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International audience; Launched in 2013 supported by the Program “Cohorts – Investments for the Future”, the CKD-REIN (Chronic Kidney Disease – Renal Epidemiology and Information Network) study is a prospective cohort that included and followed for 5 years more than 3000 patients with moderate or advanced chronic kidney disease (CKD), from 40 nationally representative nephrology clinics. A large amount of data was collected on CKD and its treatments, patient social characteristics and reported outcomes, and nephrology practices and services. A total of 170,000 blood and urine samples were collected and stored in a central biobank. Coordinated with the CKD outcomes and practice pattern study (CKDopps) and collaborating with the international Network of CKD cohorts (iNETCKD), CKD-REIN contributes to the understanding of CKD and the positioning of France with respect to CKD epidemiology and care in the world. This review highlights major findings from the cohort, and their potential implications for clinical practices and the health system, grouped into the following themes: (1) the complexity of patients with CKD; (2) adherence to clinical guidelines; (3) treatment practices and drug risk; (4) acute on chronic kidney disease; (5) CKD metabolic complications; (6) prediction of kidney failure; (7) sex differences in CKD; (8) patient perspective on CKD; (9) transition to kidney failure and replacement therapy; (10) conservative care.; Lancée en 2013 grâce au Programme « Cohortes – Investissements d’Avenir », l’étude CKD-REIN (Chronic Kidney Disease – Renal Epidemiology and Information Network) est une cohorte prospective qui a inclus et suivi pendant cinq ans plus de 3 000 patients avec une maladie rénale chronique (MRC) modérée ou avancée, dans 40 consultations de néphrologie, représentatives nationalement. Un grand nombre de données ont été collectées sur la MRC et ses traitements, les caractéristiques sociales et la santé perçue des patients, les pratiques et l’organisation des services de néphrologie. Une biothèque de 170 000 échantillons de sang et d’urine a été constituée et stockée dans une biobanque centrale. Coordonnée avec l’étude Chronic Kidney Disease outcomes and practice pattern study (CKDopps) et collaborant avec l’International Network of CKD cohorts (iNET-CKD), CKD-REIN contribue à l’avancée des connaissances et au positionnement de la France dans le domaine de l’épidémiologie de la MRC et des pratiques dans le monde. Cette revue fait le point des faits marquants de la cohorte, et de leur implication potentielle pour la clinique et le système de santé, regroupés par thème : (1) la complexité des patients avec une MRC ; (2) l’adhésion aux recommandations cliniques ; (3) les pratiques thérapeutiques et le risque médicamenteux ; (4) l’insuffisance rénale aiguë dans la MRC ; (5) l’évolution des complications métaboliques ; (6) la prédiction de la défaillance rénale ; (7) les différences hommes-femmes ; (8) le point de vue des patients sur la MRC ; (9) la transition vers la défaillance rénale et le traitement de suppléance ; (10) le traitement conservateur.

The introduction of protein kinase inhibitors (PKIs) in the treatment of chronic myeloid leukemia (CML) has considerably changed the paradigm of this pathology, which has now become a chronic disease. This chronicity is accompanied over time by an increase in comorbidities in parallel with poly-medication. However, despite their effectiveness, PKIs are particularly at risk of drug interactions. The objective of this study was to study potential PKI-drug interactions (pPKI-DIs) in a real-life cohort of incident CML patients treated with PKIs on a national scale, using data from the French National Health Data System (SNDS). The pPKI-DIs were defined according to the information in the summary of product characteristics (SPC) and the Thesaurus of Drug Interactions of the ANSM. This information was completed by an exploration of international pharmacovigilance data (from Vigibase(r), the WHO pharmacovigilance database) and the French Pharmacovigilance Database. Data from the SNDS identified a cohort of 3633 patients newly diagnosed with CML between January 1, 2011, and December 31, 2014, with an estimated incidence of 1,37 [IC 95% 1,36-1,38] per 100 000 person-years in this period (54% male, mean age 60 years). Imatinib was the most frequently used drug in the 1st line (78% of patients) and remained so in the 1st year of follow-up. At inclusion, 25% of patients had an associated comorbidity, and the majority of them were polymedicated (2.8 drugs on average in addition to the KPI) at inclusion in the cohort, including 48% of patients treated with proton pump inhibitors (PPIs), 37% with antihypertensives, 25% with statins, 16% with allopurinol, and 11% with serotonin reuptake inhibitor antidepressants. The search for pPKI-DI-type situations in the first year following the initiation of a PKI treatment showed that 41% (co-dispensing) to 62% (co-medication with delivery within one month of the PKI prescription) of patients were concerned, the drugs most involved being statins, benzodiazepines and PPIs. Factors associated with this potential interaction situation were age, number of comorbidities, number of drugs and number of prescribers. Nilotinib and dasatinib were more likely to interact than imatinib. The search for adverse events related to interactions with PKIs showed that, beyond the list in the ANSM thesaurus, the main drugs involved in adverse events related to drug interactions were statins (with all KPIs and not just ponatinib as listed in the ANSM thesaurus), anticoagulants, PPIs and potent CYP 3A4 inhibitors. The results obtained confirm the research hypotheses on the involvement of drugs in comorbidities, and lead to the proposal of additional specific analyses of the impact of certain classes of drugs (PPIs, statins) on criteria such as survival, hospitalizations, switching of PKIs or specific complications (e.g. muscle damage)., L'introduction des inhibiteurs des protéines kinases (IPK) dans le traitement de la Leucémie Myéloïde Chronique (LMC) a considérablement changé le paradigme de cette pathologie, devenue aujourd'hui une maladie chronique. Cette chronicité s'accompagne dans le temps d'une augmentation des comorbidités en parallèle avec une polymédication. Cependant, malgré une efficacité certaine, les IPK sont particulièrement à risque d'interaction médicamenteuse. L'objectif de cette étude était d'étudier en vie réelle et à l'échelle nationale les situations d'interactions médicamenteuses potentielles (IMP) dans une cohorte de patients incidents pour la LMC et traités par IPK à partir des données du SNDS (Système National des Données de Santé). Les IMP ont été définies selon les informations du résumé des caractéristiques de produits (RCP) et du Thésaurus des Interactions Médicamenteuses de l'ANSM. Ces informations ont été complétées par une exploration des données de pharmacovigilance à l'échelle internationale (à partir de Vigibase(r), base de pharmacovigilance de l'OMS) et de la Base Française de Pharmacovigilance. Les données du SNDS ont permis d'identifier une cohorte de 3633 patients nouvellement diagnostiqués pour une LMC entre le 1er janvier 2011 et le 31 décembre 2014, soit une incidence estimée de 1,37 [IC 95% 1,36-1,38] pour 100000 personnes-années dans cette période (54 % d'hommes, âge médian 60 ans). L'imatinib était le médicament le plus fréquemment utilisé en 1ère intention (78% des patients) et le demeurait dans la 1ère année de suivi. A l'inclusion, 25% des patients présentaient une comorbidité associée, ils étaient polymédiqués en majorité (2,8 médicaments en moyenne en plus de l'IPK) à l'inclusion dans la cohorte, dont 48% des patients traités par inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) ; 37% par antihypertenseurs, 25% par statines, 16% par allopurinol, 11% par antidépresseurs Inhibiteurs de la Recapture de la Sérotonine. La recherche des situations à type d'IMP dans la 1ère année suivant l'initiation d'un traitement par IPK a mis en évidence que 41% (co-prescription) à 62% (co-médication avec délivrance dans le mois suivant la prescription de l'IPK) des patients étaient concernés, les médicaments majoritairement impliqués étant les statines, les benzodiazépines et les IPP. Les facteurs associés à cette situation potentielle d'interaction étaient l'âge, le nombre de comorbidités, le nombre de médicaments et le nombre de prescripteurs. Le nilotinib et le dasatinib étaient plus à risque d'interactions que l'imatinib. La recherche des effets indésirables en relation avec une interaction avec les IPK a montré que au-delà de la liste du Thésaurus de l'ANSM, les principaux médicaments impliqués dans les effets indésirables liés à une interaction médicamenteuse étaient les statines (avec l'ensemble des IPK et pas seulement le ponatinib comme retenu dans le thésaurus de l'ANSM), les anticoagulants, les IPP et les inhibiteurs puissants du CYP 3A4. Les résultats obtenus confirment les hypothèses de recherche sur l'implication des médicaments des comorbidités, et conduisent à proposer des analyses spécifiques complémentaires de l'impact de certaines classes de médicaments (IPP, statines) sur des critères tels que la survie, les hospitalisations, le switch d'IPK ou des complications spécifiques (atteintes musculaires par exemple).

Medicines misuse is often defined as the inappropriate use of medicines according to current guidelines or patients’ characteristics. Some medicines with a high potential for misuse, such as benzodiazepines or opioids, are subject to close monitoring. The aim of this thesis was to characterise medicines misuse and to assess it on the basis of two therapeutic classes: benzodiazepines and weak opioids. Firstly, we carried out a systematic review of the literature aiming at characterise and classify misuse definitions and identify the most appropriate ones. This review allowed us to identify the most appropriate definitions to assess medicine misuse according to the type of data available. Secondly, we studied the use and misuse of weak opioids using French medico-administrative databases: the national health data system (SNDS). This study revealed that among new users of weak opioids more than a third used them as a firstline treatment and that their misuse at one year, ranging from 2% to 3%, could involve at less 270,000 users per year in France. Finally, we investigated the determinants associated with general practitioners’ (GPs) non-compliance with benzodiazepine discontinuation guidelines as GPs have a central role in patients’ care. This work highlighted that GPs’ perceptions of the drug benefit-risk ratio and patients’ preferences were as important as their socio-demographic characteristics for explaining their deprescribing practices. These results provide a global picture of misuse through its characterisation, quantification and determinants. They underline the need for further awareness-raising measures on psychoactive medicines in France., Le mésusage des médicaments est souvent défini comme l’utilisation inappropriée des médicaments au regard des recommandations en vigueur, ou des caractéristiques de l’individu. Certains médicaments à fort potentiel de mésusage, tels que les benzodiazépines ou les opioïdes, font l’objet d’une surveillance rapprochée. L’objectif de ce travail de thèse était de caractériser le mésusage, et de l’évaluer à partir de deux classes médicamenteuses : les benzodiazépines et les opiacés faibles. Dans un premier temps, nous avons réalisé une revue systématique de la littérature ayant pour objectifs de caractériser et classer les définitions de mésusage, et d’en identifier les plus appropriées. Cette revue a permis d’identifier les définitions les plus adaptées à l’évaluation du mésusage selon le type de données disponibles pour son évaluation. Dans un deuxième temps, nous avons étudié l’utilisation et le mésusage des opiacés faibles à partir des bases de données médico-administratives françaises : le système national des données de santé (SNDS). Cette étude a mis en évidence que, parmi les nouveaux utilisateurs d’opiacés faibles, plus d’un tiers les utilisaient en première intention et que leur mésusage à un an, variant de 2 à 3 %, pouvait concerner au moins 270 000 utilisateurs par an en France. Enfin, nous nous sommes intéressés aux déterminants associés au non-respect des recommandations d’arrêt des benzodiazépines en médecine générale, le médecin généraliste ayant un rôle central dans la prise en charge des patients. Ce travail a souligné que les perceptions des médecins généralistes vis-à-vis de la balance bénéfice-risque des médicaments ou encore des préférences des patients étaient aussi importantes que leurs caractéristiques sociodémographiques pour expliquer leurs pratiques lors de l’arrêt d’un traitement. Ces résultats permettent l’obtention d’une vision globale du mésusage passant par sa caractérisation, sa quantification et ses déterminants. Ils soulignent la nécessité de poursuivre les mesures de sensibilisation à l’usage des médicaments psychoactifs en France.

Polypharmacy is defined as the administration of many drugs at the same time or as the administration of an excessive number of drugs. The main objective of this thesis was to describe chronic polypharmacy and the associated risk, from medico-administrative databases. A specific indicator of chronic polypharmacy, defined by five or more concomitant and chronic drug uses, was developed to describe the prevalence and the involved drugs. Based on data from the National French Health Insurance, we estimated that chronic polypharmacy concerned more than 5% of all aged French individuals, and involved mainly cardiovascular drugs. To further describe chronic polypharmacy, a description of inappropriateness was carried out using data from the National French Health Insurance and the United States Veterans Health Administration. We estimated that the inappropriateness of chronic polypharmacy was major. It concerned 65% of French older adults (≥ 65 years old), 46% of French middle-aged adults (45-64 years old) in France, and 67% of American veterans. Proton pump inhibitors, psychiatric drugs and diabetes drugs were the most common potentially inappropriate medications. Furthermore, we have shown that chronic polypharmacy, whether appropriate or not, is associated with increased mortality. In American veterans, chronic polypharmacy and potentially inappropriate medications both increased the risk of all-cause death.; La polymédication est définie comme l’administration de nombreux médicaments de façon simultanée ou comme l’administration d’un nombre excessif de médicaments. L’objectif général de la thèse était de décrire la polymédication chronique et le risque associé à partir des bases de données médico-administratives. Un indicateur de description de la polymédication chronique, défini par l’usage concomitant et chronique de 5 médicaments ou plus, a été développé pour décrire la prévalence et les médicaments impliqués. À partir des données de l’Assurance Maladie Française, nous avons estimé que la polymédication chronique concernait plus de 5 % des français de tout âge, et impliquait majoritairement les médicaments cardiovasculaires. Afin d’approfondir la caractérisation de la polymédication chronique, une description de la part potentiellement inappropriée a été conduite en utilisant les données de l’Assurance Maladie Française et de la Veterans Health Administration aux États-Unis. À partir de ces données nous avons estimé que la part inappropriée de la polymédication chronique était majeure puisque concernant, en France, 65 % des sujets âgés (≥ 65 ans) et 46 % des sujets d’âge moyen (45-64 ans), et aux États-Unis, 67 % des vétérans. Les inhibiteurs de la pompe à proton, les médicaments psychiatriques et les médicaments du diabète étaient les médicaments potentiellement inappropriés les plus fréquents. La polymédication, qu’elle soit appropriée ou non est un facteur de risque de mortalité. Chez les vétérans américains nous avons montré que la polymédication chronique et les médicaments potentiellement inappropriés augmentaient le risque de décès.

