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En 2023, l’innovation et le progrès technologique dans le domaine de la santé a permis de donner naissance à un grand nombre de dispositifs médicaux de plus en plus évolués et intelligents, permettant d’améliorer et d’optimiser toujours plus la prise en charge thérapeutique des patients. Parmi ces dispositifs médicaux, on peut citer Examed qui est un outil créer par ExactCure dans le but de simuler les effets d’un médicament dans l’organisme d’un patient. Ces simulations se font à partir de modèles pharmacocinétique/pharmacodynamique de molécules issues de la littérature scientifique et requiert un travail exigeant de la part des « data miner » afin de sélectionner les éléments issus de la littérature scientifique ayant le niveau de preuve le plus important et reproductible.L’émergence rapide des nouvelles missions du pharmacien d’officine, lié au contexte de la pharmacie clinique, a été l’une des sources d’inspiration d’ExactCure dans le pilotage d’un projet de télésuivi des patients inclus à l’officine et médiés par un pharmacien « call center » travaillant chez ExactCure. Ce projet est encore à un stade précoce. Il a pour ambition de convaincre en démontrant une diminution du niveau des risques des patients via des entretiens téléphoniques assistés par la solution Examed. En effet, un projet similaire mené par Tabula Rasa HealthCare avait démontré une diminution du coût des soins (958$ par an par patient), de la mortalité, des admissions aux urgences et à l’hôpital des patients ayant bénéficié d’un service similaire. Dans le cadre du télésuivi d’ExactCure, le critère étudié est la baisse du score de risque à l’inclusion versus à la fin de l’inclusion chez les patients.

L’arrivée des immunothérapies a révolutionné la prise en charge de nombreuses pathologies chroniques et a notamment permis d’améliorer le pronostic de nombreux types de cancers. Malgré ces progrès, la réponse clinique à ces thérapies est variable d’un patient à l’autre et pourrait être liée à leur importante variabilité pharmacocinétique, justifiant le recours au Suivi Thérapeutique Pharmacologique. L’étude de la relation PK/PD du pembrolizumab, un inhibiteur de point de contrôle immunitaire, pourrait présager une amélioration de son utilisation thérapeutique tout en en diminuant la toxicité médicamenteuse et financière.Le suivi de la concentration sérique de cet anticorps permettrait d’adapter les posologies de manière individuelle afin de contrôler l’exposition de chaque patient et donc d’optimiser l’efficacité de cette thérapie. La prise en charge thérapeutique du cancer guidée par la pharmacocinétique permettrait d’optimiser la balance bénéfice / risque des anticorps monoclonaux et de tendre à une médecine personnalisée centrée sur le patient. La première partie de cette thèse reprend les connaissances générales des tumeurs solides et leur prise en charge thérapeutique.La deuxième partie est consacrée aux immunothérapies et plus précisément à la molécule du pembrolizumab. Elle décrit sa place dans les stratégies thérapeutiques des différents types de cancer, la relation PK/PD des anticorps monoclonaux et l’intérêt de leur STP. Enfin la troisième partie présente une étude de preuve de concept en vie réelle évaluant la corrélation entre l’exposition plasmatique du pembrolizumab et la réponse clinique.

La pipéracilline-tazobactam est une combinaison d’un antibiotique bêta-lactamine et d’un inhibiteur des bêta-lactamases fréquemment prescrite aux soins intensifs. Les patients admis aux soins intensifs présentent souvent une réponse très variable au traitement en raison des multiples changements pathophysiologiques présents dans cette population qui modifient le profil pharmacocinétique du médicament. La modélisation pharmacocinétique de population est une approche qui permet d’expliquer une partie de cette variabilité au moyen d’équations mathématiques. À l’aide d’un modèle pharmacocinétique, il est possible de décrire le devenir systémique du médicament à l’aide de paramètres clés comme la clairance et le volume de distribution. Également, ce type de modèle offre la possibilité d’effectuer des simulations de régimes posologiques pour faciliter l’atteinte des cibles thérapeutiques, dans une optique d’individualisation de la pharmacothérapie. Ce projet de maîtrise avait trois objectifs. Le premier était de documenter la variabilité associée à la pharmacocinétique de la pipéracilline-tazobactam aux soins intensifs en réalisant une revue de la littérature. Cette revue a pu relever certaines covariables significatives dans les modèles qui expliquaient une partie de la variabilité observée, comme la clairance de la créatinine et le poids. Le second avait pour but d’évaluer la performance prédictive des modèles pharmacocinétiques déjà disponibles dans la littérature pour la pipéracilline-tazobactam à l’aide d’une base de données indépendante. Parmi les modèles évalués, le meilleur a été retenu afin d’optimiser les régimes posologiques aux soins intensifs. Ainsi, grâce à ce modèle, un nomogramme prenant en considération la fonction rénale du patient a été développé pour faciliter l’atteinte des cibles thérapeutiques lors de l’administration de la pipéracilline-tazobactam. Finalement, le troisième objectif était d’évaluer l’impact d’une variation de la fraction libre de la pipéracilline-tazobactam sur la performance prédictive du modèle ainsi que son impact sur la pharmacocinétique du médicament. Cette évaluation a fait ressortir l’importance d’utiliser la concentration libre plutôt que d’utiliser la concentration totale de la pipéracilline-tazobactam pour le suivi thérapeutique, car l’assomption d’une fraction libre théorique unique pour tous les patients peut nuire à la prédiction adéquate des concentrations par un modèle pharmacocinétique en milieu clinique., Piperacillin-tazobactam is a beta-lactam/beta-lactamase inhibitor antibiotic combination frequently prescribed in intensive care units. Admitted patients often show a large variability in treatment response due to multiple pathophysiological changes that alter the pharmacokinetic profile of the drug. Population pharmacokinetic modeling is an approach that can explain some of this variability using mathematical equations. Using a pharmacokinetic model, key parameters such as clearance and volume of distribution can be retrieved to describe the systemic exposure of the drug. Also, this type of model offers the possibility to perform simulations to find optimized dosing regimens that may facilitate the achievement of target concentrations to individualize drug therapy. This master's project had three objectives. The first was to document the variability in the pharmacokinetics of piperacillin-tazobactam in the intensive care unit by conducting a literature review. This review was able to highlight key covariates, such as creatinine clearance and body weight, that could explain the variability observed in this population. The second was to evaluate the predictive performance of pharmacokinetic models available in the literature for piperacillin-tazobactam using an independent database. Among the models evaluated, the best one was selected to offer optimized dosing regimens for critically ill patients. Thus, with this model, a nomogram that accounts for the patient's renal function was developed to facilitate the achievement of therapeutic targets of piperacillin-tazobactam. Finally, the third objective was to evaluate the impact of fluctuations in the unbound fraction of piperacillin-tazobactam on the predictive performance of the model as well as its impact on the pharmacokinetics of the drug. This evaluation highlighted the importance of using unbound piperacillin concentrations for drug monitoring over total concentrations, as applying a theoretical unbound fraction to every individual may hinder the predictive performance of pharmacokinetic model if it is used in a clinical setting.

