Search

Artificial Intelligence (AI) has recently altered the landscape of cancer research and medical oncology using traditional Machine Learning (ML) algorithms and cutting-edge Deep Learning (DL) architectures. In this review article we focus on the ML aspect of AI applications in cancer research and present the most indicative studies with respect to the ML algorithms and data used. The PubMed and dblp databases were considered to obtain the most relevant research works of the last five years. Based on a comparison of the proposed studies and their research clinical outcomes concerning the medical ML application in cancer research, three main clinical scenarios were identified. We give an overview of the well-known DL and Reinforcement Learning (RL) methodologies, as well as their application in clinical practice, and we briefly discuss Systems Biology in cancer research. We also provide a thorough examination of the clinical scenarios with respect to disease diagnosis, patient classification and cancer prognosis and survival. The most relevant studies identified in the preceding year are presented along with their primary findings. Furthermore, we examine the effective implementation and the main points that need to be addressed in the direction of robustness, explainability and transparency of predictive models. Finally, we summarize the most recent advances in the field of AI/ML applications in cancer research and medical oncology, as well as some of the challenges and open issues that need to be addressed before data-driven models can be implemented in healthcare systems to assist physicians in their daily practice.

The completion of the human genome sequencing in 2003 redefined the molecular basis for understanding many diseases and illnesses at the genetic level. Sequencing of the human genome has led to a radical change in genetic medicine as well as the association of genes with diseases. The application of genetic knowledge in clinical practice in the last 4 years is due to the development of next generation sequencing systems (NGS). NGS technology, also known as massive parallel sequencing, is an innovative high throughput DNA sequencing methodology. NGS technology is the new genetic “weapon” enabling the sequencing of all genes (whole exome sequencing) and the entire human genome (whole genome sequencing) in just a few days, producing huge amounts of information. NGS is rapidly gaining ground in the field of genetic diagnosis and research. It can give combined results for both small gene damage and structural abnormalities of chromosomes. Based on this technology, the goal of GeneScreening project is to create a genetic platform for the detection of pathogenic variants in the copy number variations (CNVs) of wide clinical utility and application in order to prevent and diagnose developmental disorders and mental illnesses. Sub-objectives are: (i) the mapping of repetitive sequences in which the recombination points that cause deficits and microplications are identified, (ii) the creation of biomarkers of pathogenic recombinations, (iii) creating a database of sequences involved in pathogenic recombinations and (iv) the creation of standard recombination point detection software in NGS data.