Medication errors represent a global challenge for public health launched by the World Health Organization in 2017. These errors can occur throughout the medication use process- most commonly at the administration stage, in the hospital as well as the community setting. Medication errors involve different actors including patients and healthcare professionals, notably nurses. The impact of these errors is greater in vulnerable populations such as children and older adults. In response to this challenge, it is important to quantify medication errors and investigate the sources of heterogeneity in their rates, as well as identify the patterns of these errors in high-risk populations. Through a systematic review of the literature and a meta-analysis, we estimated the prevalence of administration errors in hospitalized adults, while exploring and controlling for heterogeneity. The mean prevalence of at least one administration error was 26% with heterogeneity controlled. The main source of heterogeneity in the pooled rates from the meta-analysis related to the calculation methods, specifically the denominator. Standardization of these methods is therefore a necessity. The second and third studies were retrospective, based on an analysis of medication error reports from the French Guichet between 2013 and 2017. Across age groups and healthcare settings, the most frequently reported errors concerned the administration stage. Through multivariate analyses, we identified the patterns of errors in the pediatric and geriatric populations by a comparison with adults. In both hospital and community settings, antibacterials for systemic use (adjusted Odds Ratio, aOR=2.54; 95% Confidence Interval, 95%CI: 1.57-4.11 and aOR=2.08; 95%CI: 1.46-2.96, respectively), and wrong dose error type (aOR=2.51; 95%CI: 1.71-3.68 and aOR=1.33; 95%CI: 1.04-1.70, respectively) were more likely to be associated with reported errors in the pediatric population compared with adults. On the other hand, in these two settings, antithrombotic agents (aOR=2.63; 95%CI: 1.66-4.16 and aOR=4.46; 95%CI: 2.70-7.37, respectively) were more likely to be associated with medication errors, as well as errors with serious adverse effects in the geriatric population compared with adults. Medication errors represent a major risk for patients and particularly for the pediatric and geriatric populations. Targeted prevention strategies are warranted., Les erreurs médicamenteuses représentent un défi mondial de santé publique lancé par l’Organisation Mondiale de la Santé en 2017. Ces erreurs peuvent survenir tout au long du processus médicamenteux mais le plus souvent au stade de l’administration, tant en milieu hospitalier que communautaire. Les erreurs médicamenteuses impliquent différents acteurs tels que les patients et les professionnels de santé, notamment le personnel infirmier. L’impact de ces erreurs est plus important pour les populations fragiles comme les enfants et les personnes âgées. En réponse à ce défi, il est important de quantifier les erreurs médicamenteuses et d’investiguer les sources d’hétérogénéité dans leurs taux, ainsi que d’identifier les déterminants de ces erreurs dans les populations à risque. En réalisant une revue systématique de la littérature et une méta-analyse, nous avons estimé la prévalence des erreurs d’administration chez les adultes hospitalisés, tout en explorant et maitrisant l’hétérogénéité. La prévalence moyenne d’au moins une erreur d’administration atteignait 26% avec maitrise d’hétérogénéité. La principale source d’hétérogénéité des taux poolés de cette méta-analyse était liée aux méthodes de calcul, spécifiquement le dénominateur. La standardisation de ces méthodes est donc une nécessité. La deuxième et la troisième études rétrospectives se basaient sur une analyse des déclarations des erreurs médicamenteuses au Guichet Français entre 2013 et 2017. Tout âge et dans milieux de soins confondus, les erreurs les plus fréquemment déclarées concernaient le stade d’administration. Au travers des analyses multivariées, nous avons identifié les déterminants des erreurs dans les populations pédiatrique et gériatrique par comparaison aux adultes. Dans les deux milieux hospitalier et communautaire, les antibactériens à usage systémique (Odds Ratio ajusté, ORa=2.54; Intervalle de Confiance 95%, IC95% : 1.57-4.11 et ORa=2.08 ; IC95% : 1.46-2.96, respectivement), et le type d’erreur de dose (ORa=2.51 ; IC95% : 1.71-3.68 et ORa=1.33 ; IC95% : 1.04-1.70, respectivement) étaient plus susceptibles d’être associés aux erreurs déclarées chez la population pédiatrique par comparaison aux adultes. D’autre part, dans ces deux milieux, les agents antithrombotiques (ORa=2.63 ; IC95% : 1.66-4.16 et ORa=4.46 ; IC95% : 2.70-7.37, respectivement) étaient plus susceptibles d’être associés aux erreurs médicamenteuses, ainsi qu’aux erreurs avec effet indésirable grave chez la population gériatrique par comparaison aux adultes. Les erreurs médicamenteuses représentent un risque majeur pour les patients et particulièrement les populations pédiatrique et gériatrique. Des stratégies de prévention ciblée sont nécessaires.

Mémoire de Diplôme d'Etudes Spécialisées (DES) tenant lieu de thèse d'exercice.; This study aims to evaluate the risk for birth defects associated with first-trimester exposure to metformin. A cohort of women with a pregnancy starting in 2016 was created using data from the French nationwide healthcare data system. The risk of birth defects among pregnant women exposed to metformin during the first trimester for pregestational diabetes was compared to the risk among: 1) women with pregestational diabetes treated with insulin alone during the first trimester, and 2) non-diabetic women not exposed to any antidiabetic drug during pregnancy. The risk of birth defects was 6.7% (27/405) in pregnancies exposed to metformin, 10.6% (145/1376) in those exposed to insulin and 6.2% (29 243/473 021) in the group of women with no diabetes. Compared to the diabetic reference group treated exclusively with insulin, the adjusted relative risk (aRR) of birth defects overall and cardiac birth defects associated with metformin exposure were 0.64 (95%CI, 0.42-0.96) and 0.43 (95%CI, 0.20- 0.98) respectively. Relative to the non-diabetic reference group, the aRR of birth defects overall and cardiac birth defects were 1.07 (95%CI, 0.74-1.54) and 1.49 (95%CI, 0.71-3.11) respectively. Evidence from this large study suggests that metformin does not increase the risk of birth defects in children of women treated with metformin in early pregnancy for pregestational diabetes and that the underlying disease appears to play an important role in the occurrence of birth defects.; La prévalence du diabète prégestationnel est en constante augmentation depuis plusieurs années. De ce fait, de plus en plus de femmes enceintes sont exposées à la metformine, particulièrement en début de grossesse. La littérature contient des données rassurantes sur l’utilisation de cet antidiabétique au cours de la grossesse, mais celles-ci ne sont pas assez robustes pour permettre une utilisation sans risque chez la femme enceinte. L’objectif de cette étude était d’évaluer le risque tératogène associé à l’exposition in utero à la metformine à partir du Système national des données de santé. Nous avons évalué le risque de malformations congénitales dans une cohorte de femmes enceintes exposées, au cours du premier trimestre, à la metformine pour un diabète prégestationnel en comparaison avec deux groupes de référence : l’un composé de femmes enceintes atteintes de diabète prégestationnel mais exposées uniquement à l’insuline, et l’autre de femmes enceintes non diabétiques non exposées aux antidiabétiques. Nous n’avons pas observé de différence significative entre les enfants exposés in utero à la metformine et les enfants de femmes non diabétiques (RR ajusté : 1,07 ; intervalle de confiance 95% : 0,74-1,54). Le risque de malformations congénitales était en revanche moins important chez les enfants exposés in utero à la metformine que chez les enfants de femmes diabétiques exposés uniquement à l’insuline (RR ajusté : 0,64 ; intervalle de confiance 95% : 0,42-0,96). Nos résultats suggèrent que la metformine n’augmente pas le risque malformatif chez les enfants de femmes traitées par metformine en début de grossesse pour un diabète prégestationnel et que la maladie semble jouer un rôle important dans la survenue de malformations.

An indirect consequence of the improved long-term survival seen in patients with breast cancer is the increased risk of hematologic malignant neoplasms. These treatment related complications although rare are very aggressive. This work focuses on the evaluation of the occurrence of different types of hematological malignancies after breast cancer in the context of current care, at the scale of the French population, using the French National Health databases. Overall, 439 704 women diagnosed with incident primary breast cancer between 2006 and 2015 were included in our studies. Results from the first study aiming to estimate the incidence of various types of hematologic malignant neoplasm in breast cancer survivors showed that acute myeloid leukemia, myelodysplastic syndrome, acute lymphoblastic leukemia and multiple myeloma occur more in breast cancer survivors compared to the general population. The second study aiming to analyze the role of postoperative treatment for breast cancer in the development of subsequent hematological malignancies reveals that breast cancer survivors who received chemotherapy at an early age were most likely to develop acute myeloid leukemia, myelodysplastic syndrome, and acute lymphoblastic leukemia. Patients who received radiation therapy were at higher risk of developing acute myeloid leukemia and lymphomas. The third study aiming to analyze the risk of these hematologic malignancies associated with the use of granulocyte colony-stimulating factors (G-CSFs) with chemotherapy for breast cancer showed that only the risk of acute lymphoblastic leukemia seems to increase with the use of hematopoietic growth factors. The work carried out within the framework of this thesis, using real-life data in the general population, aims to better inform the therapeutic decision, in particular for patients suffering from the disease at an early stage who have a low risk of recurrence and are treated with curative intent. Since the treatments are constantly evolving it is important to continue to monitor trends in the occurrence of hematological malignancies after cancer in the future.; Les hémopathies malignes induites font partie des complications tardives potentielles d’un traitement initial pour cancer du sein. Ces événements rares mais agressifs, méritent une attention particulière afin de déterminer le risque et les mécanismes impliqués dans leur survenue dans une population de survivantes de cancer de sein en augmentation continuellement. Ce travail porte sur l’évaluation de la survenue des différents types d’hémopathies malignes après un cancer du sein dans le contexte de prise en charge actuel, à l’échelle de la population française, à partir des données du SNDS. Au total, 439 704 femmes ayant eu un cancer du sein incident primaire entre 2006 et 2015 ont été inclues dans nos études. Les résultats de la première étude portant sur l’estimation de l’incidence des différents types d’hémopathies malignes chez les survivantes d’un cancer du sein suggèrent que les leucémies aigues myéloïdes, les syndromes myélodysplasiques, les leucémies aigues lymphoblastiques surviennent plus chez les survivantes d’un cancer du sein par rapport à la population générale. La deuxième étude ayant pour objectif d’estimer le risque de survenue des hémopathies malignes suivant les différentes modalités thérapeutiques révèle que les survivantes d’un cancer du sein ayant reçu de la chimiothérapie à un jeune âge étaient le plus susceptible de développer des leucémies aigues myéloïdes, des syndromes myélodysplasiques et des leucémies aigues lymphoblastiques. Les patientes ayant reçu de la radiothérapie étaient plus à risque de développer des leucémies aigues myéloïdes et des lymphomes. La troisième étude portant sur l’évaluation du risque de ces hémopathies associé à l’utilisation des facteurs de croissances hématopoïétiques chez les femmes traitées par chimiothérapie pour leur cancer du sein, montre que seul le risque de leucémies aigues lymphoblastiques semble augmenter avec l’utilisation les facteurs de croissance hématopoïétique. L’ensemble des travaux réalisés dans le cadre de cette thèse, portant sur des données en vie réelle en population générale permettent de mieux informer la décision thérapeutique, en particulier pour les patientes atteintes de la maladie à un stade précoce qui ont un faible risque de récidive et sont traités avec intention curative. Il est primordial de continuer à surveiller les tendances de survenues des hémopathies malignes après un cancer surtout que les traitements évoluent continuellement.

Mémoire de Diplôme d'Etudes Spécialisées (DES) tenant lieu de thèse d'exercice.; Les ulcères du pied diabétique demeurent une complication grave et redoutée du diabète. De nombreux facteurs de risques ont été identifiés à ce jour, comme la présence d’une neuropathie ou d’une artériopathie, cependant les facteurs de risque médicamenteux sont peu décrits dans la littérature. Une précédente étude de disproportionnalité effectuée au sein de notre Centre Régional de Pharmacovigilance a permis d’identifier neuf classes thérapeutiques susceptibles d’induire ou d’aggraver des ulcères cutanés. La classe des inhibiteurs de la cyclooxygénase 2 ou « coxib » était associée à un fort signal. L’objectif de cette étude est donc d’identifier et quantifier le risque d’ulcère du pied diabétique associé à l’utilisation des Coxibs. Nous avons réalisé une étude cas témoins nichée au sein de la base de données « EGB ». Les patients diabétiques de plus de 18 ans ayant reçu pour la première fois des remboursements de pansements entre 2012 et 2016 ont été inclus et appariés jusqu’à quatre témoins sur l’âge, le sexe, l’ancienneté du diabète, l’artériopathie oblitérante des membres inférieurs et l’hypertension artérielle. Parmi les 2230 cas et 8920 témoins, notre étude a montré une augmentation significative du risque d’ulcère du pied diabétique pour une exposition cumulée de coxib dépassant 90 jours (OR ajusté : 1.306 ; Intervalle de confiance 95% : 1.001 - 1.71). Une tendance observée pour une exposition actuelle au moment de l’évènement n’a cependant pas apporté de résultats significatifs (OR ajusté : 1.433 ; IC 95% : 0.94 – 2.18). Cette étude met en exergue un potentiel risque d’ulcère du pied diabétique suite à une utilisation prolongée de coxib.

Well conducted randomized clinical trial is considered gold standard in drug safety and efficacy evaluation. Drug development can be challenging in rare diseases, or in ethically sensitive populations (pregnant women, children, patient with cognitive defect), because of low number of subjects. The low rate of observed events at a sample scale in this population can lead to a biased evaluation of drugs compared to the general population. The aim of this work was to address alternative methods for drug evaluation in particular populations, especially pharmaco-epidemiology on populational database of the SNDS (Système National des Données de Santé). We first evaluate the safety of anti-TNFα in French pregnant women with a diagnosis of Inflammatory Bowel Disease (IBD), and in their children during their first year of life, using the SNDS database. Anti-TNFα use was associated with an increased risk of overall maternal complications during pregnancy, whatever the duration of treatment. There was no increased risk in children up to 1 year of age. In this same cohort, we then studies the security of recommended vaccines during the first year of life in children exposed in utero to antiTNF, and born to mothers with IBD. No adverse event related to tuberculosis or measles was observed. Those results demonstrate the value of alternative methods as useful tools for drug evaluation, and can strengthen the quality of clinical recommendations, in populations where clinical trial cannot be considered., La référence de l’évaluation clinique de l’efficacité et la sécurité du médicament est l’essai thérapeutique randomisé rigoureux sur le plan méthodologique. Le développement du médicament peut être compliqué dans les maladies rares, ou dans les populations éthiquement difficiles à inclure dans les essais cliniques (femme enceinte, enfants, pathologies avec atteinte cognitive), faute d’effectif suffisant. Le manque de puissance ou d’événements observables à l’échelle de l’échantillon entraine un défaut d’évaluation du médicament comparé à la population générale. L’objectif de cette thèse est d’aborder les autres méthodes possibles d’évaluation du médicament dans ces populations particulières, et particulièrement la pharmaco-épidémiologie sur la base populationnelle du Système National des Données de Santé (SNDS). Nous avons d’abord évalué la sécurité des anti-TNFα chez les femmes françaises enceintes atteintes de Maladies Inflammatoires Chroniques Intestinales (MICI), et chez leurs enfants durant la première année de vie à partir des données du SNDS. Les anti-TNFα étaient associés à un risque accru de complications maternelles durant la grossesse, indépendamment de la durée de traitement. Il n’y avait pas de risque infectieux accru chez l’enfant jusqu’à 1 an. Dans cette même cohorte, nous avons ensuite étudié la sécurité des vaccins recommandés durant la première année de vie chez les enfants exposés in utero aux anti-TNFα. Aucun événement indésirable lié au vaccin contre la tuberculose ou la rougeole n’a été détecté chez ces enfants. Ces résultats permettent de démontrer l’intérêt de ces méthodes alternatives comme outil de l’évaluation du médicament, et peuvent participer à l’amélioration des recommandations cliniques de meilleure qualité, dans les populations où l’essai clinique randomisé n’est pas envisageable.