Medication errors can occur at any stage of the healthcare product circuit in the hospital and can lead to adverse events with potentially fatal consequences for patients Some actions can prevent the occurrence of these errors and optimize the use of drugs. This thesis brings together studies that led to secure the use of high-risk medications and the therapeutic strategies in high-risk patients.The safety of drug preparation was investigated in critical care services using two ways. First, the DrugLog® (Pharmacolog, Sweden), an automated quality control system for injectable drugs prepared in care units, was evaluated in a neonatal intensive care unit. It allows the rapid identification and quantification of drugs in solution. The calibration of the DrugLog® was performed in the laboratory. Robustness and clinical feasibility studies were conducted in the unit. Among the medications, 11 were calibrated out of 15 evaluated; during the clinical study, 9 medications were studied and 68,90% of the preparations met the quantitative acceptance limits. Technical limitations, detailed in the following work, led to the postponement of its routine use; however, several qualities make this system an innovative and interesting tool for qualifying care teams in simulation situations. The second way to secure the drug preparation step was to assess the possibility of centralizing the preparations within the hospital pharmacy. With this aim in view, we evaluated the long-term stability of ready-to-use injectable solutions. Four stability studies were performed on insulin aspartate diluted at 1 IU/mL, dobutamine at 10 mg/mL, noradrenaline at 0.2 and 0.5 mg/mL, and midazolam at 1 mg/mL. The physicochemical and microbiological stability was evaluated over 1 year in two types of packaging: polypropylene (PP) syringes, to prepare ready-to-use solutions, and cyclic olefin copolymer (COC) vials, whose properties are interesting for the storage of injectable drugs and for which the filling is automated. These studies showed that the use of COC vials allowed for better long-term stability than that conferred by PP syringes. Using a dedicated automated filling machine for these vials allows for a significant manufacturing yield and ensures preparation in a controlled aseptic environment. This work encourages the development of hospital mass production.The feasibility of optimizing the therapeutic regimen of a high-risk drug used in a critical situation was investigated through a particular case, tranexamic acid (TXA) for curative purposes in per partum hemorrhage. A single-center open-label pilot study and a double-blind randomized controlled multicenter study were performed as part of the TRACES (TRAnexamic acid in hemorrhagic CESarean section) trial. TXA was given as a single bolus in selected patients and blood and urine TXA concentrations were determined. Nonlinear parametric mixed-effect modeling was performed. The pharmacokinetic model of TXA was validated and covariates influencing the variability of the pharmacokinetic parameters were identified: the creatinine clearance and the total boy weight before pregnancy. This work led to the hypothesis of a double elimination of TXA by the central compartment which can be explained by leakage into the uterine hemorrhagic blood. The rapid decrease in plasmatic concentrations encourages to repeat dose of 1g TXA during the first hour if bleeding doesn't stop.; Les erreurs médicamenteuses peuvent survenir à chaque étape du circuit des produits de santé à l'hôpital, et engendrer des évènements indésirables dont les conséquences peuvent être fatales pour les patients. Des actions peuvent prévenir la survenue de ces erreur et optimiser l'usage des médicaments. Cette thèse rassemble des travaux dont la finalité était de sécuriser la thérapeutique en minimisant les situations à risque liées soit au médicament soit au patient lui-même.La sécurisation de la thérapeutique a été investiguée au niveau de la préparation des médicaments en services de soins critiques au travers de deux moyens de sécurisation. Le premier moyen est un automate de contrôle-qualité des médicaments injectables préparés en services de soins, le DrugLog® (Pharmacolog, Suède). La calibration de l'automate a été conduite en laboratoire et une étude de robustesse et de faisabilité clinique a été conduite dans un service de réanimation néonatale. Parmi les médicaments testés, 11/15 ont pu été calibrés. Au cours de l'étude clinique, 9 médicaments ont été étudiés et 68,90% des préparations étaient conformes aux limites d'acceptabilité quantitatives fixées. Des limites, détaillées dans le travail qui suit, ont conduit à sursoir son utilisation en routine ; cependant, plusieurs qualités font de cet automate un outil innovant et intéressant pour qualifier les équipes de soins en situations de simulation. Le second moyen pour sécuriser la préparation a été d'étudier la possibilité de centraliser les préparations au sein de la pharmacie à usage intérieur. La stabilité de ces solutions injectables prêtes à l'emploi a été étudiée ; quatre études de stabilité ont été conduites sur l'insuline asparte diluée à 1 UI/mL, la dobutamine à 10 mg/mL, la noradrénaline à 0,2 et 0,5 mg/mL, le midazolam à 1 mg/mL. La stabilité physico chimique et microbiologique a été évaluée sur 1 an dans deux conditionnements : des seringues en polypropylène (PP), dans le but de préparer des solutions prêtes à l'emploi, et des flacons en copolymère oléofine cyclique (COC), dont les propriétés sont intéressantes pour le stockage des médicaments injectables et pour lesquels le remplissage est automatisé. Ces études montraient que l'utilisation de flacons en COC permettait une stabilité sur le long terme, meilleure que celle conférée par les seringues en PP. L'utilisation d'un automate dédié pour le remplissage de ces flacons permet un rendement important de fabrication et assure une préparation dans un environnement aseptique contrôlé. Ces travaux encouragent le développement de la fabrication hospitalière en série.La sécurisation de la thérapeutique a également été étudiée pour connaître la possibilité d'optimiser le schéma thérapeutique d'un médicament à risque utilisé en situation critique. Cette sécurisation a été investiguée au travers d'un cas particulier, l'acide tranexamique (TXA) à visée curative dans l'hémorragie du per partum. Une étude pilote monocentrique ouverte et une étude multicentrique double aveugle randomisée et contrôlée ont été menées dans le cadre de l'essai TRACES (TRAnexamic acid in hemorrhagic CESarean section). Le TXA a été administré en bolus unique chez les patientes sélectionnées puis des dosages sanguins et urinaires ont été effectués. Une modélisation non linéaire à effet mixte paramétrique a été réalisée. Le modèle pharmacocinétique du TXA a pu être validé et des covariables influençant la variabilité des paramètres pharmacocinétiques ont été déterminées : la clairance à la créatinine et le poids réel avant grossesse. Ce travail a conduit à l'hypothèse d'une double élimination du TXA par le compartiment central qui peut être expliquée par une fuite dans le sang hémorragique utérin. La rapide diminution des concentrations plasmatiques encourage la répétition d'une dose de 1g en cas de poursuite du saignement au cours de la 1ère heure.

