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Resumo Fundamento A ação do peptídeo natriurético atrial (ANP) na natriurese, diurese e vasodilatação, resistência à insulina, fígado, rim e tecido adiposo pode contribuir para o desenvolvimento metabólico e cardiovascular saudável. Embora o nível circulante de ANP seja reduzido em pacientes com obesidade, sua resposta à perda de peso ainda é pouco explorada em populações pediátricas. Objetivo Avaliar os efeitos das variações do ANP em resposta à intervenção interdisciplinar para perda de peso na Síndrome Metabólica (SMet) e nos riscos cardiometabólicos em adolescentes com obesidade. Métodos 73 adolescentes com obesidade participaram de uma terapia interdisciplinar para perda de peso de 20 semanas, incluindo uma abordagem clínica, nutricional, psicológica e de exercícios físicos. A composição corporal, análises bioquímicas e pressão sanguínea foram avaliadas. A SMet foi classificada de acordo com a Federação Internacional de Diabetes (IDF) (2007). Após o tratamento, os voluntários foram divididos de acordo com os níveis de plasma do ANP aumento (n=31) ou ANP redução (n=19). Resultados Ambos os grupos apresentaram redução significativa de peso corporal, índice de massa corporal (IMC) e circunferências de cintura, pescoço e quadril (CC, CP e CQ, respectivamente), e aumento da massa livre de gordura (MLG). É interessante observar que houve uma redução significativa na gordura corporal, na razão de TG/HDL-c e na prevalência de SMet (de 23% para 6%) somente no grupo com ANP aumento. Conclusão Este estudo sugere que o aumento nos níveis séricos de ANP após a terapia para perda de peso pode estar associado a melhorias nos riscos cardiometabólicos e na prevalência reduzida de SMet em adolescentes com obesidade. Abstract Background The action of atrial natriuretic peptide (ANP) on natriuresis, diuresis and vasodilatation, insulin resistance, liver, kidney, and adipose tissue may contribute to the healthy metabolic and cardiovascular development. Even though the circulating level of ANP is reduced in patients with obesity, its response to weight loss remains poorly explored in pediatric populations. Objective To evaluate the effects of ANP variations in response to interdisciplinary weight loss intervention on metabolic syndrome (MetS) and cardiometabolic risks in adolescents with obesity. Methods 73 adolescents with obesity attended a 20-week clinical interdisciplinary weight loss therapy including clinical, nutritional, psychological and exercise training approach. Body composition, biochemical analyses and blood pressure were evaluated. MetS was classified according to the International Diabetes Federation (IDF) (2007). After the treatment, volunteers were divided according to Increasing (n=31) or Decreasing (n=19) ANP plasma levels. Results Both groups present significant reduction of body weight, Body Mass Index (BMI), waist, neck and hip circumferences (WC, NC and HC, respectively) and increasing fat-free mass (FFM). Interestingly, a significant reduction in body fat, TG/HDL-c ratio and MetS prevalence (from 23% to 6%) was observed in the Increased ANP group only. Conclusion This study suggests that an increase in ANP serum levels after weight loss therapy could be associated with improvements in cardiometabolic risks and the reduced prevalence of MetS in adolescents with obesity.

Aims Furosemide is commonly prescribed for symptom relief in heart failure (HF) patients. Although few data support the continuous use of loop diuretics in apparently euvolemic HF patients with mild symptoms, there is concern about safety of diuretic withdrawal in these patients. The ReBIC-1 trial was designed to evaluate the safety and tolerability of withdrawing furosemide in stable, euvolemic, chronic HF outpatients. This multicenter initiative is part of the Brazilian Research Network in Heart Failure (ReBIC) created to develop clinical studies in HF and composed predominantly by university tertiary care hospitals. Methods The ReBIC-1 trial is currently enrolling HF patients in NYHA functional class I-II, left ventricular ejection fraction ≤ 45%, without a HF-related hospital admission within the last 6 months, receiving a stable dose of furosemide (40 or 80 mg per day) for at least 6 months. Eligible patients will be randomized to maintain or withdraw furosemide in a double-blinded protocol. The trial has two co-primary outcomes: (1) dyspnea assessment using a visual-analogue scale evaluated at 4 time points and (2) the proportion of patients maintained without diuretics during the follow-up period. Total sample size was calculated to be 220 patients. Enrolled patients will be followed up to 90 days after randomization, and diuretic will be restarted if clinical deterioration or signs of congestion are detected. Pre-defined sub-group analysis based on NT-proBNP levels at baseline is planned. Perspective Evidence-based strategies aiming to simplify HF pharmacotherapy are needed in clinical practice. The ReBIC-1 trial will determine the safety of withdrawing furosemide in stable chronic HF patients.

CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior CNPq - Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico FAPESPA - Fundação Amazônia de Amparo a Estudos e Pesquisas Historicamente conhecida por suas ações sobre o sistema reprodutor, hoje se sabe que a ocitocina (OT) também pode contribuir para a regulação da homeostase cardiovascular e hidroeletrolítica. A OT é produzida nos núcleos supra-óptico e paraventricular do hipotálamo e liberada para o plasma a partir de terminais neurais da pituitária posterior, no entanto, muitos estudos identificaram locais extra-cerebrais de produção OT, incluindo o coração e o endotélio vascular. A ativação de seus receptores em células endoteliais, bem como em sistemas hipotalâmicos/hipofisários e cardíaco, pode resultar na produção de óxido nítrico (NO). O presente trabalho teve como objetivo verificar o papel do NO na regulação da secreção de peptídeo natriurético atrial (ANP) estimulada por OT em cultura primária de cardiomiócitos de embriões de camundongos. Para tal, corações de embriões de camundongos Balb C, com 19 a 21 dias de vida intra-uterina, foram isolados e cultivados para os ensaios com OT e demais substâncias interferentes na síntese de NO e GMPc seu segundo mensageiro. A adição de concentrações crescentes de OT (0.1, 1, 10 e 100 μM) induziu aumento proporcional na secreção de ANP e nitrato para o meio, confirmando a ação estimuladora da OT em cardiomiócitos. O bloqueio da liberação de ANP estimulada por OT (10 μM) foi observada após adição de Ornitina Vasotocina (CVI-OVT) (100 μM), um antagonista específico de OT. Este antagonista inibiu a secreção basal de ANP, quando adicionado individualmente, sugerindo que a OT pode atuar via mecanismo autócrino, tônico estimulatório sobre a secreção de ANP. Amplificação da secreção de ANP estimulada por OT (10 μM) foi observada após sua associação com L-NAME, um inibidor da sintase de óxido nítrico (NOS) (600 μM), e ODQ (100 μM), um inibidor da guanilato ciclase solúvel, sugerindo a ocorrência de feedback negativo nitrérgico na liberação de ANP estimulada por OT no cardiomiócito. Os resultados obtidos mostraram modulação nitrérgica inibidora sobre a secreção de ANP estimulada por OT. Oxytocin (OT) was recently shown to be involved in endocrine and neuroendocrine regulation through receptor-mediated actions exerted on the heart, vasculature, and kidney. Oxytocin is a neuropeptide synthesized primarily in magnocellular neurons in the paraventricular and supraoptic nuclei of the hypothalamus, which project to posterior pituitary, median eminence, and several brain regions. Oxytocin is also produced in peripheral tissues, including the heart. In addition, nitric oxide (NO) may be generated constitutively within the heart. This work was performed to verify the role of oxytocin and nitrergic modulation on atrial natriuretic peptide (ANP) secretion in primary culture of mice embryo cardiac myocytes. Cardiomyocytes were isolated from Balb C mice embryo and cultivated by 3 days for obtain an optimal basal ANP secretion. After the exchange by a fresh medium containing OT (0.1, 1, 10 and 100 μM), a dose-dependent increase in ANP and nitrate release was observed, suggesting that OT may have a direct stimulatory action on cardiomyocytes and that action may be related to nitric oxide production. Blockage of 10 μM OT-induced ANP release were observed after addiction of 100 μM Compound VI [d(CH2)5, Tyr(Me)2, Thr4, Tyr-NH2(9)]-Ornitin Vasotocin (CVI-OVT), a specific OT antagonist. This antagonist induced a decrease in ANP release when added alone (100 μM), suggesting that OT may act by a tonic inhibitory autocrine mechanism on ANP secretion. A amplification of OT-induced ANP release was observed after addiction of 600 μM N(G) nitro-L-arginine methylester (L-NAME), a NO synthase inhibitor, and 100 μM 1H-[1,2,4]oxadiazolo[4,3-a]quinoxalin-1-one (ODQ), a soluble guanylate cyclase inhibitor, suggesting that a nitrergic negative feedback may act restraining the ANP release stimulated by OT.