International audience; Case-non case studies belongs to the methods assessing drug safety by analyzing the disproportionality of notifications of adverse drug reactions in pharmacovigilance databases. Used for the first time in the 1980s, the last few decades have seen a significant increase in the use of this design. The principle of the case-non case study is to compare drug exposure in cases of a studied adverse reaction with that of cases of other reported adverse reactions and called "non cases". Results are presented in the form of a reporting odds ratio (ROR), the interpretation of which makes it possible to identify drug safety signals. This article describes the principle of the case-non case study, the method of calculating the ROR and its confidence interval, the different modalities of analysis and how to interpret its results with regard to the advantages and limitations of this design.; Les études de type cas–non cas appartiennent aux méthodes ayant pour objectif d’évaluer la sécurité d’emploi des médicaments en analysant la disproportionnalité des notifications d’effets indésirables médicamenteux dans les bases de données de pharmacovigilance. Utilisé pour la première fois dans les années 1980, les dernières décennies ont vu une augmentation importante de l’utilisation de ce design d’étude. Le principe des études cas–non cas réside dans la comparaison de l’exposition médicamenteuse de cas d’un effet indésirable d’intérêt avec celle de cas ayant présenté d’autres effets et appelés « non cas ». Leurs résultats sont présentés sous la forme de reporting odds ratio (ROR) dont l’interprétation permet de mettre en évidence des signaux de pharmacovigilance. Cet article décrit le principe des études cas–non cas, la méthode de calcul du ROR et de son intervalle de confiance, les différentes modalités d’analyse et présente comment interpréter ses résultats au regard des avantages et des limites de ce type d’étude.

Opioid dependence is a major public health problem with increasing prevalence and incidence. Its pharmacological management is based on opioid substitution treatment (OST) (buprenorphine (HDB) and methadone (MTD)), marketed since 1995-1996 in France. Their clinical efficacy has been widely demonstrated by reducing heroin use, overdose mortality and improving patients' quality of life. Nevertheless, at the same time, problems related to the misuse of OST have emerged, which may lead to negative consequences for patients. The first part of this work consisted in studying the misuse of OST in opioid-dependent patients in France through the identification of doctor shopping, using the national EGB database according to two approaches: 1/ a repeated cross-sectional study estimating the annual prevalence of OST misuse between 2004 and 2014: the prevalence of HDB doctor shopping decreased significantly between 2004 and 2014 (12.6 % vs 3.9 %, p, La dépendance aux opioïdes est un problème majeur de santé publique dont la prévalence et l’incidence ne cessent d’augmenter. Sa prise en charge pharmacologique repose sur une approche substitutive basée sur la prescription des médicaments de substitution aux opioïdes (MSO), buprénorphine (BHD) et méthadone (MTD), commercialisés depuis 1995-1996 en France. Leur efficacité clinique a largement été démontrée en réduisant la consommation d’héroïne, la mortalité par overdose et en améliorant la qualité de vie des patients. Néanmoins, en parallèle, des problématiques en lien avec le mésusage des MSO ont émergé, pouvant conduire à des conséquences péjoratives pour les patients. La première partie de cette thèse a donc consisté à étudier le mésusage des MSO chez des patients dépendants aux opioïdes en France à travers l’identification d’un comportement de nomadisme médical, en exploitant les données nationales de l’EGB selon deux approches : 1/ une étude transversale répétée estimant la prévalence annuelle du mésusage des MSO entre 2004 et 2014 : la prévalence du nomadisme médical de la BHD a significativement diminué entre 2004 et 2014 (12,6 % vs 3,9 %, alors que celle de la MTD est restée faible sans évolution significative sur la période d’étude (0,2 % en 2004 à 0,5 % en 2014) ; 2/une étude de cohorte visant à estimer l’incidence du mésusage des MSO chez les patients dépendants aux opioïdes et identifier les facteurs de risque associés à ce mésusage : l'incidence à un an était de 8,4 % [IC 95 % : 7,0–10,1] dans le groupe BHD et de 0 % dans le groupe MTD, comparativement à 0,2 % [0,1-0,2] pour le groupe des diurétiques (contrôle négatif). Les facteurs associés au nomadisme médical étaient le sexe féminin (HR : 1,74 [1,20–2,54]), la précarité socio-économique (HR : 2,95 [2,07-4,44]), les comorbidités psychiatriques (HR : 1,43 [1,06–1,94]), les coprescriptions d’hypnotiques (HR : 1,90 [1,39–2,61]), d’antalgiques opioïdes faibles (HR : 1,48 [1,09–1,99]) et de morphine (HR : 1,69 [1,02–2,80]). Parmi les nombreuses motivations justifiant ce mésusage des MSO, l’existence d’une douleur mal soulagée est fréquemment retrouvée. En effet, la douleur constitue une problématique importante chez les patients dépendants aux opioïdes car elle reste encore trop souvent sous-diagnostiquée et sous-estimée, alors que sa prévalence est plus élevée qu’en population générale. Sa prise en charge adéquate est d’autant plus importante qu’elle va contribuer à une amélioration et un meilleur équilibre de la pathologie addictive. Aucune donnée française n’est disponible concernant la prévalence des phénomènes douloureux chez les patients MSO ainsi que la description des profils pharmaco-thérapeutiques antalgiques dans la vraie vie.Ces problématiques autour de la douleur ont fait l’objet des deuxièmes et troisièmes chapitres de cette thèse. La deuxième partie de ce manuscrit s’est effectivement attachée à estimer la prévalence de la douleur chez les patients dépendants aux opioïdes en France à travers une double approche : 1/ une étude de prévalence classique de terrain, incluant un échantillon représentatif de 509 patients dépendants aux opioïdes recrutés dans 12 centres de soins en addictologie : la prévalence de la douleur aiguë a été estimée à 42,0 % [37,7–46,3] et celle de la douleur chronique à 33,2 % [29,1–37,3] sans différence significative entre BHD et MTD ; 2/ une approche alternative originale, basée sur l’application de la méthode de capture-recapture aux données exhaustives du SNIIRAM : en 2015-2016, la prévalence de la douleur chronique était estimée à 31,1 % [28,0–34,9] chez les patients dépendants aux opioïdes traités par MSO vs 8,6 % [7,08–10,7] dans la population contrôle de patients non dépendants. (...)

France has a large nationwide longitudinal database with claims and hospital data, the Système National des Données de Santé (French National healthcare database – SNDS), which currently covers almost the complete French population, from birth or immigration to death or emigration, and includes all reimbursed medical and paramedical encounters. Since SNDS systematically and prospectively captures drug dispensings, death, and events leading to hospital stays, it has a strong potential for drug assessment in real life settings. Following the worldwide withdrawal of rofecoxib in 2004, several initiatives aiming to develop and evaluate methodologies for drug safety monitoring on healthcare databases emerged. The EU-ADR alliance (Exploring and Understanding Adverse Drug Reactions by integrative mining of clinical records and biomedical knowledge) and OMOP (Observational Outcomes Partnership) were respectively launched in Europe and in the Unites-States. These experiments demonstrated the usefulness of pharmacoepidemiological approaches in drug safety signal detection. However the SNDS had never been tested in this scope. The objective of this thesis was to empirically assess 3 case-based designs – case-population, case-control, and self-controlled case series – for drug-safety alert generation in the SNDS, taking as examples two health outcome of interest: upper gastrointestinal bleeding (UGIB) and acute liver injury (ALI).The overall project consisted of 4 main stages: (1) preparation of the data to fit the OMOP common data model and the selection of positive and negative drug controls for each outcome of interest; (2) analysis of the selected drug controls using the 3 case-based designs, testing several design variants (e.g. testing different risk windows, adjustment strategies, etc.); (3) comparison of design variant performances through the calculation of the area under the receiver operating characteristics curve (AUC), the mean square error (MSE) and the coverage probability; (4) the selection of the best design variant and its calibration for each health outcome of interest.Self-controlled case series showed the best performances in both outcomes, ALI and UGIB, with AUCs reaching respectively 0.80 and 0.94 and MSEs 0.07 and 0.12. For UGIB optimal performances were observed when adjusting for multiple drugs and using a risk window corresponding to the 30 first days of exposure. For ALI, optimal performances were also observed when adjusting for multiple drugs but using a risk window corresponding to the overall period covered by drug dispensings. Negative drug control implementation highlighted that a low systematic error seemed to be generated by the optimum variants in the SNDS but that protopathic bias and confounding by indication remained unaddressed issues.These results showed that self-controlled case series were well suited to detect drug safety alerts associated with UGIB and ALI in the SNDS in an accurate manner. A clinical perspective remains necessary to rule out potential false positive signals from residual confounding. The application in routine of such approaches extended to other outcomes of interest could result in substantial progress in pharmacovigilance in France.; La France possède une large base de données nationale regroupant les données de liquidation de l’Assurance Maladie, de mortalité et des données hospitalières : le Système National des Données de Santé (SNDS). Celui-ci couvre actuellement la quasi-totalité de la population française de la naissance (ou immigration), au décès (ou émigration), en incluant tous les remboursements de frais médicaux ou paramédicaux. En recueillant de manière systématique et prospective les dispensations médicamenteuses, les événements hospitaliers et les décès, le SNDS est doté d’un fort potentiel pour l’évaluation du médicament en vie réelle. Suite au retrait mondial du rofecoxib en 2004, de nombreuses initiatives visant au développement et à l’évaluation de méthodologies adaptées aux bases de données populationnelles pour la surveillance des risques liés à l’usage du médicament ont vu le jour, en particulier le réseau EU-ADR en Europe (Exploring and Understanding Adverse Drug Reactions by integrative mining of clinical records and biomedical knowledge) et OMOP (Observational Outcomes Partnership) aux États-Unis. Ces travaux ont démontré l’utilité des approches pharmaco-épidémiologiques pour la détection de signaux de pharmacovigilance. Cependant, le SNDS n’a jamais été testé dans cette optique. L’objectif de cette thèse était d’évaluer de manière empirique, 3 approches pharmaco épidémiologiques basées sur les cas pour la génération d’alerte(s) de pharmacovigilance dans le SNDS : étude cas-population, étude cas-témoins et séries de cas autocontrôlés. Ces approches ont été appliquées à deux événements médicaux d’intérêt récurrents en pharmacovigilance : l’hémorragie digestive haute (UGIB) et l’hépatite aigue (ALI). Le projet a été composé de 4 principales étapes : (1) le formatage des données selon les spécifications du modèle commun de données d’OMOP et la sélection des médicaments témoins positifs et négatifs pour chaque événement d'intérêt ; (2) l’analyse des médicaments témoins sélectionnés en utilisant les 3 approches basées sur les cas, en déclinant chaque approche selon plusieurs variantes (par exemple, en testant différentes fenêtres de risque, stratégies d'ajustement, etc.) ; (3) la comparaison des performances des variantes selon leur aire sous la courbe ROC (AUC), leur erreur quadratique moyenne (MSE) et leur probabilité de couverture ; (4) la sélection de la meilleure variante pour chaque événement d’intérêt et son étalonnage. Sur les 3 approches étudiées, c’est la série de cas autocontrôlés qui a montré les meilleures performances dans UGIB et ALI avec des AUC respectifs de 0,80 et 0,94 et des MSE de 0,07 et 0,12. Pour UGIB, les performances optimales ont été observées lorsque l'ajustement tenait compte des traitements concomitants et lorsque les 30 premiers jours d'exposition au médicament d’intérêt étaient utilisés comme fenêtre de risque. Pour ALI, les performances optimales ont été également obtenues lors de l'ajustement en fonction des traitements concomitants, mais en utilisant une fenêtre de risque correspondant à l’ensemble de la période couverte par les dispensations de médicament d’intérêt. L’utilisation de médicaments témoins négatifs a montré que l’erreur systématique résultant de l’application de l’approche et des paramètres optimaux dans le SNDS semblait faible, mais que les biais protopathiques et de confusion restaient présents. Au total, ces travaux ont montré que les séries de cas autocontrôlées sont à considérer comme une approche adaptée à la détection d’alertes de pharmacovigilance associées à ALI et à UGIB dans le SNDS. Un point de vue clinique demeure toutefois nécessaire pour écarter tout risque de faux positif résultant de potentiels biais résiduels. L’application d'une telle approche à d'autres événements d'intérêt et son utilisation en routine constitueraient des progrès substantiels en matière de pharmacovigilance en France.