Antibody Drug Conjugates (ADC) and bispecific antibodies are booming and were the subject of the scientific event proposed by the French Society of Oncological Pharmacy, October 13, 2022. An ADC is composed of the antibody targeting a receptor expressed on the tumor cell, the spacer making it possible to attach the cytotoxic to the antibody and to control its distribution in the body, and the cytotoxic. Therapeutic antibodies, monoclonal and conjugated, have particular pharmacokinetics. Unlike monoclonal antibodies for which the standard dose is most often fixed, this is expressed in mg/m 2 (or mg/kg) and capped at 2m 2 (or 100kg) for conjugates. The linked cytotoxics are powerful cytotoxics: mitotic spindle poisons (emtansine, monomethyl auristatin E or vedotin), topoisomerase I inhibitors (deruxtecan, SN 38) or antibiotics (ozogamicin). In senology, trastuzumab deruxtecan (anti-HER2) and sacituzumab govitecan (anti-Trop 2) are now modifying treatment standards for patients with metastatic breast cancer, respectively HER2 3X or HER2 low and triple negative. In metastatic bladder cancer, enfortumab vedotin (anti-nectin 4) is positioned as the 2nd line of treatment. Bispecific antibodies, on the other hand, are able to target two epitopes, an antigen specific to a tumor cell and one to an immune cell, allowing a bridge between the killer immune cells and the tumor cells. For lymphoma proliferation, many bispecific antibodies are in development. The most advanced are glofitamab, epcoritamab and mosunetuzumab, which target the CD20 of B lymphocytes and the CD3 of T lymphocytes. Bispecific antibodies are also emerging in the treatment of myeloma with teclistamab and elranatamab (anti-CD3 and anti-BCMA) or talquetamab (anti-GPRC5D and anti-CD3). Conjugated antibodies, and more recently bispecific antibodies, are potential game changers in cancer treatment and researchs are needed to improve their efficacy and safety., (Copyright © 2023 Société Française du Cancer. Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.)

Since the discovery of the human immunodeficiency virus (HIV) at the origin of one of the most important pandemics of our era, research has made it possible to improve the management and prevention of HIV infection. However, this pathology, initially considered acute, has become a chronic disease due to the absence of eradiction of the virus despite antiretroviral drugs.This viral persistence could be partly the consequence of sub-therapeutic concentrations of antiretroviral drugs leading to the creation of pharmacological sanctuaries and viral reservoirs. The diffusion of antiretroviral drugs depends on the physicochemical and pharmacokinetic properties but also on the anatomical and functional characteristics of tissue, biological fluids or even HIV target cells.The main objective of this work is to map the distribution in many tissues of three antiretroviral drugs: tenofovir, emtricitabine and dolutegravir in mice (12 tissues) and cynomolgus macaques (45 tissues).Using robust, accurate, specific and sensitive analytical techniques, the different studies have made it possible to validate these animal models and the data obtained can be considered with a high level of proof.There are three main messages. The first is that there is a difference in diffusion capacity between the three antiretroviral drugs studied. Tenofovir is the one with the best potential, followed by emtricitabine and then dolutegravir. The second message is that there is a substantial difference in the permeability of different tissues for the same antiretroviral drug. Finally, the third message is that there is little variability in the diffusion of the same antiretroviral drug in the same tissue.In conclusion, these first simultaneous maps of the diffusion of three major antiretroviral drugs answer the questions of the pharmacological hypothesis on the persistence of viral replication. They will make it possible to better target the tissues of interest and to study other antiretroviral drugs with these animal models validated. These diffusion data in the virological reservoirs are thus important elements in the development of therapeutic strategies with a view to possible viral cure.; Depuis la découverte du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) à l'origine d'une des plus importantes pandémies de notre ère, la recherche a permis d'améliorer la prise en charge et la prévention de l'infection par le VIH. Cependant, cette pathologie, considérée initialement comme aiguë, est devenue une maladie chronique en raison de l'absence d'éradication du virus dans l'organisme malgré les médicaments antirétroviraux. Cette persistance virale pourrait être en partie la conséquence de concentrations infra-thérapeutiques des médicaments antirétroviraux conduisant à la création de sanctuaires pharmacologiques et de réservoirs viraux. La diffusion des médicaments antirétroviraux dépend de leurs propriétés physico-chimiques et pharmacocinétiques mais aussi des caractéristiques anatomiques et fonctionnelles des tissus, des fluides biologiques voire des cellules cibles du VIH.L'objectif principal de ce travail est d'établir la cartographie de la diffusion dans de nombreux tissus de trois médicaments antirétroviraux : ténofovir, emtricitabine et dolutégravir chez la souris (12 tissus) et le macaque cynomolgus (45 tissus).En s'appuyant sur des techniques analytiques robustes, justes, spécifiques et sensibles, les différentes études ont permis de valider ces modèles animaux et les données obtenues peuvent être considérées avec un fort niveau de preuve.Trois principaux messages se dégagent. Le premier est qu'il existe une différence de capacité de diffusion entre les trois médicaments antirétroviraux étudiés. Le ténofovir est celui avec le meilleur potentiel, suivi par l'emtricitabine puis le dolutégravir. Le deuxième message est qu'il existe une grande différence au niveau de la perméabilité des différents tissus pour un même médicament antirétroviral. Enfin, le troisième message est qu'il y a peu de variabilité quant à la diffusion d'un même médicament antirétroviral dans un même tissu.En conclusion, ces premières cartographies simultanées de la diffusion de trois médicaments antirétroviraux majeurs répondent aux questions de l'hypothèse pharmacologique sur la persistance de la réplication virale. Elles permettront de mieux cibler les tissus d'intérêt et d'étudier d'autres médicaments antirétroviraux avec ces modèles animaux validés. Ces données de diffusion dans les réservoirs virologiques sont ainsi des éléments importants dans l'élaboration des stratégies thérapeutiques en vue d'une éventuelle éradication virale.

CONTEXTE : la drépanocytose est une maladie héréditaire du globule rouge grevée d’une importante morbi-mortalité. Le seul traitement médicamenteux ayant fait la preuve de son efficacité dans cette pathologie est l’hydroxycarbamide. Bien que d’utilisation courante, ce traitement est difficile à manipuler en raison de sa grande variabilité inter-individuelle. L’apport de la pharmacologie semble particulièrement intéressant dans l’adaptation thérapeutique de l’hydroxycarbamide.OBJECTIF : l’objectif principal de cette étude était d’étudier la relation entre l’exposition pharmacologique à l’hydroxycarbamide et les critères clinico-biologiques de réponse au traitement.MÉTHODE : Nous avons réalisé une étude observationnelle, monocentrique, incluant les patients drépanocytaires, âgés de 9 mois à 21 ans, traités par hydroxycarbamide au CHU de Clermont-Ferrand entre le 15/03/2021 et le 31/08/2022. Les analyses pharmacologiques ont été réalisées par une technique de chromatographie en phase gazeuse couplée à la spectrométrie de masse.RÉSULTATS : sur les 19 patients inclus dans l’étude, 11 avaient atteint une AUC ≥ 115 mg/L/h. Nous avons observé une association significative entre l’AUC et le taux de globules blancs (p = 0.008), de monocytes (p = 0.002), de réticulocytes (p = 0.024), de VGM (p = 0.007) et de bilirubine (p = 0.009). Il n’existait pas de corrélation significative avec les autres paramètres biologiques étudiés, ni avec les paramètres cliniques de réponse au traitement.CONCLUSION : bien que peu utilisés en pratique courante, les dosages pharmacologiques semblent pouvoir apporter une aide dans la prise en charge des enfants drépanocytaires. Des travaux de plus grande ampleur sont nécessaires pour définir précisément leur place dans l’algorithme thérapeutique.