Acredita-se que uma disfunção no tecido adiposo desempenhe um importante papel na etiopatogenia da Síndrome dos Ovários Policísticos (PCOS- Polycystic Ovary Syndrome). Os peptídeos natriuréticos são hormônios liberados pelas células cardíacas com funções de manutenção da homeostase cardiovascular e reconhecida atividade no metabolismo do tecido adiposo. Estudos prévios demonstraram a redução dos seus níveis na obesidade e no diabetes. Material e Métodos: Realizamos um estudo transversal com 40 pacientes diagnosticadas como portadoras da PCOS segundo os critérios de Rotterdam e com 36 mulheres controle pareadas por idade e IMC. Foram realizados os exames séricos relacionados ao perfil metabólico, dosados os níveis séricos da adiponectina, do peptídeo natriurético atrial (ANP) e do peptídeo cerebral natriurético (BNP) em ambos os grupos. Calculou-se o homeostasis model assessment insulin resistance índex (HOMA-IR) e o Lipid Accumulation Product (LAP). As análises estatísticas foram realizadas utilizando-se o programa Prisma v4.0. Na comparação entre os grupos utilizaram-se os testes t de Student, Mann-Whitney, Correlação de Pearson e de Spearman, conforme a indicação. O resultado foi considerado significativo quando p 0,05). O LDL colesterol apresentou-se mais elevado no grupo com PCOS (168,5 ± 33,7 vs 147,1 ± 30,32 mg/dl, p

Objetivo: A ovariectomia tem sido o modelo mais utilizado em roedores para se avaliar os efeitos da redução hormonal observada na menopausa. No entanto, esse modelo não discrimina o impacto específico da redução dos hormônios ovarianos do envelhecimento para modelo de menopausa. A proposta desse estudo foi comparar os efeitos da ovariectomia (OVX) em ratas jovens ou senescentes sobre o peso corporal e a pressão arterial (PA), e a associação com o sistema de peptídeos natriuréticos (SPN) e sistema renina angiotensina (SRA). Métodos: Ratas Wistar jovens (3 meses de idade) e idosas foram ovariectomizadas (OVX). A pressão arterial (PA), medida por pletismografia de cauda, e o peso corporal foram acompanhados por cinco meses. Quando completaram, respectivamente, 8 e 21 meses de idade, as ratas foram decapitadas e o sangue foi coletado para determinação de ANP, angiotensinas, leptina e insulina por radioimunoensaio (RIE) e de estradiol, por ELISA. Os apêndices atriais foram coletados para determinação de ANP por RIE e quantificação da expressão de ANP por Real Time PCR. Rins e tecidos adiposos foram coletados, pesados e mantidos em freezer -80ºC para quantificação de angiotensinas por RIE. A expressão de componentes do sistema renina angiotensina também foi avaliada nos rins. Resultados: Após cinco meses de castração, um grande aumento do peso corporal foi observado, principalmente nas ratas jovens, associado ao aumento de leptina. Foi observado aumento do peso dos tecidos adiposos (parametrial, retroperitoneal e inguinal) nas ratas jovens OVX, mas somente o tecido adiposo inguinal aumentou nas ratas idosas. Nenhum efeito da ovariectomia em ratas de ambas as idades foi observado sobre a PA ao fim do experimento, porém as ratas idosas exibiram uma elevação de PA nas primeiras semanas após a OVX. A concentração plasmática de ANP não foi afetada pela castração, mas apresentou-se elevada nas ratas idosas em comparação com as jovens. O envelhecimento foi responsável pela elevação da concentração de angiotensinas no rim, mas por outro lado causou redução da expressão de ECA, ECA2, angiotensinogênio e renina. A OVX causou elevação generalizada dos peptídeos nos tecidos adiposos de ratas jovens e idosas associada ao aumento de seu peso. Conclusão: Enquanto a idade tem um destacado papel nas modificações do SPN sistêmico e SRA renal, a ovariectomia é um importante fator na variação do SRA do tecido adiposo. Assim, o envelhecimento e a perda hormonal atuam diferente e complementariamente nos efeitos observados nesse modelo de menopausa. Objective: Ovariectomy (OVX) has been the primary rodent model to examine effects of ovarian hormone loss observed in menopause. However, this model does not discriminate the specific impact of loss of ovarian hormone and aging for menopause model. The purpose