Benzodiazepines are widely used in populations with psychiatric disorders, due to their indication in the treatment of insomnia and anxiety. Misuse of these drugs appears to be frequent, and can potentially lead to serious adverse reactions, particularly in a population weakened by psychiatric morbidity. Yet it is little explored. The objective of this thesis work was therefore to evaluate the use and misuse of benzodiazepines in populations with psychiatric disorders in France. In a first part, we showed in a narrative review of the literature that in this particular population, benzodiazepine misuse seemed particularly frequent, but that its benefit/risk balance and impact were poorly known. In a second part, we showed, by exploring a medico-administrative database, that misuse was associated with poor general health on the one hand, and with the presence of a psychiatric disorder on the other. We have also shown that there is an over-risk of misuse independent of the psychiatric disorder. In the third part, a study conducted on patient files from a psychiatric hospital showed that even if misuse remained very frequent, it seemed to decrease compared to the ambulatory population. Finally, we have shown that stopping benzodiazepines during a hospital stay, even for a short period of time, seems possible. Although the study had some methodological limitations, it appeared to invalidate the need to develop specific benzodiazepine use guidelines for this population. In the current state of knowledge, first prescriptions are a privileged target. It is essential to alert, inform and train clinicians, prescribers, pharmacists and even patients on the indications and importance of following the guidelines for the proper use of benzodiazepines, particularly in patients with a psychiatric disorder., Les benzodiazépines sont largement utilisées en population atteinte de pathologies psychiatriques, dû à leur indication dans le traitement de l’insomnie transitoire, et de l’anxiété. Le mésusage de ces médicaments semble fréquent, et peut potentiellement entrainer des effets indésirables graves, en particulier dans une population fragilisée par des morbidités psychiatriques. Il est pourtant peu exploré. L’objectif de ce travail de thèse était donc d’évaluer l’usage et le mésusage des benzodiazépines en population atteinte de pathologies psychiatriques en France. Dans une première partie, nous avons montré dans une revue narrative de la littérature que dans cette population particulière, le mésusage des benzodiazépines semblait particulièrement fréquent, mais que sa balance bénéfice/risque et son impact était mal connus. Dans une deuxième partie, nous avons montré, en explorant une base de données médico-administrative que le mésusage était associé d’une part à un mauvais état de santé général, et d’autre part à la présence d’un trouble psychiatrique. Nous avons également montré qu’il existait un sur-risque de mésusage indépendant du trouble psychiatrique. Dans troisième partie, une étude menée sur dossiers patients d’un hôpital psychiatrique, nous a permis de montrer que même si le mésusage restait très fréquent, il semblait diminué par rapport à la population ambulatoire. Enfin nous avons montré que l’arrêt des benzodiazépines pendant un séjour hospitalier, même court semblait possible. Même si l’étude se heurtait à certaines limites méthodologiques, elle semblait invalider la nécessité d’élaborer des recommandations d’utilisation des benzodiazépines spécifiques à cette population. Dans l’état des connaissances actuelles, les primo-prescriptions sont une cible privilégiée. Il est essentiel d’alerter, informer et former les cliniciens, les prescripteurs, les pharmaciens et même les patients sur les indications et l’importance de respecter les recommandations de bon usage des benzodiazépines, particulièrement chez les patients présentant un trouble psychiatrique.

Benzodiazepines are widely used in populations with psychiatric disorders, due to their indication in the treatment of insomnia and anxiety. Misuse of these drugs appears to be frequent, and can potentially lead to serious adverse reactions, particularly in a population weakened by psychiatric morbidity. Yet it is little explored. The objective of this thesis work was therefore to evaluate the use and misuse of benzodiazepines in populations with psychiatric disorders in France. In a first part, we showed in a narrative review of the literature that in this particular population, benzodiazepine misuse seemed particularly frequent, but that its benefit/risk balance and impact were poorly known. In a second part, we showed, by exploring a medico-administrative database, that misuse was associated with poor general health on the one hand, and with the presence of a psychiatric disorder on the other. We have also shown that there is an over-risk of misuse independent of the psychiatric disorder. In the third part, a study conducted on patient files from a psychiatric hospital showed that even if misuse remained very frequent, it seemed to decrease compared to the ambulatory population. Finally, we have shown that stopping benzodiazepines during a hospital stay, even for a short period of time, seems possible. Although the study had some methodological limitations, it appeared to invalidate the need to develop specific benzodiazepine use guidelines for this population. In the current state of knowledge, first prescriptions are a privileged target. It is essential to alert, inform and train clinicians, prescribers, pharmacists and even patients on the indications and importance of following the guidelines for the proper use of benzodiazepines, particularly in patients with a psychiatric disorder.; Les benzodiazépines sont largement utilisées en population atteinte de pathologies psychiatriques, dû à leur indication dans le traitement de l’insomnie transitoire, et de l’anxiété. Le mésusage de ces médicaments semble fréquent, et peut potentiellement entrainer des effets indésirables graves, en particulier dans une population fragilisée par des morbidités psychiatriques. Il est pourtant peu exploré. L’objectif de ce travail de thèse était donc d’évaluer l’usage et le mésusage des benzodiazépines en population atteinte de pathologies psychiatriques en France. Dans une première partie, nous avons montré dans une revue narrative de la littérature que dans cette population particulière, le mésusage des benzodiazépines semblait particulièrement fréquent, mais que sa balance bénéfice/risque et son impact était mal connus. Dans une deuxième partie, nous avons montré, en explorant une base de données médico-administrative que le mésusage était associé d’une part à un mauvais état de santé général, et d’autre part à la présence d’un trouble psychiatrique. Nous avons également montré qu’il existait un sur-risque de mésusage indépendant du trouble psychiatrique. Dans troisième partie, une étude menée sur dossiers patients d’un hôpital psychiatrique, nous a permis de montrer que même si le mésusage restait très fréquent, il semblait diminué par rapport à la population ambulatoire. Enfin nous avons montré que l’arrêt des benzodiazépines pendant un séjour hospitalier, même court semblait possible. Même si l’étude se heurtait à certaines limites méthodologiques, elle semblait invalider la nécessité d’élaborer des recommandations d’utilisation des benzodiazépines spécifiques à cette population. Dans l’état des connaissances actuelles, les primo-prescriptions sont une cible privilégiée. Il est essentiel d’alerter, informer et former les cliniciens, les prescripteurs, les pharmaciens et même les patients sur les indications et l’importance de respecter les recommandations de bon usage des benzodiazépines, particulièrement chez les patients présentant un trouble psychiatrique.

While vaccines represent a great achievement for public health, the risk of adverse effects is a real threat for vaccine acceptability by both the population and healthcare professionals. France still ranks as the country having the highest vaccine defiance. This often turned into poor vaccination coverages. This origin of this mistrust in vaccines is probably related to the intense polemic around anti-hepatitis B (HB) vaccination and the risk of multiple sclerosis in the 1990’s. The main aim of this thesis was to assess the putative link between vaccination and demyelinating disorders by considering two examples: anti-HB and anti-papillomavirus (HPV) vaccines. For both vaccines, methods adopted a stepwise evidence-based approach. Hypothesis generation was based on evidence regarding the biological plausibility, the published case reports, the disproportionality analyses conducted in the US Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS) and the analysis of signals detected by spontaneous reporting systems, if any. For the research question centered on the anti-HB vaccination, observed-to-expected analyses based on all confirmed cases reported to the French pharmacovigilance in the 1990’s were also conducted. Systematic reviews of all individual studies having assessed the possible association between demyelination and either anti-HB or HPV vaccines were then conducted while meta-analyses brought pooled risk estimates of all evidence published so far. Results were non-conclusive for both vaccines. For anti-HB vaccination, several elements could give credence to an association with central demyelination: a weak and indirect biological plausibility, the analysis of the French signal detected in the 1990’s which revealed a complete disjunction between the target and the joint populations, and the results of the disproportionality analyses in VAERS. Nevertheless, neither the meta-analysis nor the observed-to-expected analyses (although might be easily reversed by a moderate degree of underreporting), provided statistically significant findings. If the excess risk actually existed, it would be weak and would be a concern for adults only. The current recommendations which are minimizing the probability of the French population to be exposed at an adult age, are therefore more than justified. For the anti-HPV vaccination, after reviewing all materials available, the risk of central demyelination seems, at this date, unlikely. Nevertheless, a doubt remains regarding a possible excess risk of Guillain Barré Syndrome (GBS) in the follow of an anti-HPV immunization. More specific studies would be needed, although the rarity of this event renders its evaluation difficult. From the studies already conducted, it was estimated that this excess risk, if any, would be lower than 1 per 1,000,000 doses sold. To conclude, a strong association with a risk of central demyelination can be ruled out for both vaccines, making the benefit and risk balances still largely positive for both products if used in their current target populations. In that context, an independent, clear and scientifically-based communication is the key element to promote vaccination programmes and to generate the confidence and adherence of the general population. Political decisions also carry a heavy responsibility in ensuring trust towards vaccination programmes, as the suspension of national immunization campaigns which could have long-lasting deleterious consequences. The future of vaccine pharmacovigilance could rely on the implementation of a collaborative GP-patient network-based solution using SMS and smartphones, as already experimented in Australia. While collecting potential adverse effects of vaccines, it would also be a unique opportunity to place the patients at the heart of the surveillance system, giving them a voice and potentially contributing to restore their confidence in vaccines and even, in the decision-makers in the field of public health.; Bien que les vaccins représentent une avancée majeure pour la santé publique, le risque d’effets secondaires constitue une menace réelle pour leur acceptation par le grand public et les professionnels de santé. La France se classe, d’ailleurs, comme le pays manifestant la plus grande défiance envers le vaccin. Cela s’est souvent traduit pas des couvertures vaccinales faibles. L’origine de cette perte de confiance est, entre autres, liée à la polémique intense autour du vaccin anti-hépatite B (HB) et le risque de sclérose en plaques dans les années 1990. Le but de cette thèse est d’évaluer le lien potentiel entre vaccination et démyélinisation, en considérant deux exemples : les vaccins anti-VHB et anti-papillomavirus (HPV). Une approche méthodologique, progressive, fondée sur les preuves a été utilisée pour les deux vaccins. La génération d’hypothèse a considéré la plausibilité biologique, les rapports de cas publiés, les analyses de disproportionnalité conduites dans le système américain de pharmacovigilance des vaccins (i.e., Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS)), et l’analyse des signaux détectés par la surveillance passive. Concernant la vaccination anti-VHB, des analyses attendu/observé ont également été menées à partir des cas confirmés rapportés à la pharmacovigilance française dans les années 1990. Des revues systématiques de toutes les études individuelles ayant évalué la plausibilité de l’association entre démyélinisation et les deux vaccins considérés ont été réalisées, tandis que des méta-analyses ont permis d’obtenir des estimations de risque « poolées » à partir des preuves accumulées à ce jour. Les résultats restent mitigés pour les deux vaccins. Pour la vaccination anti-VHB, une plausibilité biologique faible et indirecte, l’analyse du signal français détecté en 1996 qui a révélé une disjonction complète entre les populations cible et rejointe, ainsi que les résultats des analyses de disproportionnalité dans VAERS sont des éléments en faveur d’une possible association entre démyélinisation centrale et vaccin anti-VHB. Cependant, ni la méta-analyse, ni les analyses attendu/observé (bien que leurs conclusions puissent être renversées par un facteur modéré de sous-notification), n’ont fourni de résultat statistiquement significatif. En tout état de cause, si un risque en excès existait, il serait faible et ne concernerait que l’adulte. Les recommandations actuelles qui minimisent la probabilité d’exposition à l’âge adulte, sont donc plus que justifiées. Pour la vaccination anti-HPV, le risque de démyélinisation centrale semble, à ce jour, écarté. Néanmoins, un doute subsiste concernant un possible risque en excès pour le syndrome de Guillain et Barré. Il serait nécessaire de conduire d’autres études, rendues difficiles par la rareté de l’événement, estimée à 1 cas pour 1,000,000 doses vendues. En conclusion, une association forte avec un risque de démyélinisation semble à exclure pour les deux vaccins, rendant la balance bénéfice/risque largement positive pour ces produits, dès lors qu’ils sont utilisés dans leurs populations cibles. Dans ce contexte, une communication scientifique, indépendante et claire est la clé pour promouvoir les programmes de vaccination et créer la confiance et l’adhésion du grand public. Les décisions politiques ont aussi une lourde responsabilité. En effet, les suspensions des campagnes nationales de vaccination peuvent avoir des conséquences délétères à long terme. Le futur de la pharmacovigilance des vaccins pourrait résider dans la mise en place d’un réseau collaboratif entre le patient et son médecin, via l’utilisation de SMS et smartphones, comme cela existe déjà en Australie. En plus de collecter les effets secondaires des vaccins, cela représenterait une opportunité unique de placer le patient au coeur du système de surveillance, lui offrant une voix et contribuant à restaurer sa confiance envers les vaccins, et même envers les décideurs de santé publique.

Reusing healthcare administrative databases for public health research is relevant and opens new perspectives. In pharmacoepidemiology, it allows to study large scale diseases as well as care consumption for a population. Nevertheless, reusing these information systems that were initially designed for accounting purposes and whose interoperability is limited raises new challenges in terms of representation, integration, exploration and analysis. This thesis deals with the joint use of healthcare administrative databases and biomedical knowledge for the study of patient care trajectories. This includes both (1) exploration and identification through queries of relevant care pathways in voluminous flows, and (2) analysis of retained trajectories. Semantic Web technologies and biomedical ontologies from the Linked Data allowed to identify care trajectories containing a drug interaction or a potential contraindication between a prescribed drug and the patient’s state of health. In addition, we have developed the R queryMed package to enable public health researchers to carry out such studies by overcoming the difficulties of using Semantic Web technologies and ontologies. After identifying potentially interesting trajectories, knowledge from biomedical nomenclatures and ontologies has also enriched existing methods of analysing care trajectories to better take into account the complexity of data. This resulted notably in the integration of semantic similarities between medical concepts. Semantic Web technologies have also been used to explore obtained results.; Pour la recherche en santé publique, réutiliser les bases médicoadministratives est pertinent et ouvre de nouvelles perspectives. En pharmacoépidémiologie, ces données permettent d’étudier à grande échelle l’état de santé, les maladies ainsi que la consommation et le recours aux soins d’une population. Le traitement de ces données est cependant limité par des complexités inhérentes à la nature comptable des données. Cette thèse porte sur l’utilisation conjointe de bases de données médicoadministratives et de connaissances biomédicales pour l’étude des trajectoires de soin. Cela recouvre à la fois (1) l’exploration et l’identification des trajectoires de soins pertinentes dans des flux volumineux au moyen de requêtes et (2) l’analyse des trajectoires retenues. Les technologies du Web Sémantique et les ontologies du Web des données ont permis d’explorer efficacement les données médicoadministratives, en identifiant dans des trajectoires de soins des interactions, ou encore des contre-indications. Nous avons également développé le package R queryMed afin de rendre plus accessible les ontologies médicales aux chercheurs en santé publique. Après avoir permis d’identifier les trajectoires intéressantes, les connaissances relatives aux nomenclatures médicales de ces bases de données ont permis d’enrichir des méthodes d’analyse de trajectoires de soins pour mieux prendre en compte leurs complexités. Cela s’est notamment traduit par l’intégration de similarités sémantiques entre concepts médicaux. Les technologies du Web Sémantique ont également été utilisées pour explorer les résultats obtenus.