L’obésité est un problème de santé publique majeur et ne cesse de croitre dans le monde. En France, 17% de la population était obèse en 2020. Le Bypass Gastrique de Roux-en-Y (RYGB) est une solution chirurgicale restrictive et mal absorptive, couramment proposée aux patients souffrant d’obésité morbide. Les objectifs de cette étude sont d’une part de déterminer les modifications pharmacocinétiques induites par l’obésité et d’autre part de mettre en évidence les modifications d’absorption des chimiothérapies orales entrainées par le RYGB. Une étude des données de la littérature a été effectuée dans le but de récolter ces informations et de les consigner dans un outil in silico. Les résultats de l’étude suggèrent que les procédures impliquant une dérivation intestinale telles que le RYGB sont amenées à réduire l’absorption car elles entrainent des modifications physiologiques et métaboliques importantes. Le RYGB pourrait particulièrement induire des modifications d’absorption des molécules lipophiles, des médicaments ayant une résorption gastrique ou une solubilité pH-dépendante. Du fait de la marge thérapeutique étroite des anticancéreux oraux, le rôle du pharmacien est essentiel. La création du site Ob-Y kinetics, sous forme d’une application web accessible sur n'importe quel ordinateur ou smartphone, est un atout pour les médecins et les pharmaciens cliniciens comme outil d'aide à la décision lors de la mise en place de thérapies orales anticancéreuses chez les patients ayant subi une procédure de type RYGB.

Introduction :La prise en charge du cancer chez le sujet âgé est un problème majeur de santé publique en raison du vieillissement de la population et de l’augmentation du risque de cancer avec l’âge. L’objectif de ce travail est de mettre le point sur les particularités ainsi que les dernières nouveautés en matière de prise en charge thérapeutique de la chimiothérapie des sujets âgés. Méthodes : Dans ce travail nous avons effectué une revue de la littérature (synthèse des articles publiés au cours de ces dernières années). Résultats:Les modifications physiologiques (diminution des réserves fonctionnelles des organes) liées au vieillissement sont susceptibles d’influencer la pharmacocinétique et la pharmacodynamie de nombreux médicaments, en particulier des agents de chimiothérapie. Les effets secondaires liés à cette chimiothérapie sont les mêmes que chez les sujets jeunes mais compte tenu de la réduction des capacités physiques et fonctionnelles des personnes âgés ces effets sont plus accentués. Le développement de nouvelles molécules mieux tolérées, administrées de manière hebdomadaire ou par voie orale permet de proposer aujourd’hui des stratégies thérapeutiques mieux adaptées aux sujet âgés. Cependant, il n’existe pas encore dans la littérature des données scientifiques permettant d’individualiser les posologies et les schémas d’administration spécifiques dans cette population. Conclusion: En cancérologie du sujet âgé la décision doit suivre une ligne rigoureuse afin de délivrer le traitement approprié dans les meilleures conditions., Journal Marocain des Sciences Médicales, Vol 22, No 4

Le sepsis sévère est l’une des causes de mortalité les plus fréquentes à travers le monde. L’étiologie la plus fréquente étant des infections causées par des bactéries, le traitement repose sur l’administration rapide d’un traitement antibiotique adapté. Toutefois, la diminution de la sensibilité des bactéries observée au cours des dernières années nous pousse à repenser notre utilisation des antibiotiques. Parmi les options envisageables, on retrouve l’utilisation de nouveaux antibiotiques et l’optimisation des posologies d’antibiotiques couramment utilisés. Dans les deux cas, la modélisation pharmacocinétique est un outil indispensable pour caractériser la pharmacocinétique des agents antimicrobiens et ainsi guider les posologies. Les études pharmacocinétiques comportent toutefois de nombreux défis en pédiatrie. Afin de les contourner, nous avons utilisé des méthodes à risques minimaux pour étudier deux molécules chez les enfants : le linézolide, un nouvel antibiotique de la classe des oxazolidinones, qui a été administré chez des nouveau-nés prématurés, et la pipéracilline-tazobactam, une bêta-lactamine fréquemment utilisée en pédiatrie, qui a été administrée en utilisant une nouvelle posologie sous forme d’infusions prolongées. Premièrement, nous avons effectué une étude pharmacocinétique rétrospective du linézolide aux soins intensifs néonataux du CHU Sainte-Justine. Le linézolide est un antibiotique qui peut être utilisé pour traiter les infections causées par le staphylocoque à coagulase négative chez les nouveau-nés prématurés. Il s’agit d’une pratique relativement nouvelle et un programme de surveillance des concentrations plasmatiques avait été instauré il y a quelques années pour encadrer l’utilisation du linézolide dans cette population. Nous avons utilisé les données de ce programme et construit un modèle pharmacocinétique de population en utilisant des méthodes de modélisation non-linéaire à effets mixtes. Nous avons ainsi pu démontrer que les posologies utilisées chez les 26 nouveau-nés inclus dans notre étude atteignaient la cible préalablement déterminée (aire sous la courbe/concentration minimale inhibitrice [ASC/CMI 0-24] > 80), et qu’elles étaient donc probablement efficaces. De plus, nous avons observé que le linézolide semblait sécuritaire dans cette population. Nous nous sommes ensuite intéressés aux infusions prolongées de pipéracilline-tazobactam en pédiatrie. Déjà bien décrite dans la population adulte, l’utilisation d’infusions prolongées permet d’optimiser l’efficacité des bêta-lactamines puisque cette dernière dépend du temps où les concentrations plasmatiques sont supérieures à la concentration minimale inhibitrice (ƒt > CMI). Comme aucune posologie n’était établie en pédiatrie, nous avons d’abord effectué une étude de simulation où nous avons déterminé les posologies dites « optimales » en utilisant les paramètres pharmacocinétiques décrits en pédiatrie. Nous avons par la suite effectué une étude pharmacocinétique prospective où les posologies préalablement établies ont été administrées à 89 enfants de deux mois à six ans, duquel 79 ont eu des prélèvements sanguins pour déterminer les concentrations plasmatiques. Deux modèles pharmacocinétiques de population distincts (pipéracilline et tazobactam) ont été développés en utilisant la modélisation non-linéaire à effets mixtes. Des simulations ont par la suite été effectuées en utilisant le modèle final de la pipéracilline pour déterminer les posologies optimales selon l’âge. Pour des bactéries avec une CMI à 16 mg/L, nous avons observé que des infusions prolongées étaient nécessaires pour atteindre notre cible préalablement déterminée (ƒt > CMI > 50%) chez les enfants de six mois à six ans (130 mg/kg/dose toutes les 8 heures administré sur 4 heures), alors que des durées d’infusion standard de trente minutes étaient suffisantes chez les nourrissons de deux à six mois (75 mg/kg/dose toutes les 4 heures administré sur 30 minutes). Notre étude supporte également la faisabilité et l’innocuité des infusions prolongées en pédiatrie., Severe sepsis remains one of the most important causes of pediatric mortality around the world. Bacterial infections represent the most common cause, and effective treatment depends on the prompt administration of antibiotics. However, we observe a concerning decrease in susceptibility to antibiotics over the last decades, prompting us to reevaluate our antibiotics use. New antibiotics or novel ways of administering currently available antibiotics more efficiently are the two main alternatives when facing increased antibiotic resistance. In both cases, pharmacokinetic (PK) modeling represents an invaluable tool to guide dosing. However, PK studies in children are challenging. We used minimal risk methods to study two different antibiotics in children: Linezolid, a new oxazolidinone antibiotic that was administered to premature neonates, and piperacillin-tazobactam, a frequently used beta-lactam that we administered in a novel way using extended infusions. First, we conducted a single-center retrospective PK study of linezolid in premature neonates in the neonatal intensive care unit of the CHU Sainte-Justine. We built a population PK model using nonlinear mixed-effects modeling with plasmatic concentrations collected for therapeutic drug monitoring per standard of care. We were able to demonstrate that the dosing regimens used in the 26 neonates included in our study reached our established target (area under the curve over the minimal inhibitory concentration [AUC/MIC 0-24] > 80), and, therefore, were deemed efficient. Moreover, we collected adverse events and found that linezolid administration appeared safe in this population. We then focused on piperacillin-tazobactam extended infusions in children. Beta-lactams efficacy depends on the fraction of time that concentrations are above the MIC (ƒt > MIC). Extended infusions are a simple way to achieve higher ƒt > MIC and are well studied in adults. Based on published piperacillin-tazobactam PK parameters in children, we first conducted a simulation PK study to establish optimal extended infusions dosing in children. We then conducted a single-center prospective PK study where the established dosing regimens were administered to 89 children from two months to six years old. Of those, 79 children contributed plasma PK samples. Two PK models (piperacillin and tazobactam) were developed using nonlinear mixed-effects modeling. Simulations were conducted using our final piperacillin model, allowing us to determine optimal dosing regimens according to age. For bacteria with MICs up to 16 mg/L, extended infusions (130 mg/kg/dose every 8 hours infused over 4 hours) were needed in children six months to six years old to reach our established target (ƒt > MIC > 50%), whereas standard 30 minutes infusion (75 mg/kg/dose every 4 hours infused over 30 minutes) were adequate in infants two months to six months old. Our study also supported the feasibility and safety of extended infusions in young children.

