1. Oxytocin receptor agonist reduces perinatal brain damage by targeting microglia
- Author
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Aline Rideau Batista Novais, Nadia Soussi-Yanicostas, Olivier Baud, Jérôme Mairesse, Pierre Gressens, Rahma Hassan-Abdi, Stefania Maccari, Daniel Vaiman, Manuela Zinni, Julien Pansiot, Mickael Tanter, Marina Colella, Charlie Demene, Christiane Charriaut-Marlangue, Maladies neurodéveloppementales et neurovasculaires (NeuroDiderot (UMR_S_1141 / U1141)), Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Institut Langevin - Ondes et Images, Ecole Superieure de Physique et de Chimie Industrielles de la Ville de Paris (ESPCI Paris), Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris sciences et lettres (PSL)-Sorbonne Université (SU)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université de Paris (UP), Institut des Biomolécules Max Mousseron [Pôle Chimie Balard] (IBMM), Ecole Nationale Supérieure de Chimie de Montpellier (ENSCM)-Université de Montpellier (UM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Régulation de la glycosylation terminale, Unité de Glycobiologie Structurale et Fonctionnelle UMR 8576 (UGSF), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Université de Lille-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Université de Lille-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Institut Cochin (IC UM3 (UMR 8104 / U1016)), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-ESPCI ParisTech-Sorbonne Université (SU)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Unité de Glycobiologie Structurale et Fonctionnelle - UMR 8576 (UGSF), Université de Lille-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Université de Lille-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de la Recherche Agronomique (INRA), Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Neuroprotection du Cerveau en Développement / Promoting Research Oriented Towards Early Cns Therapies (PROTECT), Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Hôpital Robert Debré-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Physique pour la médecine (PhysMed Paris), Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris sciences et lettres (PSL)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Università degli Studi di Roma 'La Sapienza' = Sapienza University [Rome] (UNIROMA), Université de Lille-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Service de neurologie pédiatrique et maladies métaboliques, Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Hôpital Robert Debré-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7), Génomique et épigénétique des pathologies placentaires (Inserm U709), Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Paris Cité (UPCité), PremUp Foundation, Institut de Recherche pour le Développement (IRD)-CHI Créteil-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Sorbonne Université (SU)-Université Paris-Saclay-Université Paris Cité (UPCité), Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (APHP)-Hôpital Robert Debré-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), stress périnatal et maladies neurodégénératives, Université de Lille, Université de Lille-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de la Recherche Agronomique (INRA), Physiopathologie, conséquences fonctionnelles et neuroprotection des atteintes du cerveau en développement, Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-IFR2-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Institut Langevin - Ondes et Images (UMR7587) (IL), Sorbonne Université (SU)-Ecole Superieure de Physique et de Chimie Industrielles de la Ville de Paris (ESPCI Paris), Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université de Paris (UP)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Université de Lille-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7), CNRS, Unité de Glycobiologie Structurale et Fonctionnelle UMR 8576 [UGSF], Unité de Glycobiologie Structurale et Fonctionnelle (UGSF) - UMR 8576, Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris sciences et lettres (PSL)-Sorbonne Université (SU)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), and ANR-16-CE18-0010,MITOXDRUGS,Toxicité mitochondriale des médicaments et stéatose hépatique. Généralisation de la relation causale pour le développement de nouveaux tests prédictifs.(2016)
- Subjects
0301 basic medicine ,Lipopolysaccharides ,[SDV.NEU.NB]Life Sciences [q-bio]/Neurons and Cognition [q-bio.NC]/Neurobiology ,[SDV]Life Sciences [q-bio] ,Interleukin-1beta ,RNA, Messenger/metabolism ,Receptors, Oxytocin/metabolism ,Oxytocin ,Animals, Genetically Modified ,Myelination ,0302 clinical medicine ,Pregnancy ,Oxytocics ,Perinatal stress ,Microglia/drug effects ,ComputingMilieux_MISCELLANEOUS ,Cells, Cultured ,Zebrafish ,ddc:618 ,Microglia ,Brain ,Diet, Protein-Restricted/adverse effects ,Neuroprotection ,3. Good health ,Brain Injuries/chemically induced/drug therapy/pathology ,medicine.anatomical_structure ,Neurology ,Receptors, Oxytocin ,Prenatal Exposure Delayed Effects ,Carbetocin ,Female ,medicine.symptom ,medicine.drug ,Agonist ,medicine.medical_specialty ,medicine.drug_class ,Green Fluorescent Proteins ,Brain damage ,Biology ,03 medical and health sciences ,Cellular and Molecular Neuroscience ,Internal medicine ,Green Fluorescent Proteins/genetics/metabolism ,medicine ,Diet, Protein-Restricted ,Animals ,Brain/pathology ,RNA, Messenger ,Oxytocics/therapeutic use ,Neuroinflammation ,Computational Biology ,Prenatal Exposure Delayed Effects/chemically induced/physiopathology ,Oxytocin receptor ,Peptide Fragments ,Lipopolysaccharides/toxicity ,Disease Models, Animal ,030104 developmental biology ,Endocrinology ,[SDV.BDD.EO]Life Sciences [q-bio]/Development Biology/Embryology and Organogenesis ,Animals, Newborn ,Brain Injuries ,microglia ,oxytocin ,perinatal stress ,neuroprotection ,myelination ,Oxytocin/analogs & derivatives/therapeutic use ,030217 neurology & neurosurgery - Abstract
International audience; Abstract Prematurity and fetal growth restriction (FGR) are frequent conditions associated with adverse neurocognitive outcomes. We have previously identified early deregulation of genes controlling neuroinflammation as a putative mechanism linking FGR and abnormal trajectory of the developing brain. While the oxytocin system was also found to be impaired following adverse perinatal events, its role in the modulation of neuroinflammation in the developing brain is still unknown. We used a double-hit rat model of perinatal brain injury induced by gestational low protein diet (LPD) and potentiated by postnatal injections of subliminal doses of interleukin-1? (IL1?) and a zebrafish model of neuroinflammation. Effects of the treatment with carbetocin, a selective, long lasting, and brain diffusible oxytocin receptor agonist, have been assessed using a combination of histological, molecular, and functional tools in vivo and in vitro. In the double-hit model, white matter inflammation, deficient myelination, and behavioral deficits have been observed and the oxytocin system was impaired. Early postnatal supplementation with carbetocin alleviated microglial activation at both transcriptional and cellular levels and provided long-term neuroprotection. The central anti-inflammatory effects of carbetocin have been shown in vivo in rat pups and in a zebrafish model of early-life neuroinflammation and reproduced in vitro on stimulated sorted primary microglial cell cultures from rats subjected to LPD. Carbetocin treatment was associated with beneficial effects on myelination, long-term intrinsic brain connectivity and behavior. Targeting oxytocin signaling in the developing brain may be an effective approach to prevent neuroinflammation ? induced brain damage of perinatal origin.
- Published
- 2018
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