International audience; Objectives: To describe the management of glucose-lowering agents in people with type 2 diabetes initially on oral monotherapy, cared for by French general practitioners, and to identify reasons underlying treatment non-intensification.Methods: People with type 2 diabetes on oral monotherapy were recruited by general practitioners and followed-up over 12 months. Patient characteristics, HbA1c, and glucose-lowering treatments were recorded electronically. Management objectives and reasons for treatment non-intensification were solicited from the general practitioners.Results: A total of 1212 patients were enrolled by 198 general practitioners; 937 patients (mean age 68 years) were treated with oral monotherapy, and 916 patients had at least two successive HbA1c values recorded. Of these, 390 patients (43%) had HbA1c ≥ 6.5% on both occasions, and 164/390 (42%) had their treatment intensified. The 226 patients whose treatment was not intensified were older (69 ± 11 years vs. 66 ± 12 years, P = 0.02) and had better glycaemic control at study inclusion (6.9% ± 0.6 vs. 7.3% ± 0.8, P < 0.0001) than treatment intensified patients. Among uncontrolled patients, there were no differences in general practitioner treatment objectives at inclusion for treatment intensified and non-intensified patients; the main reason given by general practitioners for non-intensification was that the patient had an adequate HbA1c (66%). HbA1c did exceed the 6.5% target, but was less than 7.0% in 69% of cases.Conclusions: General practitioners showed a patient-centred approach to treatment, but clinical inertia was apparent for 31% of the uncontrolled patients.; Objectifs: Décrire les pratiques des médecins généralistes français concernant l’intensification du traitement des diabétiques de type 2 mal-équilibrés et traités au départ par hypoglycémiants oraux en monothérapie et identifier les raisons d’une non-intensification du traitement.Méthodes: Des diabétiques de type 2 sous monothérapie orale ont été recrutés par des médecins généralistes et suivis pendant 12 mois; leurs caractéristiques, HbA1c et traitements hypoglycémiants ont été enregistrés par électronique. Les objectifs de prise en charge par les médecins généralistes et les raisons d’une non-intensification de traitement ont été notés.Résultats: Un total de 1212 patients avec un diabète de type 2 ont été recrutés par 198 généralistes ; 937 (âge moyen 68 ans) ont été traités par hypoglycémiant oral en monothérapie, parmi lesquels 916 ont eu au moins deux mesures successives d’HbA1c. Parmi eux, 390 (43 %) ont présenté une HbA1c ≥ 6,5 % deux fois au cours du suivi, et 164/390 (42 %) ont bénéficié d’une intensification de traitement. Les 226 patients n’ayant pas bénéficié de cette intensification étaient plus âgés (69 ± 11 vs 66 ± 12 ans, p = 0,02) et présentaient une meilleur équilibre glycémique à l’inclusion (6,9 % ± 0,6 vs 7,3 % ± 0,8, p < 0,0001). Parmi les patients non-équilibrés, il n’y avait pas de différence des objectifs de traitement à l’inclusion selon qu’ils aient bénéficié d’un traitement intensifié ou pas ; les raisons d’une non-intensification étaient que l’HbA1c (66 %) étaient adéquates. En effet, l’HbA1c dépassaient la valeur cible de 6,5 % de moins de 0,5 % dans 69 % des cas.Conclusions: Les médecins généralistes ont montré une approche centrée sur leur patient. Pour 31 % des patients mal-équilibrés, une inertie thérapeutique a toutefois été notée.

National audience

Mémoire de Diplôme d'Etudes Spécialisées (DES) tenant lieu de thèse d'exercice.; La lutte contre l’antibiorésistance est un enjeu de santé publique au niveau mondial. Les actifs agricoles, en raison de leurs expositions professionnelles, représentent une population particulièrement à risque. Une approche pharmaco-épidémiologique à partir des bases de données médico-administratives de la MSA a été appliquée chez les actifs agricoles affiliés à ce régime entre 2012 et 2016. Les objectifs de ce travail étaient : i) de décrire la consommation antibiotique des actifs agricoles ; ii) d’identifier des profils longitudinaux de consommation antibiotique (par analyse en classes latentes) ; et, iii) d’étudier l’association entre exposition professionnelle et profils de consommation antibiotique (par régression logistique multinomiale). Une surconsommation antibiotique a été mise en évidence chez les 1,4 million d’actifs agricoles inclus dans l’étude (40,7 vs. 30,3 DDJ/1000H/j dans la population française, en 2016), bien que celle-ci soit en nette diminution entre 2012 et 2016 (-17,6 % vs. +2,0 % en France). Trois profils longitudinaux de consommation antibiotique ont été identifiés : non-consommateurs (76,3 %), consommateurs occasionnels (0,5 %) et réguliers (23,2 %). Comparativement aux cultivateurs, les éleveurs étaient significativement plus à risque de consommer régulièrement et au long cours des antibiotiques, notamment critiques (OR=1,27 [1,26-1,29]). L’exposition professionnelle des actifs agricoles aux antibiotiques vétérinaires représente un risque d’antibiorésistance. Ces résultats devraient, à terme, orienter les autorités de Santé à conduire des actions de prévention et de surveillance ciblées pour lutter contre l’émergence de l’antibiorésistance.

National audience

International audience; Case-non case studies belongs to the methods assessing drug safety by analyzing the disproportionality of notifications of adverse drug reactions in pharmacovigilance databases. Used for the first time in the 1980s, the last few decades have seen a significant increase in the use of this design. The principle of the case-non case study is to compare drug exposure in cases of a studied adverse reaction with that of cases of other reported adverse reactions and called "non cases". Results are presented in the form of a reporting odds ratio (ROR), the interpretation of which makes it possible to identify drug safety signals. This article describes the principle of the case-non case study, the method of calculating the ROR and its confidence interval, the different modalities of analysis and how to interpret its results with regard to the advantages and limitations of this design.; Les études de type cas–non cas appartiennent aux méthodes ayant pour objectif d’évaluer la sécurité d’emploi des médicaments en analysant la disproportionnalité des notifications d’effets indésirables médicamenteux dans les bases de données de pharmacovigilance. Utilisé pour la première fois dans les années 1980, les dernières décennies ont vu une augmentation importante de l’utilisation de ce design d’étude. Le principe des études cas–non cas réside dans la comparaison de l’exposition médicamenteuse de cas d’un effet indésirable d’intérêt avec celle de cas ayant présenté d’autres effets et appelés « non cas ». Leurs résultats sont présentés sous la forme de reporting odds ratio (ROR) dont l’interprétation permet de mettre en évidence des signaux de pharmacovigilance. Cet article décrit le principe des études cas–non cas, la méthode de calcul du ROR et de son intervalle de confiance, les différentes modalités d’analyse et présente comment interpréter ses résultats au regard des avantages et des limites de ce type d’étude.

In Haiti, street vendors sell freely all kinds of medical drugs thatare frequently bought and consumed by the general population. Recent campaignsled by the National Health Ministry failed to eradicate this practice. Inaddition, no formal study was conducted to better understand this phenomenon.The aims of this survey were to evaluate the prevalence of medical drug purchasein the streets by the Haitian population and to determine the factors associatedwith this practice.A cross-sectional study was conducted among the Haitianpopulation living in Port-au-Prince, the country’s Capital. A questionnaire basedinterview was passed to voluntary participants to evaluate whether or notthey have bought medical drugs sold in the streets and to determine the underlyingreasons. Variables such as age, gender and education level were tested aspossible factors associated with this practice.Two hundred and eighty-one (281) individuals accepted to answer thequestionnaire. The mean age of the study population was 30 years [18–63] for50.9% females and 49.1% males. 70.5% of the respondents had bought medicaldrugs in the streets. Those who admitted this practice bought them “often” to“all the time” (54.5%), voluntarily (74.2%) and in self-medication (95.5%) sincethey had no time to see a physician (45.7%). They mainly bought non-opioidanalgesics (79.3%), antibiotics (54%), vitamins and minerals (17.7%) and antihistamines(9.6%). These drugs were bought because they were more available(80.2%) and cheaper than in pharmacies (45.7%). The interrogated persons persistedin this practice although they think these drugs were not safe (70.6%) andnot well preserved (72.1%). 69% of them think these drugs are mostly expiredwhile 73.6% remember to verify that. Although 83.2% of them believe that sellingmedication drugs in the streets is not normal, 45.2% still recommend othersto buy them. Illiterates and persons with elementary school level were morelikely to buy drugs in the streets than those with high school or University level(Odds Ratio = 3.1, P = 0.003).Buying drugs in the streets is an abnormal practicefueled by lack of education and poor access to medical care and drugs sold inpharmacies. It persists despite a certain doubt in the safety of these drugs. Aneffective awareness program needs to be implemented in Haiti to eradicate thispractice and prohibit medical drug selling in the streets., En Haïti, les vendeurs de rue vendent librement toutes sortes de médicamentsqui sont fréquemment achetés et consommés par la population en général. Lesrécentes campagnes menées par le ministère de la Santé national n'ont pas réussià éradiquer cette pratique. De plus, aucune étude formelle n'a été menée pourmieux comprendre ce phénomène. Les objectifs de cette enquête étaientd'évaluer la prévalence de l'achat de médicaments dans la rue par la populationhaïtienne et de déterminer les facteurs associés à cette pratique.Une étude transversale a été menée auprès de la population haïtienne vivant àPort-au-Prince, la capitale du pays. Une entrevue basée sur un questionnaire aété transmise aux participants volontaires pour évaluer s'ils ont acheté ou nondes médicaments vendus dans la rue et pour déterminer les raisons sousjacentes.Des variables telles que l'âge, le sexe et le niveau d'éducation ont ététestées comme facteurs possibles associés à cette pratique.Deux cent quatre-vingt et une (281) personnes ont accepté de répondre auquestionnaire. L'âge moyen de la population étudiée était de 30 ans [18-63] pour50,9% des femmes et 49,1% des hommes. 70,5% des répondants avaient achetédes médicaments dans la rue. Ceux qui ont admis cette pratique les achètent«souvent» à «tout le temps» (54,5%), volontairement (74,2%) et enautomédication (95,5%) puisqu'ils n'ont pas le temps de consulter un médecin(45,7%). Ils achètent principalement des analgésiques non opiacés (79,3%), desantibiotiques (54%), des vitamines et minéraux (17,7%) et desantihistaminiques (9,6%). Ces médicaments sont achetés parce qu'ils sont plusdisponibles (80,2%) et moins chers qu'en pharmacie (45,7%). Les interrogéspersistent dans cette pratique bien qu'ils pensent que ces médicaments ne sontpas sûrs (70,6%) et pas bien conservés (72,1%). 69% d'entre eux pensent queces médicaments sont en grande partie expirés alors que 73,6% se souviennentde le vérifier. Bien que 83,2% d'entre eux croient que la vente de médicamentsdans la rue n'est pas normale, 45,2% recommandent toujours aux autres de lesacheter. Les analphabètes et les personnes ayant un niveau de scolaritéélémentaire étaient plus susceptibles d'acheter des médicaments dans la rue queceux ayant un niveau d'études secondaire ou universitaire (rapport de cotes =3,1, p = 0,003).L'achat de drogues dans les rues est une pratique anormale alimentée par lemanque d'éducation et le manque d'accès aux soins médicaux et auxmédicaments vendus dans les pharmacies. Il persiste malgré un certain doute surla sécurité de ces médicaments. Un programme de sensibilisation efficace doitêtre mis en oeuvre en Haïti pour éradiquer cette pratique et interdire la vente demédicaments dans les rues.

In France, in 2012, patients aged at least 65 years accounted for 71% of the incidence of ColoRectal Cancer (CCR). Since 2005, targeted therapies have been authorized in metastatic CRC (mCRC) and are recommended in first-line in combination with conventional chemotherapy. Given this lack of evaluation of these drugs in the elderly, the objective of this work was the study, in real-life setting, of the use, the benefits and the safety of anticancer drugs, including targeted therapies in elderly and/or frail mCRC patients. A systematic review of the literature confirmed the low inclusion of elderly and frail patients in clinical trials evaluating targeted therapies in the mCRC. According to a study on international pharmacovigilance data and the pooling of two field cohorts of patients treated by targeted therapies, we showed that their effectiveness and safety in the elderly were equivalent to those of the younger. In the cohort, frailty regarding serious adverse events and death was related to the characteristics of the mCRC. Finally, according to a pilot field study and a cohort in the French health insurance data, we have shown that, in the elderly, the treatment with anticancer drugs, including targeted therapies, was not optimal and still very related to the age of the patients. The benefit/risk ratio of targeted therapies therefore seems positive in the elderly population with mCRC currently treated. However, the elderly population treated does not seem to be fully matching with those who would benefit from treatment.; En France, en 2012, les sujets âgés d’au moins 65 ans représentaient 71 % de l’incidence du Cancer ColoRectal (CCR). Depuis 2005, des thérapies ciblées ont été autorisées dans le CCR métastatique (CCRm) et sont recommandées en 1ère ligne en association à une chimiothérapie. Face à un manque d’évaluation de ces médicaments chez le sujet âgé, l’objectif de ce travail était l’étude, en situation réelle de soins, de l’utilisation, des bénéfices et de la sécurité d'emploi des médicaments anticancéreux, dont les thérapies ciblées, chez le sujet âgé et/ou fragile atteint de CCRm. Une revue systématique de la littérature a confirmé la faible inclusion des sujets âgés et fragiles dans les essais cliniques évaluant les thérapies ciblées dans le CCRm. D’après une étude sur des données mondiales de pharmacovigilance et la réunion de deux cohortes de terrain de patients traités par thérapies ciblées, nous avons montré que leur effectivité et sécurité d’emploi chez le sujet âgé étaient équivalentes à celles du sujet plus jeune. Dans la cohorte, la fragilité vis-à-vis des effets indésirables graves et du décès était liée aux caractéristiques du CCRm. Enfin, d’après une étude de terrain pilote et une cohorte dans les données de l’Assurance Maladie française, nous avons montré que, chez le sujet âgé, le traitement par médicaments anticancéreux, dont les thérapies ciblées, n’était pas optimal et encore très lié à l’âge des patients. Le rapport bénéfices/risques des thérapies ciblées semble donc positif dans la population âgée atteinte de CCRm actuellement traitée. Cependant, la population âgée traitée ne semble pas encore totalement correspondre à celle qui pourrait bénéficier du traitement.