Osteoarthritis is a frequent painful and incapacitating degenerative disease. Several therapeutic options are available, none of them being enough on their own, which is why the usual recommandation is to combine them into a multimodal approach. One of the possible option relies on the use of nutraceuticals. Nutraceutical is a ill-defined term but it generally refers to the active ingredients that can be found in food. Nutraceuticals are perceived as long-term safe and effective products and are numerous on the market. However, from a scientifical point of view, their field is still poorly documented. The purpose of this work was to collect the actual knowledge on the pharmokinetics, the pharmacodynamics and the toxicity of nutraceuticals that claim to be appropriate in the treatement of dog osteoarthritis. As a second step, a review based on an Evidence-Based Veterinary Medecine method of the available clinical trials using the aforementioned nutraceuticals was carried out in order to ensure their level of evidence. The pharmokinetics datas are rarely complete. Because nutraceuticals don’t have to satisfy the same requirements as drugs, few studies are avaible and they often are controversial. The pharmacodynamics are usually well-known. Most of the in vitro studies corroborate their presumed anti-inflammatory and chondroprotective roles. The supposed absence of toxicity of nutraceuticals also seems to be accurate. Nevertheless, when considering the datas coming from the reviewed clinical trials, only omega-3 fatty acids brought by fish oil demonstrated a real reliable beneficial clinical effect on the pain and the mobility of arthritic dogs. When reading these conclusions, it should be kept in mind that the clinical signs evaluation methods, the osteoarthritis models, the injured joints and the dosages employed in the reviewed clinical trials were highly heterogeneous. Therefore precise comparison and unequivocal recommendations can not be drawn. Still it is possible to question the frequent usage of glucosamine and chondroitin sulfate whereas the evidence is poor. On the contrary, undenatured type II collagen and Perna Canaliculus powder seem to be promising substances but more investigation is required.; L'arthrose est maladie articulaire dégénérative fréquente, douloureuse et handicapante dans les activités quotidiennes des animaux atteints. Plusieurs options thérapeutiques existent, aucune n'étant satisfaisante à elle seule, c'est pourquoi il est recommandé dans les combiner dans une approche multimodale. Une des options envisageables s'appuie sur l'utilisation de nutraceutiques, terme à la définition vague mais généralement considérée comme qualifiant les principes actifs pouvant être retrouvés dans l'alimentation. Les nutraceutiques sont perçus par le grand public comme une solution sûre et efficace, utilisable sur le long court, et abordable grâce à l'abondance de produits disponibles sur le marché. Pourtant, d'un point de vue scientifique, ce domaine reste encore peu documenté. Ce travail a eu pour but de réunir l'ensemble des connaissances actuelles concernant la pharmacocinétique, la pharmacodynamie et la toxicité des nutraceutiques supposément indiqués dans le traitement de l'arthrose du chien. Dans un second temps, une étude des essais cliniques disponibles employant ces mêmes nutraceutiques a été menée à l'aide d'une méthode d'Evidence-Based Veterinary Medecine, afin d'établir le niveau de confiance pouvant leur être véritablement accordé. Les données pharmacocinétiques disponibles sont rarement complètes. Les nutraceutiques n'étant pas soumis au même régime que les médicaments, peu d'études se sont penchées sur la question et lorsqu'elles l'ont fait, les résultats sont généralement controversés. La pharmacodynamie est globalement bien documentée via divers modèles in vitro et soutient dans la majeure partie des cas l'hypothèse des rôles anti-inflammatoires ou chondroprotecteurs qui leur sont attribués. Concernant la toxicité, la réputation des nutraceutiques comme étant des produits sûrs semble se vérifier. Néanmoins, d'après l'analyse critique réalisée ici, seuls les acides gras oméga-3 apportés en complémentation de la ration alimentaire de base via l'emploi d'huile de poisson ont été considérés avoir démontré un réel effet clinique bénéfique fiable sur la douleur et la mobilité des chiens arthrosiques. Les propos rapportés ici sont à analyser en gardant à l'esprit que les méthodes d'évaluation des signes cliniques, les modèles d'arthrose, les articulations atteintes et les posologies étant fortement hétérogène en fonction des essais, il reste difficile de les comparer efficacement et d'en tirer des recommandations inéquivoques. Il est néanmoins possible de questionner l'utilisation de glucosamine et la chondroïne sulfate, qui semble bien trop courante comparée au faible nombre de données probantes récoltées dans la littérature. A l'inverse, le collagène de type II non dénaturé et la poudre de chair de moule Perna canaliculus semblent être des agents prometteurs qui méritent néanmoins de plus amples investigations.