of this study was to compare the effect of ovariectomy (OVX) in young and aged rats on body weight, mean blood pressure (MBP), Natriuretic Peptides (SPN) and Renin Angiotensin System (RAS). Methods: Young (3 months) and old (16 months) female Wistar rats were ovariectomized (OVX). Blood pressure (measured by tail cuff) and body weight were followed for 5 months. At 8 and 21 months of age the animals were decapitated and the blood was collected for measurement of ANP, angiotensins, leptin and insulin by RIA. Estradiol was evaluated by ELISA. Atrial appendages were excised for determination of ANP by RIA and quantification of ANP mRNA expression by Real Time PCR. Kidneys and adipose tissues were excised, weighed and frozen for angiotensins measurements by RIAs. The expression of renin angiotensin system components was also accessed by Real Time PCR on kidney. Results: After 5 months of OVX, a great increase in body weight was observed in young rats mainly, associated to a leptin enhance. Increase of adipose tissues weight (parametrial, retroperitoneal and inguinal) was observed after OVX in young rats but only inguinal adipose tissue was increased in aged rats. No effect of OVX on BP was observed in young or aged rats at the end of the experiment, but aged rats showed an increase in BP during the first weeks after OVX. Plasma ANP was not affected by OVX but was higher in old than in young rats. A specific age-dependent increase of all angiotensins was observed in the kidney. However, aging reduced ACE, ACE2, angiotensinogen and renin expressions in the kidney. In general OVX resulted in an increase of angiotensin peptides in adipose tissues in both young and old rats associated to it increase of weight. Conclusion: Whereas age has an important role in the changes of systemic SPN and in renal RAS, ovariectomy is an important factor in the variation of adipose tissue RAS. Thus, aging and estrogen-reduction play different and complementary roles on the effects observed in the menopause models used in this study.

O objetivo desse trabalho foi investigar os efeitos do peptídeo natriurético atrial (ANP) sobre a susceptibilidade a crises audiogênica e induzida por pentilenotetrazol (PTZ). Foi avaliada a relação entre a susceptibilidade à crise audiogênica e o ANP. Ratos Wistar e WistarAudiogenic Rats (WAR) foram eutanasiados por decapitação e as concentrações de ANP no plasma e átrios foram determinadas por radioimunoensaio. O grupo WAR apresentou maior concentração de ANP no plasma e átrios. A expressão do gene para ANP foi determinadapela técnica de RT-PCR em receptores do tipo A e C, no rim. Não houve diferença entre os grupos para a expressão relativa do RNAm para o receptor do tipo A. Porém, o grupo WAR apresentou maior expressão relativa do RNAm para o receptor do tipo C. O próximo passofoi verificar se o ANP diretamente favoreceria a excitabilidade neuronal no modelo PTZ. Wistar machos receberam agudamente 2 L (icv) de salina (0,9%) ou diferentes doses de ANP (9,8 ; 98 ; 326,5 pmol/animal). O mesmo tratamento foi repetido na presença da isatina. Após o tratamento, os animais receberam PTZ e foi avaliado o limiar de crise. Nenhuma diferença foi observada entre os tratamentos. Como o ANP não favoreceu a excitabilidade neuronal no modelo de crise induzida por PTZ foram investigados as relações entre os parâmetros que controlam o balanço hidroeletrolítico e a excitabilidade neuronal no modelode crise audiogênica. Ratos Wistar e WAR foram colocados em gaiolas metabólicas. Durante 16 dias os animais receberam água ad libitum. Nesse período, ratos WAR ingeriram maior volume de água, excretaram maior volume de urina, com menor osmolalidade e maior quantidade de sódio e apresentaram maior taxa de filtração glomerular. Não houve diferença nas concentrações plasmáticas de sódio, potássio e osmolalidade e na depuração de água livre. Como não houve diferença nos parâmetros do balanço hidroeletrolítico que indiretamente influenciam a excitabilidade neuronal, a hipótese seguinte foi avaliar os efeitos do ANP na atividade do eixo hipotálamo-hipofisário sobre a homeostase. Os ratos WAR foram submetidos à privação