The improvement of the surveillance of the drug safety by using healthcare databases is waited with hope for a decade. The objective of this thesis was to develop an automated system combining detection and prioritization of safety signals from healthcare databases, for the surveillance of drugs used in chronic diseases. Noninsulin glucose-lowering drugs (NIGLDs) were selected as a case study for the development and the assessment of the system. Firstly, we studied the patterns of use of the NIGLDs in France, and we found a large misuse with the dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) inhibitors and a higher risk of non-observance with their use. Secondly, we conducted two literature review, which allows us to select the sequence symmetry analysis for the detection and to develop our algorithm for the prioritization that we based on strength, novelty, impact of the safety signal, and patterns of drug use. Thirdly, we assessed the performance of the system, in a pilot study on NIGLDs that showed satisfying results and identified a new safety signal with the use of DPP-4 inhibitors and venous thromboembolic events, as well as its acceptability among stakeholders that judged it positively. These results invite us to pursue our researches to improve and to validate the developed system., L’amélioration de la surveillance de la sécurité des médicaments grâce à l’utilisation des bases de données médico-administratives est source de nombreuses promesses. L’objectif de cette thèse était de développer un système automatisé de détection et de priorisation des signaux de sécurité adapté aux bases de données médico-administratives, pour la surveillance de la sécurité des médicaments des maladies chroniques. Les antidiabétiques non insuliniques (ANI) ont été sélectionnés comme cas d’étude pour le développement et l’évaluation de ce système. Nous avons d’abord étudié le profil d’utilisation des ANI en France, et avons retrouvé un fort mésusage des inhibiteurs de la dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) ainsi qu’un risque accru de non observance avec ces derniers. Nous avons ensuite réalisé deux revues de la littérature qui nous ont permis de sélectionner, pour la détection, la méthode sequence symmetry analysis, et de construire, pour la priorisation, notre algorithme que nous avons structuré autour de la force, la nouveauté, l’impact du signal de sécurité, et les modalités d’utilisation du médicament. Nous avons enfin évalué, d’une part, les performances du système développé, dans une étude pilote sur les ANI qui a montré des résultats satisfaisants et permis d’identifier un nouveau signal de sécurité entre les inhibiteurs de la DPP-4 et les événements thromboemboliques veineux, et d’autre part, son acceptabilité auprès des décideurs de santé qui l’ont jugé positivement. Ces résultats nous invitent à poursuivre nos recherches sur l’amélioration et la validation du système développé.

Our works deals with the use of antipsychotic drugs and risks associated with their use in general population. First, a “pragmatic” approach of pharmacoepidemiology was performed to evaluate in real life, (i) the use of antipsychotics in the French general population by using data from EGB (Echantillon Généraliste des Bénéficiaires) and from the Midi-Pyrénées Pharmacovigilance database (BMPPV), as well as in pregnant women with data from EFEMERIS (Evaluation chez la Femme Enceinte des MEdicaments et de leurs RISques); (ii) the risks associated with antipsychotics by using the BMPPV, VigiBase® the World Health Organization (WHO) Global Individual Case Safety Report (ICSR) and data from EFEMERIS. Secondly, we examined an original “explanatory” approach with VigiBase®, the PE-PD method (Pharmacoepidemiologic-Pharmacodynamic method) to investigate potential mechanisms of adverse drug reactions (ADRs). We deliberately selected an ADR with a well-established mechanism – i.e. movement disorders – in order to test the validity of the PE-PD method. For the “pragmatic approach”, our analysis found marked changes in antipsychotics use both in the general population and in pregnant women, with a switch from first generation antipsychotics (FGAPs) to second generation antipsychotics (SGAPs). The use of antipsychotics in general population remained relatively constant but a raise was observed for SGAPs in two vulnerable populations concerning ADRs: children/adolescents and pregnant women. Despite the switch (from FGAPs to SGAPs), associated use of drugs with high atropinic properties was highly prevalent and constant during the recent years. Concerning risks, no association was found in EFEMERIS data, not allowing to confirm the signal of gastrointestinal congenital malformations associated with antipsychotic use described in VigiBase®. For movement disorders, the risk found was lower with clozapine than with other antipsychotics. Risks of movement disorders differed according to age classes, with less akathisia, but more acute dystonia in children and adolescents (< 18 years). For the “explanatory approach”, the PE-PD method found an inverse correlation between serotonergic 5-HT2A or muscarinic M1 receptor occupancies and reports of movement disorders involving APs. Our thesis work allowed, through the study of neuroleptics (1) first, discussing, from a methodological point of view, the complementarity between French drugs databases (EGB and EFEMERIS) and pharmacovigilance databases for studying drug utilization and risks associated, in particular the opportunity to study the risk of malformations associated with drug use; then, (2) at the pharmacological level, highlighting the issues on the benefits and / or harms of the atropinic burden of prescriptions associated with antipsychotics; finally, (3) in a social pharmacology approach, starting from the results of the PE-PD method, discussing the place of the mechanism of drug action in drug evaluation, from basic to clinical pharmacology, and its possible integration into pharmacoepidemiology.; Notre travail porte sur l’évaluation de l’utilisation et des risques associés aux neuroleptiques en population générale. Nous avons organisé notre travail selon deux approches. D’abord, de façon classique en pharmaco-épidémiologie, une « approche « pragmatique » a permis d’étudier en « vie réelle », (i) l’utilisation des neuroleptiques dans la population générale en France à partir des données de l’Echantillon Généraliste des Bénéficiaires (EGB) et de la base Midi-Pyrénées de Pharmacovigilance (BMPPV), ainsi que dans une population de femmes enceintes à partir de la base de données EFEMERIS (Evaluation chez la Femme Enceinte des MEdicaments et de leurs RISques); (ii) les risques associés à cette utilisation à partir de la BMPPV, de la base mondiale de pharmacovigilance, VigiBase® et de la base de données EFEMERIS. Deuxièmement, nous avons testé une approche originale « explicative » à partir de VigiBase®, la méthode PE-PD (PharmacoEpidémiologie-PharmacoDynamie) pouvant potentiellement mettre en évidence le mécanisme d’action de certains effets indésirables. Nous avons étudié pour cela l’exemple largement connu des mouvements anormaux induits par les neuroleptiques. Pour l’approche « pragmatique », l’analyse montre une modification de l’utilisation des neuroleptiques en population générale et chez la femme enceinte, avec un report des prescriptions des neuroleptiques de première génération (NL1G) vers ceux de deuxième génération (NL2G). Si l’utilisation reste globalement stable, on note un accroissement de l’utilisation des NL2G dans deux populations vulnérables vis-à-vis des effets indésirables : les enfants/adolescents et les femmes enceintes. Malgré le report NL1G vers les NL2G, la prescription des médicaments à fort poids atropinique est élevée et stable au cours des dernières années. Concernant les risques associés, nous n’avons pas pu confirmer dans la base EFEMERIS, le signal retrouvé dans VigiBase de malformations congénitales gastro-intestinales avec les neuroleptiques. Pour les mouvements anormaux, le risque apparait moins important avec la clozapine qu’avec les autres neuroleptiques. Des différences existent entre les classes d’âge, avec, par exemple, moins d’akathisie, mais plus de dystonie aiguë chez les moins de 18 ans. Pour l’approche « explicative », la méthode PE-PD a permis de mettre en évidence l’un des mécanismes potentiels responsables de la réduction des mouvements anormaux sous neuroleptique, à savoir l’action antagoniste sur les récepteurs sérotoninergique 5-HT2A et muscariniques M1. Notre travail de thèse nous a permis à travers l’étude des neuroleptiques de discuter, (1) d’abord au niveau méthodologique, de la complémentarité entre les bases médicamenteuses (type EGB et EFEMERIS) et les bases de pharmacovigilance pour les études d’utilisation des médicaments et des risques associés, avec, en particulier, l’opportunité d’étudier le risque malformatif des médicaments avec les bases de pharmacovigilance. Ensuite, (2), au niveau pharmacologique, de mettre en évidence la problématique du poids atropinique des prescriptions associées aux neuroleptiques sur les bénéfices et/ou les dommages. Enfin, (3), dans une approche de pharmacologie sociale, en partant des résultats de la méthode PE-PD, de discuter de la place du mécanisme d’action des médicaments dans leur évaluation, de la pharmacologie fondamentale, en passant par la pharmacologie clinique, et de son éventuelle intégration en pharmaco-épidémiologie.

Our works deals with the use of antipsychotic drugs and risks associated with their use in general population. First, a “pragmatic” approach of pharmacoepidemiology was performed to evaluate in real life, (i) the use of antipsychotics in the French general population by using data from EGB (Echantillon Généraliste des Bénéficiaires) and from the Midi-Pyrénées Pharmacovigilance database (BMPPV), as well as in pregnant women with data from EFEMERIS (Evaluation chez la Femme Enceinte des MEdicaments et de leurs RISques); (ii) the risks associated with antipsychotics by using the BMPPV, VigiBase® the World Health Organization (WHO) Global Individual Case Safety Report (ICSR) and data from EFEMERIS. Secondly, we examined an original “explanatory” approach with VigiBase®, the PE-PD method (Pharmacoepidemiologic-Pharmacodynamic method) to investigate potential mechanisms of adverse drug reactions (ADRs). We deliberately selected an ADR with a well-established mechanism – i.e. movement disorders – in order to test the validity of the PE-PD method. For the “pragmatic approach”, our analysis found marked changes in antipsychotics use both in the general population and in pregnant women, with a switch from first generation antipsychotics (FGAPs) to second generation antipsychotics (SGAPs). The use of antipsychotics in general population remained relatively constant but a raise was observed for SGAPs in two vulnerable populations concerning ADRs: children/adolescents and pregnant women. Despite the switch (from FGAPs to SGAPs), associated use of drugs with high atropinic properties was highly prevalent and constant during the recent years. Concerning risks, no association was found in EFEMERIS data, not allowing to confirm the signal of gastrointestinal congenital malformations associated with antipsychotic use described in VigiBase®. For movement disorders, the risk found was lower with clozapine than with other antipsychotics. Risks of movement disorders differed according to age classes, with less akathisia, but more acute dystonia in children and adolescents (< 18 years). For the “explanatory approach”, the PE-PD method found an inverse correlation between serotonergic 5-HT2A or muscarinic M1 receptor occupancies and reports of movement disorders involving APs. Our thesis work allowed, through the study of neuroleptics (1) first, discussing, from a methodological point of view, the complementarity between French drugs databases (EGB and EFEMERIS) and pharmacovigilance databases for studying drug utilization and risks associated, in particular the opportunity to study the risk of malformations associated with drug use; then, (2) at the pharmacological level, highlighting the issues on the benefits and / or harms of the atropinic burden of prescriptions associated with antipsychotics; finally, (3) in a social pharmacology approach, starting from the results of the PE-PD method, discussing the place of the mechanism of drug action in drug evaluation, from basic to clinical pharmacology, and its possible integration into pharmacoepidemiology., Notre travail porte sur l’évaluation de l’utilisation et des risques associés aux neuroleptiques en population générale. Nous avons organisé notre travail selon deux approches. D’abord, de façon classique en pharmaco-épidémiologie, une « approche « pragmatique » a permis d’étudier en « vie réelle », (i) l’utilisation des neuroleptiques dans la population générale en France à partir des données de l’Echantillon Généraliste des Bénéficiaires (EGB) et de la base Midi-Pyrénées de Pharmacovigilance (BMPPV), ainsi que dans une population de femmes enceintes à partir de la base de données EFEMERIS (Evaluation chez la Femme Enceinte des MEdicaments et de leurs RISques); (ii) les risques associés à cette utilisation à partir de la BMPPV, de la base mondiale de pharmacovigilance, VigiBase® et de la base de données EFEMERIS. Deuxièmement, nous avons testé une approche originale « explicative » à partir de VigiBase®, la méthode PE-PD (PharmacoEpidémiologie-PharmacoDynamie) pouvant potentiellement mettre en évidence le mécanisme d’action de certains effets indésirables. Nous avons étudié pour cela l’exemple largement connu des mouvements anormaux induits par les neuroleptiques. Pour l’approche « pragmatique », l’analyse montre une modification de l’utilisation des neuroleptiques en population générale et chez la femme enceinte, avec un report des prescriptions des neuroleptiques de première génération (NL1G) vers ceux de deuxième génération (NL2G). Si l’utilisation reste globalement stable, on note un accroissement de l’utilisation des NL2G dans deux populations vulnérables vis-à-vis des effets indésirables : les enfants/adolescents et les femmes enceintes. Malgré le report NL1G vers les NL2G, la prescription des médicaments à fort poids atropinique est élevée et stable au cours des dernières années. Concernant les risques associés, nous n’avons pas pu confirmer dans la base EFEMERIS, le signal retrouvé dans VigiBase de malformations congénitales gastro-intestinales avec les neuroleptiques. Pour les mouvements anormaux, le risque apparait moins important avec la clozapine qu’avec les autres neuroleptiques. Des différences existent entre les classes d’âge, avec, par exemple, moins d’akathisie, mais plus de dystonie aiguë chez les moins de 18 ans. Pour l’approche « explicative », la méthode PE-PD a permis de mettre en évidence l’un des mécanismes potentiels responsables de la réduction des mouvements anormaux sous neuroleptique, à savoir l’action antagoniste sur les récepteurs sérotoninergique 5-HT2A et muscariniques M1. Notre travail de thèse nous a permis à travers l’étude des neuroleptiques de discuter, (1) d’abord au niveau méthodologique, de la complémentarité entre les bases médicamenteuses (type EGB et EFEMERIS) et les bases de pharmacovigilance pour les études d’utilisation des médicaments et des risques associés, avec, en particulier, l’opportunité d’étudier le risque malformatif des médicaments avec les bases de pharmacovigilance. Ensuite, (2), au niveau pharmacologique, de mettre en évidence la problématique du poids atropinique des prescriptions associées aux neuroleptiques sur les bénéfices et/ou les dommages. Enfin, (3), dans une approche de pharmacologie sociale, en partant des résultats de la méthode PE-PD, de discuter de la place du mécanisme d’action des médicaments dans leur évaluation, de la pharmacologie fondamentale, en passant par la pharmacologie clinique, et de son éventuelle intégration en pharmaco-épidémiologie.