ObjectiveThe pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) relationship between blood tétrahydrocannabinol (THC) concentrations after smoking and the ability to drive is poorly documented.MethodsTHC and its metabolites were measured in the blood of chronic users (CC, 1–2 joints/day) and 15 occasional users (CO, 1–2 joints/week) 12 times over 24 h after randomized placebo-controlled smoking containing 10 mg or 30 mg of THC. The effects were evaluated 7 times by a vigilance test (reaction time) and a driving simulator during the same period.ResultsThere is no PK/PD relationship. The blood concentration for THC and 11-OH-THC is maximal at the end of the consumption whereas the effects are strongest about 5 h later. After the same dose consumed, the blood concentration of THC is almost twice as high in CC than in CO. CC always have THC in the blood (>1 ng/mL) after 24 h whereas it is < 0.5 ng/mL in CO after approximately 6 h. The effects on reaction time are greater for CO (+19% at 10 mg and +27% at 30 mg) than for CC (+11% at 10 mg and +19% at 30 mg). This is also the case for the ability to drive where there is no dose effect (+25% driving error for CC vs. +34% in CO). The total effect on driving lasts about 8 h in CC and up to 13 h in CO.ConclusionCannabis has a deleterious effect on the ability to drive, delayed in time compared to the blood kinetics of THC., ObjectifLa relation pharmacocinétique/pharmacodynamique (PK/PD) après une prise fumée de cannabis et l’aptitude à conduire est peu documentée.MéthodesLe tétrahydrocannabinol (THC) et ses deux principaux métabolites ont été mesurés dans le sang de 15 consommateurs chroniques (CC, 1–2 joints/j) et de 15 consommateurs occasionnels (CO, 1–2 joints/semaine) 12 fois pendant 24 h après consommation d’une cigarette contenant de manière randomisée du placebo, 10 mg ou 30 mg de THC. Les effets ont été évalués 7 fois par un test de vigilance (temps de réaction) et un simulateur de conduite durant la même période.RésultatsIl n’existe pas de relation PK/PD. La concentration sanguine en THC et 11-OH-THC est maximale dès la fin de la consommation alors que les effets sont maximums 5 à 6 h après. Après une même dose consommée, la concentration sanguine de THC est pratiquement deux fois plus élevée chez les CC que chez les CO. Les CC ont toujours du THC dans le sang (>1 ng/mL) après 24 h alors qu’il est < 0,5 ng/mL chez les CO après 6 h environ. Les effets sur l’allongement du temps de réaction sont plus importants pour les CO (+19 % à 10 mg et +27 % à 30 mg) que pour les CC (+11 % à 10 mg et +19 % à 30 mg), de même sur l’aptitude à conduire où on ne retrouve pas d’effet dose (+25 % d’erreur pour les CC vs +34 % chez les CO). L’effet total sur la conduite dure environ 8 h chez les CC et jusqu’à 13 h chez les CO.ConclusionLe cannabis a un effet délétère sur la conduite, décalé dans le temps par rapport à la cinétique sanguine du THC.

Le conditionnement de greffe de cellules souches hématopoïétiques est une étape préliminaire importante qui détermine le succès de la greffe. Ce conditionnement repose sur la mise en aplasie préalable des patients par l’administration de chimiothérapies cytotoxiques haute-dose tel que le Busulfan. Cette molécule possède une fenêtre thérapeutique très étroite qui nécessite donc la personnalisation des protocoles d’administration afin de trouver le bon équilibre entre efficacité et toxicité. L’objectif principal de cette thèse est de présenter le travail d’adaptation posologique du Busulfan afin d’ajuster le patient dans une fenêtre d’exposition cible au moyen d’une stratégie Bayésienne. Ce médicament s’administre soit en 4 perfusions (Protocole standard), soit en 6 perfusions (Protocole time-sequenced) reparties au cours du temps. L’exposition cible (AUC), définie par l’équipe clinique, est l’exposition globale au Busulfan. L’utilisation du suivi thérapeutique permet de limiter l’impact de la variabilité pharmacocinétique du Busulfan à travers une stratégie d’adaptation des posologies. Ainsi, le patient est maintenu dans une fenêtre thérapeutique optimale pour prévenir l’apparition des toxicités et assurer le succès de la greffe.

There is limited evidence to guide HIV thirdline strategies in resource-limited settings, including Cambodia. The 3DICAM study evaluated the effectiveness of a third-line regimen with dolutegravir, darunavir and optimized NRTI in 49 patients failing a second-line. At week 24, 59% of patients had viral load suppressed. Plasma concentrations of antiretrovirals were close to those in other populations. Risk factors for virological failure included low CD4 counts, Les données probantes pour guider les stratégies de troisième ligne dans les pays à ressources limitées, dont le Cambodge, sont rares. L'étude 3DICAM visant à évaluer l'efficacité et la pharmacocinétique d'un régime de troisième ligne associant le DTG, le DRV et un INTI optimisé chez les PVVIH en échec d'un traitement de deuxième ligne. A la semaine 24, 59% des patients avaient une charge virale indétectable. Les concentrations de DRV et de DTG étaient proches de celles précédemment rapportées dans d'autres populations. Les facteurs de risque d'échec virologique étaient un taux de CD4