de água por um período de 72 horas. Após a eutanásia foram quantificadas as concentrações de ANP no plasma e nos átrios, a expressão gênica do ANP em receptores do tipo A e C no rim, as concentrações de sódio e osmolalidade no plasma. A privação de água promoveu redução nas concentrações plasmáticas e atrais de ANP. Mesmos desidratados ratos WAR apresentaram maior concentração de ANP no plasma eno átrio. Porém, todas as diferenças observadas anteriormente em relação aos parâmetros do balanço hidroeletrolítico foram extintas. Em síntese, há relação entre a susceptibilidade à crise audiogênica e o ANP. Mas, essa associação não está relacionada com os parâmetrosdo balanço hidroeletrolítico que favorecem a excitabilidade neuronal. É um mecanismo para compensar a maior ingestão de água. A ativação das estruturas hipotalâmicas que participam do balanço hidroeletrolítico mostrou que o modelo de crise audiogênica apresenta uma alteração comportamental em relação à ingestão de água. Além disso, oANP não exerceu efeitos pro ou anticonvulsivante em crises induzidas por PTZ. The aim of this study was to investigate the effects of atrial natriuretic peptide (ANP) on the susceptibility to audiogenic seizures and those induced by pentylenetetrazole (PTZ). The relationship between ANP and susceptibility to audiogenic seizure was evaluated. Wistar rats and Wistar Audiogenic Rats (WAR) were sacrificed and the concentrations of ANP in plasma and atria were determined by radioimmunoassay. The WAR group was found to have a higher concentration of ANP in plasma and in the atrium. The expression of the gene for ANP was determined by RT-PCR for receptor type A and C in the kidney. There was nodifference between groups for the relative expression of mRNA for the type A receptor. However, the group WAR was found to have a higher relative expression of mRNA the type C receptor. The next step was to determine whether ANP directly favored neuronal excitability in the PTZ model. Wistar rats acutely received 2 L (icv) of saline (0.9%) ordifferent doses of ANP (9.8, 98, 326.5 pmol / animal). The same treatment was repeated in the presence of isatin. After treatment, the animals received PTZ and the seizure threshold was evaluated. No difference was observed between treatments. As the ANP did not favorthe neuronal excitability in the model of seizure induced by PTZ, the relationship between the parameters that control the fluid balance and neuronal excitability in the model of audiogenic seizure was investigated. WAR and Wistar rats were placed in metabolic cages. For 16 daysthe animals received water ad libitum. During this period, WAR rats had higher intake of drinking water excreted higher urine volume with lower osmolality and increased amount of sodium and were found to have a higher glomerular filtration rate. There was no difference in plasma concentrations of sodium, potassium and osmolality and free water clearance. Since there was no difference in the parameters of fluid balance that indirectly influences neuronal excitability, the next hypothesis was to evaluate the effects of ANP on the activity on the hypothalamic -pituitary homeostasis. WAR rats underwent water deprivation for a period of 72 hours. After the sacrifice, the concentrations of ANP were quantified in plasma and atrium, the expression of the gene for ANP in the receptors of type A and C in the kidney and sodium and plasma osmolality. The water deprivation promoted a reduction in plasma ANP and in the atrium. However, all previously differences observed in relation to the parameters of fluid balance were extinguished. In short, there is a relationship between susceptibility to audiogenic seizure and the ANP. However this association is not related to the parameters of fluid balance favoring neuronal excitability. It is a mechanism to compensate the higherintake of drinking water. The activation of the hypothalamic structures involved in fluid balance showed that the model of audiogenic seizure presents a behavioral change. In addition, the ANP has no effect pro or anticonvulsant on PTZ-induced seizures.

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