Asthma is a worldwide non-communicable disease affecting around 10% of children and adults in France, with substantial socio-economic impacts. This is a complex chronic respiratory disease characterized by phenotypic heterogeneity and fluctuations of clinical expression over time. Randomized controlled trials (RCT) remain the gold standard to assess medication efficacy and safety. Nevertheless, pharmacoepidemiological studies have a helpful design to complement RCT findings, but are still limited in asthma. This thesis in pharmacoepidemiology, relying on two complementary French cohorts, aimed to add information on the assessment of the quality of asthma therapeutic management in real life. Specific aims were to investigate: i) the long-term benefits of inhaled corticosteroids in asthma, ii) the controller-to-total asthma medication ratio and its fluctuations over time in the elderly, and iii) the polymedication in elderly asthma.The short-term efficacy of inhaled corticosteroids on asthma has been largely established, but their long-term benefits have rarely been assessed. We estimated the long-term effects of inhaled corticosteroids on 245 adults with persistent asthma who participated to the EGEA study. Applying a propensity score method to take into account the indication bias did not offer evidence of a statistical significant long-term benefit of ICS used regularly or continuously over twelve years on respiratory health. However, a trend for benefits of long-term ICS exposure was observed on lung function evolution. Asthma therapeutic management in the elderly relies on studies performed in younger populations, postulating that its efficacy is similar in this specific population. Some quality of care markers, mainly based on US drug administrative databases, have been proposed in childhood and adulthood with asthma. However, the relevance of such asthma medication ratios has been poorly addressed in older populations, and its fluctuations over time have never been characterized. Our study, conducted among 4,328 elderly women with ever asthma from the Asthma-E3N study and using drug administrative databases, showed that the controller-to-total asthma medication ratio is also relevant in the elderly and identified specific patterns of fluctuations of the ratio significantly associated with the subsequent risk for poor asthma-related outcomes. The elderly population frequently suffers from multimorbidity, leading to polymedication and potential altered response to treatment. To which extent asthma-related comorbidities and their treatments impact on asthma phenotypes and medications remains unknown. Therefore, we applied an integrative method on a drug administrative database to characterize the medication network in elderly women with asthma from the Asthma-E3N study. The medication network (“Pharmacome”) in elderly asthma confirmed the complexity of therapeutic management in this population and highlighted links between medications. Applying a clustering method on drug use among participants with asthma, we identified three clusters of individuals characterized by their profiles of treatment use, which showed different risk levels for subsequent poor asthma characteristics (uncontrolled asthma, asthma attacks/exacerbations, impaired health-related quality of life).In conclusion, our findings are both of public health and clinical interests. Claims data are relevant to identify patients at high risk for poor asthma prognosis at the population level. Our work in pharmacoepidemiology, relying on health administrative databases, provides new insights into the assessment of asthma therapeutic management and the inter-relationship between asthma medications and medications for comorbid conditions......, L'asthme est un problème de Santé publique au niveau mondial. Il touche environ 10% des enfants et des adultes en France, avec des conséquences socio-économiques importantes. L'asthme est une maladie respiratoire chronique obstructive complexe, caractérisée par une hétérogénéité phénotypique et une expression clinique variable au cours du temps. Les essais contrôlés randomisés restent la référence pour évaluer l'efficacité et la sécurité des médicaments. Néanmoins, les études pharmaco-épidémiologiques, nécessaires pour compléter les résultats des essais contrôlés randomisés, restent encore limitées dans l'asthme. Cette thèse en pharmaco-épidémiologie, s'appuyant sur deux cohortes françaises complémentaires, avait pour objectif d’améliorer la compréhension de la qualité de la prise en charge thérapeutique de l'asthme en population. Les objectifs spécifiques étaient d'étudier: 1) les bénéfices à long terme des corticoïdes inhalés dans l'asthme, 2) le ratio « traitements de fond/traitements des pathologies respiratoires obstructives », défini à partir des données médico-administratives, et ses fluctuations au cours du temps chez les sujets âgés, et 3) la polymédication dans l'asthme du sujet âgé.L'efficacité à court terme des corticoïdes inhalés a largement été démontrée mais leurs bénéfices à long terme ont rarement été étudiés. Nous avons estimé les effets à long terme des corticoïdes inhalés sur 245 adultes asthmatiques participant à l'étude EGEA. L'application d'une méthode par score de propension pour prendre en compte le biais d'indication n’a pas permis de mettre en évidence un bénéfice à long terme des corticoïdes inhalés utilisés au long cours sur la santé respiratoire. Un bénéfice potentiel de l’exposition aux corticoïdes inhalés au long cours a toutefois été observé sur l’évolution de la fonction respiratoire. Plusieurs indicateurs de qualité de prise en charge de l’asthme, basés principalement sur des bases de données administratives américaines, ont été proposés dans l'enfance et à l'âge adulte. Cependant, la pertinence de tels indicateurs n'a pas été spécifiquement étudiée dans des populations plus âgées et leurs fluctuations au cours du temps n'ont jamais été caractérisées. Notre étude menée auprès de 4328 femmes asthmatiques âgées de l'étude Asthma-E3N a montré que le ratio « traitements de fond/traitements des pathologies respiratoires obstructives », défini à partir des bases de données médico-administratives, est un indicateur pertinent pour identifier les sujets âgés à risque de mauvais contrôle de la maladie. De plus, l’étude de la variation à long terme du ratio a permis d’identifier des groupes de femmes asthmatiques présentant un risque élevé d’asthme non contrôlé à terme. La population âgée souffre fréquemment de multimorbidité, conduisant à la polymédication et potentiellement à une réponse altérée au traitement. L’impact des comorbidités et de leurs traitements reste inconnu. Nous avons appliqué une méthode intégrative à partir des bases de données de remboursements des médicaments chez les femmes asthmatiques de l'étude Asthma-E3N. Le « Pharmacome » a confirmé la polymédication dans cette population et a mis en évidence les liens entre les médicaments. En appliquant une méthode de classification sur les classes thérapeutiques des médicaments utilisés, nous avons identifié trois profils de femmes asthmatiques présentant un niveau de risque différent de mauvais contrôle de la maladie.En conclusion, les données médico-administratives représentent une source pertinente pour identifier les patients à haut risque de mauvais pronostic d’asthme au niveau populationnel. Notre travail en pharmaco-épidémiologie apporte une nouvelle approche sur l’évaluation de la prise en charge thérapeutique de l’asthme et sur l’interrelation entre les médicaments de l’asthme et les autres médicaments, proxies de comorbidités. Nos résultats sont d’une importance particulière, en raison du fardeau mondial de l’asthme........

Some studies report that Drug Drug Interactions (DDIs) are estimated to cause 2 to 5% of hospital admissions in elderly patients and 1% in the general population. However, very little data are available on the drugs concerned and on the severity of the interactions encountered. Our aim was to assess the prevalence of drug delivery with Potential Drug Drug Interaction (PDDI) in France and to know which drug combinations are the most concerned. We conducted a transversal study using a random dataset from the Echantillon Généraliste de Bénéficiaires (EGB) to look at PDDIs prevalence in France between 2010 and 2015. PDDI prevalence was studied directly and using an probabilistic indicator called Dips-Score (DS) which is a relative risk between theoretical and observational co-prescription probabilities. In practice, a drug pair with a DS > 1 is more frequent than expected and a drug pair with a DS < 1 is less frequent. Analysis were based on ATC level 2 (therapeutic main group) and 5 (chemical substance). 6,908,910 drug dispensations were analyzed over the considered time period. Among them, 13,196 implied the concomitant delivery of contraindicated drugs (0.2%), and 95,410 the concomitant delivery of drugs which association is not recommended (1.4%). Median DS of contra-indications and not recommended associations were respectively 0.4 and 0.6. Among the 20 most frequent contra-indicated drug pairs, the pair with the highest prevalence was bisoprolol+flecainide for which 5,036 dispensations were identified. The drug pair associated with the highest DS was citalopram+hydroxyzine (DS: 3.7; 2.9 - 4.6); that associated with the lowest one was clarythromycine+simvastatine (DS: 0.2; 0.2 - 0.3). ATC level 2 analysis found more than 50% of contra-indications between beta blocking agents and cardiac therapy and 10% of contra-indications between diuretics and mineral supplements. The prevalence of some IMPs indicates the need for new prevention actions for the proper use of drugs. In this perspective, the Dips-Score indicator, which we present in this paper, can help to identify the IMPs least considered in practice and to consider specific studies or preventive actions on them., Les interactions médicamenteuses seraient à l’origine de 2 à 5 % des hospitalisations chez les personnes âgées et de 1 % des hospitalisations en population générale. Cependant, très peu de données sont disponibles sur les médicaments concernés et sur la gravité des interactions rencontrées. L’objectif de cette étude était d’estimer la prévalence des Interactions Médicamenteuses Potentielles (IMP) de niveau de sévérité élevée en France et d’identifier les couples de médicaments les plus à risques.Cette étude transversale a été réalisée à partir d’un échantillon de délivrances de médicaments délivrés entre 2010 et 2015 en France, identifié dans la base de données de l’Echantillon Généraliste de Bénéficiaires de l’assurance maladie (EGB). La prévalence des IMP de haut niveau de sévérité a été estimée de manière brute et à l’aide d’un indicateur de risque d’association développé pour l’étude : le DIPS-Score (DS). Les analyses ont été réalisées à l’échelle des substances actives et des classes pharmacologiques (niveau 2 de l’Anatomical Therapeutical Chemical classification). Nous avons identifié et analysé 6 908 910 délivrances dont 13 196 (0,2 %) comprenaient des associations de médicaments contre-indiquées (CI) et 95 410 (1,4 %) des associations de médicaments déconseillées (AD). Le DS médian était de 0,4 pour les CI et de 0,6 pour les AD. Parmi les 20 CI les plus fréquentes, la co-délivrance contre-indiquée présentant la plus forte prévalence correspondait à l’association bisoprolol + flecainide (n = 5 036 co-délivrances) ; celle présentant le DS le plus élevé correspondait à l’association citalopram + hydroxyzine (DS = 3,7 ; 2,9 - 4,6) et celle présentant le DS le plus faible correspondait à l’association clarithromycine + simvastattine (DS = 0,2 ; 0,2 - 0,3). L’analyse par classes ATC retrouvait plus de 50 % des CI entre bétabloquants et médicaments en cardiologie et 10 % des CI entre diurétiques et suppléments minéraux. La prévalence de certaines IMP de haut niveau de sévérité indique la nécessité de nouvelles actions de prévention autour du risque d’interaction médicamenteuse. Dans cette optique, l’utilisation de l’indicateur d’association médicamenteuse DIPS-Score, que nous présentons dans cette thèse, peut permettre d’identifier les IMP les moins prises en compte en situation réelle de soins et d’envisager des études spécifiques ou des actions de préventions les concernant.

Antimicrobial resistance is now well recognized as a global and major public issue, and as such has been tackled through antibiotic stewardship. Decreasing antimicrobial use is a great challenge for livestock farming, especially for intensive production systems, which were among the more exposed in 2013. It is of great interest to search for drivers enabling to reduce antimicrobial use. The thesis objectives were thus to identify drivers for change, in an organized production system: Label Rouge traditional free-range broiler farming. A multi-disciplinary approach, combining sociology with epidemiology was used.First, a sociological study based on semi-directive interviews with farmers, production technicians and veterinarians was carried out in order to study professionals’ perceptions and practices related to antimicrobial use. Results highlight the adequacy between the imperative of decreasing antimicrobial use and farmers’ professional identity. Besides technical improvements, the coaching of farmers by counsellors whom they trust was also found to play an important role in changing their practices towards lower antimicrobial use.Second, a pharmaco-epidemiological case-control study was carried out. 260 flocks of broilers were investigated thanks to on-farm questionnaires, in order to identify the factors associated with antimicrobial use. Preventive technical tools such as herbal drugs or chicken paper were associated to a decreased use of antimicrobials. The way farmers judge their flock health was also significantly associated to antimicrobial use.Finally, a sociological study involving semi-directive interviews with directors and production technicians from three farmer organizations enabled to study the strategies developed by farmer organizations to reduce antimicrobial use. We found that the studied farmer organizations had various and relatively new approaches, which are hardly ever constituted of tools specifically designed to decrease antimicrobial use. Only one approach was a real and complete strategy, mostly based on organizational tools aiming to enroll the actors and coordinate the networks and have them apply the technical tools. The study shows that some farmer organizations can play an important role in antimicrobial use reduction, thanks to the different drivers they have to encourage farmers to change their practices.The combination of sociological and epidemiological approaches used in this study enabled to highlight a wide range of drivers for antimicrobial use in broiler breeding. This study also raises further questions on the role played by private stakeholders – such as distributors - in animal health in general, and antimicrobial use in particular., La lutte contre l’antibiorésistance, à présent reconnue comme un problème public mondial majeur, passe par l’utilisation raisonnée des antimicrobiens. Diminuer leur utilisation est ainsi un défi pour l’agriculture, en particulier pour les productions animales hors sol, dont les espèces figuraient en 2013 en France parmi les plus exposées aux antimicrobiens. La recherche de leviers d’action permettant de réduire l’usage des antibiotiques constitue donc un enjeu important. L’objectif de la thèse était précisément d’identifier des leviers d’action pour diminuer l’usage des antibiotiques, en prenant pour cas d’étude une organisée : la filière poulet de chair Label Rouge. Pour cela une méthode pluridisciplinaire associant la sociologie et l’épidémiologie a été utilisée.Dans un premier temps, une étude sociologique par entretiens semi-directifs a été conduite auprès d’éleveurs, de techniciens et de vétérinaires, pour étudier les représentations et les pratiques des acteurs autour de l’antibiothérapie. Elle a permis de mettre en évidence l’adéquation de l’impératif de réduire l’usage des antibiotiques avec l’identité professionnelle des éleveurs. Outre les améliorations techniques, l’accompagnement des éleveurs par des conseillers avec qui ils ont établi une relation de confiance a permis d’aider les éleveurs à changer leurs pratiques vers moins d’antibiotiques.Ensuite, une étude pharmaco-épidémiologique de type cas témoin dans 260 lots a été menée par administration d’un questionnaire en élevage, afin d’identifier les facteurs associés à l’usage des antibiotiques. Des outils techniques utilisés en prévention depuis longtemps - comme le papier démarrage- ou depuis plus récemment –comme les produits phytothérapeutiques - se sont révélés être associés à une diminution de l’usage des antibiotiques. La perception des éleveurs de l’état de santé de leur lot était également significativement associée à l’usage d’antibiotiques. Enfin, une étude sociologique menée par entretiens semi-directifs avec des responsables techniques et des directeurs de trois organisations de production a permis d’étudier les dispositifs mis en place par les organisations de production pour diminuer leur usage d’antibiotiques. Les démarches mises en place par les OP étudiées pour diminuer l’usage des antibiotiques sont variables, récentes, et rarement constituées d’outils spécifiquement orientés vers la réduction des usages. La seule démarche étudiée constituant une véritable stratégie de réduction repose principalement sur des outils organisationnels pour enrôler l’ensemble des acteurs et coordonner les réseaux, en les incitant à mettre en place les outils techniques. L’étude montre le rôle important que jouent certaines OP dans la démédication, de par les leviers multiples dont elles disposent auprès des éleveurs.La combinaison de différentes approches dans ce travail de thèse, empruntées à la sociologie et à l’épidémiologie, a permis d’éclairer différents aspects des déterminants associés aux usages d’antibiotiques en élevage de volailles. Cette étude ouvre par ailleurs la voie à de nouvelles interrogations, en particulier concernant le rôle des acteurs privés –en particulier ceux de l’aval – sur la santé animale en générale, et l’usage des antibiotiques en particulier.