Antibiotic resistance has become a major public health concern and is the subject of national and European action plans. Since economic logic does not encourage large pharmaceutical groups to invest in research in infectious diseases, resistance is appearing faster than new antibiotics, leading to situations of therapeutic impasse. Thus, in this context, older antibiotics such as polymyxins, often abandoned because of their toxicity, constitute treatment of last resort. Polymyxin B is one of the main antibiotics used to fight pulmonary infections caused by multidrug-resistant strains of Acinetobacter baumannii, which are found in intensive care patients. However, several parameters can influence the efficacy of antibiotics such as bacterial density at the infection site, which varies over time: in case of effective treatment and/or immune response, the bacterial density decreases while in the opposite case, it increases. However, a high bacterial density is often associated with decreased antibiotic efficacy: this microbiological phenomenon is called the inoculum effect. Thus, in this work, the impact of the size of the A. baumannii inoculum on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of polymyxin B was evaluated through two main studies:1.The in vitro pharmacokinetics/pharmacodynamics (PK/PD) study of polymyxin B against a clinical strain of A. baumannii susceptible to polymyxin B. For this purpose, time-kill curves up to 30h were performed in the presence of polymyxin B (from 0.125 to 128 mg/L) and four inocula of A. baumannii (from 105 to 108 CFU/mL). These experimental data showed a marked inoculum effect especially after analysis of the results by semi-mechanistic PK/PD approaches. Indeed, the inoculum effect was characterized in the model by an increase of the concentration allowing to obtain 50% of the maximal effect (EC50) of polymyxin B by a factor of 17 in the presence of the highest inoculum, compared to the lowest. To understand the mechanisms of adaptation to polymyxin B of A. baumannii, whole genome sequencing and expression quantification of the main resistance genes described in this germ were performed. These experiments showed that the adaptive resistance observed was not due to the establishment of these mechanisms.2.The in vivo PK/PD study of polymyxin B in two reference models of A. baumannii infection. First, neutropenic murine models of thigh and lung infections were developed. Then, the in vivo efficacy of polymyxin B after a single subcutaneous administration was studied over 24 hours. These two models showed that the efficacy of polymyxin B was higher in the thigh infection model than in the lung infection model. In addition, the inoculum effect of A. baumannii (106 and 107 CFU/thigh) in the presence of polymyxin B was investigated in mice with a thigh infection. This PD study was then coupled with a PK study performed at different doses (1, 15 and 40 mg/kg) to determine the PK parameters of polymyxin B. These in vivo PK/PD data were initially analyzed with the semi-mechanistic PK/PD model developed from in vitro data. Since the in vitro model did not adequately describe the in vivo data, a new model was developed using the in vivo data. Preliminary results showed that the inoculum effect of A. baumannii on polymyxin B efficacy is less significant in vivo than in vitro. Further experiments with a third inoculum are planned to better characterize this inoculum effect in vivo., La résistance aux antibiotiques est devenue un problème de santé publique majeur faisant l’objet de mesures au niveau national et européen. La logique économique n’incitant pas les grands groupes pharmaceutiques à investir dans la recherche en infectiologie, les résistances apparaissent plus vite que les nouveaux antibiotiques, créant des situations d’impasses thérapeutiques. Ainsi, dans ce contexte de pénurie, des antibiotiques plus anciens comme les polymyxines, souvent délaissés à cause de leur toxicité, constituent parfois le traitement de dernier recours. La polymyxine B est l’un des principaux antibiotiques utilisés pour lutter contre les infections pulmonaires causées par les souches multirésistantes d’Acinetobacter baumannii, rencontrées chez les patients de réanimation. Cependant, plusieurs paramètres peuvent influencer l’efficacité des antibiotiques, comme par exemple la densité bactérienne au site infectieux qui varie au cours du temps : en cas de traitement et/ou de réponse immunitaire efficaces la densité bactérienne diminue, dans le cas contraire, elle augmente. Or, une forte densité bactérienne est souvent associée à une diminution de l’efficacité des antibiotiques : ce phénomène microbiologique est appelé l’effet inoculum. Ainsi dans ce travail, l’impact de la taille de l’inoculum d’A. baumannii sur la pharmacocinétique et la pharmacodynamie de la polymyxine B a été évalué à travers deux études principales :1.L’étude pharmacocinétique/pharmacodynamique (PK/PD) in vitro de la polymyxine B contre une souche clinique d’A. baumannii sensible à la polymyxine B. Pour cela, des courbes de bactéricidie sur 30h en présence de polymyxine B (0,125 à 128 mg/L) et de quatre inocula croissants d’A. baumannii (105 à 108 UFC/mL) ont été réalisées. Ces données expérimentales ont montré un effet inoculum marqué notamment après analyse des résultats par des approches PK/PD semi-mécanistiques. En effet, l’effet inoculum a été caractérisé dans le modèle par une augmentation de la concentration permettant l’obtention de 50% de l’effet maximal (EC50) de la polymyxine B par un facteur 17 en présence du plus fort inoculum, comparativement au plus faible. Afin de comprendre les mécanismes d’adaptation à la polymyxine B mis en place par A. baumannii, un séquençage du génome entier et une évaluation de l’expression des principaux gènes de résistance décrits chez ce germe ont été réalisés. Ces expérimentations ont montré que la résistance adaptative observée n’était pas due à la mise en place de ces mécanismes.2.L’étude PK/PD in vivo de la polymyxine B dans deux modèles de référence d’infection à A. baumannii. Dans premier temps, les modèles murins neutropéniques d’infection de la cuisse et d’infection pulmonaire ont été mis au point. Puis, l’efficacité in vivo sur 24h de la polymyxine B administrée par voie sous-cutanée a été étudiée. Ces deux modèles ont montré que l’efficacité de la polymyxine était supérieure dans le modèle d’infection de la cuisse que dans le modèle d’infection pulmonaire. De plus, une étude d’effet inoculum d’A. baumannii (106 et 107 UFC/cuisse) en présence de polymyxine B a été réalisée in vivo chez la souris présentant une infection de la cuisse. Cette étude PD a ensuite été couplée à une étude PK qui a été réalisée à 3 doses (1, 15 et 40 mg/kg) afin de déterminer les paramètres PK de la polymyxine B. Ces données PK/PD in vivo ont été initialement analysées avec le modèle PK/PD semi-mécanistique développé à partir des données in vitro. Le modèle in vitro ne permettant pas de décrire correctement les données in vivo, un nouveau modèle a été développé à partir des données in vivo. Les résultats préliminaires montrent que l’effet inoculum d’A. baumannii sur l’efficacité de la polymyxine B est moins important in vivo. Des expérimentations supplémentaires avec un troisième inoculum sont à prévoir afin de mieux caractériser cet effet inoculum in vivo.