Acute coronary syndrome (ACS) causes approximately 100,000 hospitalisations per year in France. In secondary prevention of ACS, guidelines advocate pharmacological treatment combining four drug classes: beta-blockers, antiplatelet agents, statins and angiotensin converting enzyme inhibitors or angiotensin receptor blockers (recommended combination).The aim of this work was to study, in real life and among the general population, the use and the effectiveness of the recommended combination for secondary prevention of ACS.Firstly, we explored the potential represented by the French claims databases in this context. Secondly, we studied the use of the recommended combination: 42% of patients were treated with the recommended combination in post-ACS and 57% of them were still treated two years after; persistence to combination was lower in older patients, in those with other comorbidities and those who had an ACS different of myocardial infarction. Thirdly, we studied the effectiveness of the recommended combination: the recommended combination was the most effective combination therapy at long-term in post-ACS patients with history of heart failure; in patients without such history the combination without betablockers was not associated with an increased risk. These results could help reconsidering the long-term interest of the full recommended combination in all ACS patients and highlight the need to strengthen patient education strategies.; En France, le syndrome coronaire aigu (SCA) représente environ 100 000 hospitalisations par an. Il est recommandé, en prévention secondaire du SCA, un traitement combinant quatre classes médicamenteuses : bêtabloquants, antiagrégants plaquettaires, statines, et inhibiteurs de l’enzyme de conversion ou antagonistes des récepteurs à l’angiotensine II(combinaison BASI). L’objectif de ce travail était l’étude, en situation réelle de soin et en population générale, de l’utilisation et de l’effectivité de la combinaison thérapeutique recommandée en prévention secondaire du SCA. Nous avons d’abord exploré le potentiel représenté par les bases de données médicoadministratives françaises pour cette évaluation. Nous avons ensuite étudié l’utilisation de la combinaison BASI : 42 % des patients étaient traités par la combinaison BASI en post-SCA et 57 % d’entre eux étaient encore traités à deux ans ; la persistance au traitement était plus faible chez les patients âgés, chez ceux ayant d’autres co-morbidités et chez ceux ayant eu un SCA de nature autre qu’un infarctus du myocarde.Nous avons enfin étudié l’effectivité de la combinaison BASI : la combinaison BASI était la combinaison thérapeutique la plus effective à long terme après un SCA chez les patients avec antécédent d’insuffisance cardiaque ; chez les patients sans antécédent de ce type la combinaison sans bêtabloquants n’était pas associée à une augmentation du risque.Ces résultats permettent de reconsidérer l’intérêt à long terme de l’ensemble de la combinaison BASI en post-SCA chez tous les patients et mettent en avant la nécessité de renforcer les stratégies d’éducation thérapeutique.

La plupart des femmes ayant été atteintes d’arthrite juvénile idiopathique (AJI) continuent de souffrir d’arthrite à l’âge adulte. Certains des médicaments utilisés dans le traitement de l’arthrite tels que les corticostéroïdes et les antiinflammatoires non stéroïdiens (AINS) ne sont pas recommandés durant la grossesse. Le but de ce mémoire est d’estimer l’impact de la prise de ces médicaments sur les événements néfastes à l’accouchement chez ces femmes et leur bébé. Des données administratives sur les prescriptions de médicaments et les hospitalisations d’une cohorte de 1756 femmes ayant souffert d’AJI sont utilisées. Elles ont permis de reconstruire l’historique de consommation de médicaments contre l’arthrite chez les femmes durant la grossesse et l’année précédente. Pour ce faire, deux sous-cohortes de femmes ayant souffert d’AJI ont été formées : une pour la période grossesse et une autre pour la grossesse et l’année précédant celle-ci. Les événements d’intérêt étaient : malformations congénitales, complications néonatales, complications maternelles et petit poids pour l’âge gestationnel. Les proportions de cas présentant l’un de ces événements variaient entre 11,52% et 37,08%. Les médicaments ont été modélisés en terme d’utilisation ou de durée totale de consommation durant la période d’étude. Pour chaque événement, des modèles logistiques ont été estimés pour mesurer l’association entre la prise de médicaments et l’événement, en ajustant pour des variables de confusion potentielles : hypertension avant la grossesse, âge à l’accouchement et obtention du diplôme de secondaire. La consommation de corticostéroïdes semble augmenter statistiquement significativement le risque de présenter des malformations congénitales mais n’avoir aucun impact sur les autres événements. Aucun lien statistiquement significatif n’a été observé entre la consommation de AINS et les événements d’intérêt., Most women diagnosed with juvenile idiopathic arthritis (JIA) continue to suffer from arthritis in adulthood. Some of the drugs used to treat arthritis such as corticosteroids and non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are not recommended during pregnancy. The objective of this thesis is to estimate the impact of these drugs on adverse birth outcomes in women previously diagnosed with JIA and their baby. Administrative data on drug prescriptions and hospitalizations in a cohort of 1756 women with a history of JIA were used to determine individual histories of drug use for the treatment of arthritis during pregnancy and during the year leading to the pregnancy. Two sub-cohorts of women who suffered from JIA were created : one corresponding to the pregnancy and the other to the pregnancy and the year leading to the pregnancy. The events of interest were : congenital anomalies, neonatal adverse outcomes, maternal adverse outcomes and small for gestational age babies. Proportions of the events ranged between 11,52% and 37,08%. Drugs were modelled in terms of use or duration of use during each of the study periods. Logistic regression models were fitted to measure the association between drugs and each of the events, adjusting for the following potential confounding variables : hypertension before pregnancy, maternal age and graduating from high school. The consumption of corticosteroids was associated with a statistically significant increased risk of congenital anomalies but had no impact on the other adverse events. No statistically significant associations were observed between consumption of NSAIDs and the adverse events of interest., L'obtention des données a été subventionnée par CIORA (Canadian Initiative for Outcomes in Rheumatology Care). CIORA a aussi financé l'analyse des données effectuées par Justine Zehr. L'Initiative Canadienne Pour Des Resultats En Soins Rhumatologiques (ICORA) a financé l'obtention des données et une partie de l'analyse statistique présentée dans ce mémoire.

Antidepressants are among the most frequently prescribed medications in industrialized countries, including France. The increasing use of antidepressants in the general population has led to concerns about their adverse effects on health. Recently, important research work has focused on the impact of the prolonged use of antidepressants on cardiometabolic risk. However, the results produced were conflicting, limited and were not based on French population. The general objective of this thesis is therefore to study, based on data from two large French cohorts (E3N and D.E.S.I.R.), the association between the use of antidepressant drugs and cardiometabolic risk, with the ambition to understand the underlying mechanisms. The first study showed antidepressant medication use to be associated with an increased risk of type II diabetes. However, this association was evident only in women with more medical visits in the last twelve months. The results of the second study shows no association between antidepressant medication use and physio-biological markers that characterize diabetes such as fasting plasma glucose, glycated haemoglobin, β-cell function and insulin sensitivity. Finally, the third study showed an increased risk of metabolic syndrome among users of antidepressants, although the effect was apparent in men only. The results of these studies provide evidence supporting the hypothesis of a detection bias to explain the observed association between antidepressants use and diabetes. This work has helped to clarify the association between the use of antidepressants in adults and cardiometabolic risk. The scientific, clinical and public health implications are discussed., Les antidépresseurs figurent parmi les médicaments les plus prescrits dans les pays industrialisés, incluant la France. L’utilisation croissante de ces médicaments dans la population générale suscite de multiples préoccupations quant à leurs effets indésirables sur la santé des populations. Plusieurs travaux de recherche se sont récemment intéressés à l’impact de l’utilisation prolongée de ces médicaments sur le risque cardiométabolique. Toutefois, les résultats produits sont contradictoires, limitées et ne concernaient pas la population Française. L’objectif général de ce travail de thèse consiste donc à étudier, à partir des données de deux grandes cohortes françaises (E3N et D.E.S.I.R.), l’association entre l’utilisation de médicaments antidépresseurs et le risque cardiométabolique, en essayant d’en comprendre les mécanismes sous-jacents. La première étude a montré que l’utilisation d’antidépresseurs était associée à un risque accru de diabète de type II. Cependant, l’association était évidente uniquement chez les femmes qui avaient plus de consultations médicales au cours des douze derniers mois. Les résultats de la seconde étude n’ont montré aucune association entre l’utilisation d’antidépresseurs et les marqueurs physio-biologiques qui caractérisent le diabète tels que : la glycémie à jeun, l’hémoglobine glyquée, la fonction des cellules β et la sensibilité à l’insuline. Enfin la troisième étude de ce travail de thèse a mis en évidence un risque accru de syndrome métabolique chez les utilisateurs d’antidépresseurs même si l’effet semblait se potentialiser chez les hommes uniquement. Les résultats de ces études apportent des éléments en faveur de l’hypothèse d’un biais de détection pour expliquer l’association observée entre utilisation d’antidépresseurs et diabète. Ce travail de thèse a permis de clarifier l’association entre l’utilisation d’antidépresseurs chez l’adulte et le risque cardiométabolique. Les implications scientifiques, cliniques et de santé publique sont discutées.

Antidepressants are among the most frequently prescribed medications in industrialized countries, including France. The increasing use of antidepressants in the general population has led to concerns about their adverse effects on health. Recently, important research work has focused on the impact of the prolonged use of antidepressants on cardiometabolic risk. However, the results produced were conflicting, limited and were not based on French population. The general objective of this thesis is therefore to study, based on data from two large French cohorts (E3N and D.E.S.I.R.), the association between the use of antidepressant drugs and cardiometabolic risk, with the ambition to understand the underlying mechanisms. The first study showed antidepressant medication use to be associated with an increased risk of type II diabetes. However, this association was evident only in women with more medical visits in the last twelve months. The results of the second study shows no association between antidepressant medication use and physio-biological markers that characterize diabetes such as fasting plasma glucose, glycated haemoglobin, β-cell function and insulin sensitivity. Finally, the third study showed an increased risk of metabolic syndrome among users of antidepressants, although the effect was apparent in men only. The results of these studies provide evidence supporting the hypothesis of a detection bias to explain the observed association between antidepressants use and diabetes. This work has helped to clarify the association between the use of antidepressants in adults and cardiometabolic risk. The scientific, clinical and public health implications are discussed.; Les antidépresseurs figurent parmi les médicaments les plus prescrits dans les pays industrialisés, incluant la France. L’utilisation croissante de ces médicaments dans la population générale suscite de multiples préoccupations quant à leurs effets indésirables sur la santé des populations. Plusieurs travaux de recherche se sont récemment intéressés à l’impact de l’utilisation prolongée de ces médicaments sur le risque cardiométabolique. Toutefois, les résultats produits sont contradictoires, limitées et ne concernaient pas la population Française. L’objectif général de ce travail de thèse consiste donc à étudier, à partir des données de deux grandes cohortes françaises (E3N et D.E.S.I.R.), l’association entre l’utilisation de médicaments antidépresseurs et le risque cardiométabolique, en essayant d’en comprendre les mécanismes sous-jacents. La première étude a montré que l’utilisation d’antidépresseurs était associée à un risque accru de diabète de type II. Cependant, l’association était évidente uniquement chez les femmes qui avaient plus de consultations médicales au cours des douze derniers mois. Les résultats de la seconde étude n’ont montré aucune association entre l’utilisation d’antidépresseurs et les marqueurs physio-biologiques qui caractérisent le diabète tels que : la glycémie à jeun, l’hémoglobine glyquée, la fonction des cellules β et la sensibilité à l’insuline. Enfin la troisième étude de ce travail de thèse a mis en évidence un risque accru de syndrome métabolique chez les utilisateurs d’antidépresseurs même si l’effet semblait se potentialiser chez les hommes uniquement. Les résultats de ces études apportent des éléments en faveur de l’hypothèse d’un biais de détection pour expliquer l’association observée entre utilisation d’antidépresseurs et diabète. Ce travail de thèse a permis de clarifier l’association entre l’utilisation d’antidépresseurs chez l’adulte et le risque cardiométabolique. Les implications scientifiques, cliniques et de santé publique sont discutées.

Despite a high frequency of use and a tendency to present with adverse events of drugs, few studies assessed compliance with guidelines related to proper use of psychotropic drugs in the older population. The aim was to assess the patterns of psychotropic drugs use in this population, as well as the compliance with French guidelines. Two population samples were included, a clinical sample of older psychiatric inpatients and a sample of the older general population using claims database of the national health insurance. In clinical population, compliance with guidelines was rather good, with prescription of a short half-life benzodiazepine in nearly three quarters of prescriptions and adequate dosage in nearly two third of cases. However, treatment discontinuation was never specified at the time of treatment initiation and rhythm of prescription was discontinuous in only one third of cases. In the older general population, duration of antidepressant treatment and biological monitoring was appropriate in only 20 % of patients, whereas nearly three quarters of subjects initiating a benzodiazepine treatment were treated over an appropriate duration. However, less than half of them had received a benzodiazepine anxiolytic of short half-life. The assessment of the impact of practice guidelines publication found no improvement of psychotropic drugs use. Other interventions should accompany guidelines publication in order to underline the importance of proper use of drugs, particularly antidepressant treatment duration and use of short half-life benzodiazepine drugs., Malgré la fréquence d’utilisation des psychotropes chez les personnes plus âgées et leur propension aux événements indésirables liés aux médicaments, peu d’études se sont intéressées au respect des règles de bon usage des psychotropes dans cette population. L’objectif de ce travail était d’évaluer les modalités d’utilisation des psychotropes et le respect des recommandations de bon usage publiées en France. Deux types de population ont été inclus : un échantillon clinique constitué de patients âgés d’au moins 65 ans hospitalisés dans deux Pôles de psychiatrie à Bordeaux, et un échantillon de la population générale âgée d’au moins 65 ans, à partir d’une base de données de l’assurance maladie française. En population clinique, les règles de bon usage étaient plutôt bien respectées, avec, pour les benzodiazépines, la prescription d’une produit à demi-vie courte dans près de trois quarts des prescriptions et une posologie adéquate dans près de deux tiers des cas. Toutefois, un arrêt de traitement n’était jamais prévu dès l’initiation du traitement et le rythme de prescription était discontinu dans seulement un tiers des cas. Dans la population générale âgée, la durée et la surveillance biologique des traitements antidépresseurs étaient conformes chez moins de 20% des sujets, alors que près des trois quarts des sujets initiant un traitement par benzodiazépine recevaient une durée adéquate. En revanche moins de la moitié des délivrances concernaient une benzodiazépine anxiolytique à demi-vie courte. L’étude de l’impact de la publication des recommandations n’a pas montré qu’elle permettait une amélioration de l’utilisation des psychotropes. Il est nécessaire d’accompagner la publication des recommandations d’autres mesures, afin d’insister sur le bon usage des psychotropes, notamment la durée nécessaire de traitement antidépresseur et le choix d’un anxiolytique à demi-vie courte.