Immunotherapies with monoclonal antibodies targeting the PD-1/PD-L1 (programmed cell death protein 1/programmed cell death-ligand 1) immune checkpoint pathway have significantly improved the management of advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). In NSCLC patients, high PD-L1 expression determined by immunohistochemistry (IHC) on tumor biopsies has been identified as a predictive biomarker for therapeutic efficacy. However, patients with PD-L1+ tumors can fail anti-PD-1/anti-PD-L1 immunotherapies, while patients with PD-L1- tumors can experience objective responses. The IHC assessment of PD-L1 expression suffers from several limitations that might contribute to the discrepancies observed in treatment response. Notably, a single biopsy cannot reflect the spatio-temporal heterogeneity of PD-L1 expression within and across lesions of a patient. Positron emission tomography (PET) with radiolabeled antibodies targeting PD-L1 (immunoPET) appears as a promising approach to evaluate the patient tumor PD-L1 status, complementing the conventional IHC procedures. PET imaging provides a non-invasive, quantitative and real-time assessment of PD-L1 expression within all the patient lesions (primary tumor and metastases). Therefore, PD-L1 PET imaging may be used to better predict and monitor NSCLC patient responses to anti-PD-1/anti-PD-L1 immunotherapies. Ideally, anti-PD-L1 PET radioligands should rapidly diffuse into tumors while being quickly cleared from the blood. As a result, PET images with high tumor-to-background contrast could be obtained within only hours after radioligand administration, enabling same-day imaging and reducing radiation burden for the patient.The objective of this PhD thesis was to design and evaluate anti-PD-L1 radioligands with optimized pharmacokinetic (PK) properties for immunoPET imaging of PD-L1 expression. To this purpose, two new ligand formats were developed from the anti-PD-L1 IgG antibody C4. A smaller Fab C4 fragment (« fragment antigen binding ») was derived from the full-length IgG C4. An IgG C4 with two mutations (H310A/H435Q) on its Fc domain was also engineered. These mutations were introduced to suppress the interaction between the double mutant IgG C4 and the neonatal Fc receptor (FcRn), which is responsible for the extended serum half-life of IgGs. The in vivo PK and biodistribution of the 89Zr-labeled IgG C4, IgG C4 (H310A/H435Q) and Fab C4 were compared by longitudinal PET/computed tomography (CT) imaging in PD-L1+ and PD-L1- human NSCLC preclinical models. The three C4 radioligands effectively and specifically detected PD-L1 expression in subcutaneous PD-L1+ NSCLC xenografts. Compared with the parental IgG C4, the Fab C4 fragment and the double mutant IgG C4 demonstrated a faster PK in vivo, with best-contrast PET images obtained at earlier time points after injection. Besides, for each C4 radioligand, human organ absorbed doses extrapolated from murine biodistribution data revealed a favorable dosimetry for potential clinical uses. Eventually, the inhibitor of bromodomain and extraterminal domain (BET) proteins JQ1 was identified as a negative regulator of in vitro PD-L1 expression in several human NSCLC cell lines. The feasibility of detecting variations of tumor PD-L1 expression in response to a specific treatment (e.g. JQ1) by PD-L1 PET imaging with the new 89Zr-Fab C4 and 89Zr-IgG C4 (H310A/H435Q) radioligands remains to be explored.; Les immunothérapies avec des anticorps monoclonaux ciblant les points de contrôle immunitaire PD-1/PD-L1 (« programmed cell death protein 1 »/« programmed cell death-ligand 1 ») ont grandement amélioré la prise en charge des patients souffrant de cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) avancé. Chez ces patients, une forte expression de PD-L1 mesurée par immunohistochimie (IHC) sur une biopsie tumorale a été identifiée comme un biomarqueur prédictif de l’efficacité thérapeutique. Cependant, tous les patients avec des tumeurs PD-L1+ ne répondent pas aux immunothérapies anti-PD-1/anti-PD-L1, tandis que certains patients avec des tumeurs PD-L1- y répondent. L’analyse IHC anti-PD-L1 ne permet pas de capturer l’hétérogénéité spatio-temporelle de l’expression de PD-L1 au sein des différentes tumeurs du patient, ce qui pourrait contribuer à sa valeur prédictive limitée. L’utilisation de la tomographie par émission de positons (TEP) avec des anticorps radiomarqués ciblant PD-L1 (immunoTEP) apparait comme une approche prometteuse pour évaluer le statut PD-L1 tumoral du patient, en complément des méthodes d’IHC conventionnelles. La TEP offre la possibilité de quantifier en temps réel et de manière non invasive l’expression de PD-L1 dans l’ensemble des tumeurs du patient (tumeur primitive et métastases). L’imagerie TEP de PD-L1 pourrait ainsi être utilisée pour mieux prédire et surveiller l’efficacité des immunothérapies anti-PD-1/anti-PD-L1 chez les patients souffrant de CPNPC. Idéalement, les radioligands anti-PD-L1 utilisés pour la TEP doivent diffuser rapidement dans les tumeurs tout en étant vite éliminés du sang, afin d’obtenir des images avec un fort contraste tumeur sur bruit à des temps courts post-injection. L’examen TEP peut alors être réalisé quelques heures seulement après l’administration du radioligand anti-PD-L1, limitant la lourdeur du protocole clinique et la dosimétrie du patient.L’objectif de cette thèse a été d’explorer différentes stratégies permettant d’améliorer les propriétés pharmacocinétiques (PK) des radioligands utilisés pour l’imagerie immunoTEP de PD-L1. Pour cela, deux nouveaux formats de ligand ont été produits à partir de l’anticorps IgG C4 anti-PD-L1. Un fragment Fab C4 (« fragment antigen binding ») a été dérivé de l’anticorps entier. Un anticorps C4 doublement muté (H310A/H435Q) sur son domaine Fc a également été développé. Ces mutations ont été introduites dans le but de supprimer l’interaction entre l’IgG C4 mutant et le récepteur Fc néonatal (FcRn), responsable de la demi-vie plasmatique prolongée des IgGs. La PK et la biodistribution in vivo de l’IgG C4, de l’IgG C4 mutant et du fragment Fab C4, radiomarqués au 89Zr, ont été comparées par imagerie TEP/tomodensitométrie (TDM) longitudinale dans des modèles précliniques de CPNPC humain PD-L1+ et PD-L1-. Les trois radioligands C4 ont été capables de détecter efficacement et spécifiquement l’expression de PD-L1 dans les xénogreffes sous-cutanées de CPNPC PD-L1+. Le fragment Fab C4 et l’IgG C4 mutant ont tous deux montré une PK accélérée in vivo en comparaison de l’IgG C4 parental, avec l’obtention des images TEP de meilleur contraste tumeur sur bruit à des temps plus courts post-injection. Par ailleurs, l’analyse dosimétrique effectuée à partir des données de biodistribution murine des trois radioligands C4 a révélé des valeurs de dose acceptables pour une éventuelle utilisation clinique. Enfin, l’inhibiteur des protéines à bromodomaine et domaine extraterminal (BET) JQ1 a été identifié comme régulant négativement l’expression de PD-L1 in vitro dans plusieurs lignées cellulaires humaines de CPNPC. La possibilité de détecter les variations d’expression tumorale de PD-L1 en réponse à un traitement (par ex. JQ1) par imagerie TEP avec les nouveaux radioligands 89Zr-Fab C4 et 89Zr-IgG C4 mutant développés reste à explorer.

National audience; Le projet EpiKids-PK s’adresse à une population dite vulnérable : celle des enfants, depuis leur conception jusqu’à l’âge péri-pubertaire (12 ans) couvrant ainsi des périodes sensibles du développement. Son objectif est de développer une approche prédictive de la concentration tissulaire d’un mélange de contaminants par une approche de modélisation pharmacocinétique à base physiologique (PBPK). Cette modélisation mathématique permettra de quantifier les niveaux d’exposition à un mélange de dix contaminants, connus pour perturber le système endocrinien : β-hexachlorocyclohexane, Dichlorodiphényltrichloroéthane (DDE), Hexachlorobenzène , Polybromo-diphényléther, Polychloro-biphényles...