Ο επιγενετικός μηχανισμός της μεθυλίωσης του DNA διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στη διαφοροποίηση του κυττάρου, στη ρύθμιση της γονιδιακής έκφρασης, στον επαναπρογραμματισμό του γενώματος και στην καταστολή των μεταθετών στοιχείων. Στα θηλαστικά, ο επιγενετικός επαναπρογραμματισμός επιτελείται στα πρώιμα στάδια ανάπτυξης του εμβρύου. Μετά τη γονιμοποίηση, λαμβάνει χώρα καθολική απομεθυλίωση του πατρικού και μητρικού γενώματος με σκοπό τη διαγραφή της γενωμικής αποτύπωσης που φέρουν οι γονείς. Την απομεθυλίωση ακολουθεί η εκ νέου μεθυλίωση στο στάδιο της βλαστοκύστης η οποία εγκαθιδρύει ένα νέο πρότυπο μεθυλίωσης. Ο επαναπροσδιορισμός του προτύπου μεθυλίωσης στα προεμφυτευτικά στάδια ανάπτυξης του εμβρύου αποτελεί ένα “παράθυρο ευκαιρίας” για την έκφραση των κύριων παραγόντων πολυδυναμίας Oct-4, Sox 2 και Nanog, απαραίτητοι για την εγκαθίδρυση και διατήρηση της πολυδυναμίας και της ικανότητας αυτό-αναγέννησης των εμβρυϊκών στελεχιαίων κυττάρων στο προεμφυτευτικό έμβρυο. Επιπροσθέτως, τα έως τώρα ανενεργά ρετρομεταθετά στοιχεία έχουν τη δυνατότητα να επανενεργοποιηθούν και να ρετρομετατεθούν στο γένωμα. Τα LINE-1 είναι ενεργά ρετρομεταθετά στοιχεία τα οποία σχετίζονται με αρκετά νοσήματα στον άνθρωπο, εμπλέκονται σε χρωμοσωματικές ανακατατάξεις και στην αποσιώπηση γονιδίων και έχει διαπιστωθεί ότι είναι ενεργά στα αδιαφοροποίητα ESCs του ανθρώπου. Σκοπός της παρούσης μελέτης ήταν να μελετήσουμε έκφρασης των παραγόντων Oct-4, Sox2 και Nanog καθώς και να προσδιορίσουμε το πρότυπο μεθυλίωσης στα προεμφυτευτικά στάδια ανάπτυξης του εμβρύου στον άνθρωπο καθώς και να ερευνήσουμε την επίδραση της επαγόμενης ρετρομετάθεσης του L1 στον επιγενετικό μηχανισμό της μεθυλίωσης και στη σταθερότητα του γενώματος.Αρχικά, με τη μέθοδο του ανοσοφθορισμού και με τη χρήση ειδικών αντισωμάτων για τους παράγοντες Oct-4, Sox2 και Nanog μελετήσαμε την έκφρασή τους στα προεμφυτευτικά έμβρυα. Η έκφραση του παράγοντα Oct-4 ανιχνεύθηκε για πρώτη φορά σε έμβρυα στο στάδιο των 8 κυττάρων και ήταν ίδια σε όλα τα βλαστομερίδια μέχρι το στάδιο του μοριδίου. Στη βλαστοκύστη, σήματα φθορισμού ανιχνεύθηκαν μόνο στα κύτταρα της ICM. Η έκφραση του Sox2 ανιχνεύθηκε στο στάδιο του πρώιμου μοριδίου και ακολούθησε η έκφραση του Nanog στο στάδιο του όψιμου μοριδίου. Στη βλαστοκύστη, η έκφραση των Sox2 και Nanog περιορίστηκε στην ICM ακολουθώντας το πρότυπο έκφρασης του Oct-4. Οι παράγοντες Oct-4, Sox2 και Nanog αποτελούν τον πυρήνα του ρυθμιστικού δικτύου που είναι υπεύθυνο για τη διατήρηση της πολυδυναμίας των κυττάρων και της ικανότητάς τους για αυτο-αναγέννηση. Τα πρότυπα έκφρασης των παραγόντων υποδεικνύουν ότι ο Oct-4 αποτελεί τον κύριο μεταγραφικό παράγοντα μεταξύ των τριών, ο οποίος ρυθμίζει την έκφραση του Sox2 και στη συνέχεια οι δύο παράγοντες συνεργατικά ελέγχουν την έκφραση του Nanog.Η δεύτερη φάση της μελέτης αφορούσε τη μελέτη του προτύπου μεθυλίωσης στα προεμφυτευτικά στάδια της εμβρυϊκής ανάπτυξης. Με τη μέθοδο του ανοσοφθορισμού και χρησιμοποιώντας ειδικό αντίσωμα έναντι της 5-μεθυλοκυτιδίνης καταφέραμε να ανιχνεύσουμε τις μεθυλιωμένες κυτοσίνες στο γένωμα. Τα αποτελέσματα αποκάλυψαν ισχυρή μεθυλίωση στο ζυγωτό και μέχρι το στάδιο των 4 κυττάρων. Σταδιακή απομεθυλιώση διαπιστώθηκε από το στάδιο των 8 κυττάρων και μέχρι το μοριδίο όπου η μεθυλίωση έφτασε στο κατώτατο επίπεδο. Στο στάδιο της βλαστοκύστης ανιχνεύθηκαν και πάλι σήματα φθορισμού υποδηλώνοντας την εκ νέου μεθυλίωση του γενώματος.Στα πλαίσια μελέτης της επίδρασης της ρετρομετάθεσης στον επαναπροσδιορισμό της μεθυλίωσης και τη σταθερότητα του γενώματος, επαγάγαμε τη ρετρομετάθεση του L1 ρετρομεταθετού στοιχείου μέσω της έγχυσης μικροποσότητας ανασυνδυασμένου L1 σε ανθρώπινα ωάρια κατά τη διαδικασία της μικρογονιμοποίησης. Με τη μέθοδο του ανοσοφθορισμού και τη χρήση ειδικών αντισωμάτων έναντι της 5-μεθυλοκυτιδίνης και της γΗ2ΑΧ είχαμε τη δυνατότητα να ανιχνεύσουμε αλλαγές στο πρότυπο μεθυλίωσης και θραύσεις του δίκλωνου μορίου DNA. Όσο αφορά τη μεθυλίωση, δεν εντοπίσαμε διαφορές στα ζυγωτά και προεμφυτευτικά έμβρυα στα οποία εισήχθη το L1 σε σύγκριση με τα δείγματα που χρησιμοποιήσαμε ως μάρτυρες (controls). Σε αυτό το σημείο θα πρέπει να αναφερθεί ότι τα δείγματα αφορούσαν έμβρυα μέχρι το στάδιο των 6 κυττάρων. Μία υπόθεση η οποία θα μπορούσε να ερμηνεύσει την έλλειψη διαφοράς στα επίπεδα μεθυλίωσης είναι ότι τα έμβρυα μέχρι το στάδιο του μοριδίου ακολουθούν μία διαδικασία καθολικής απομεθυλίωσης καθιστώντας αδύνατο να ανιχνεύσουμε την επίδραση της ρετρομετάθεσης στην εκ νέου μεθυλίωση. Τα ρετρομεταθετά στοιχεία αποτελούν στόχους μεθυλίωσης και ως εκ τούτου αναμένεται ότι η αύξηση των αντιγράφων L1 στο γένωμα θα έχουν ως αποτέλεσμα υψηλότερα επίπεδα μεθυλίωσης του γενώματος.Τέλος, σε ζυγωτά και προεμφυτευτικά έμβρυα στα οποία επαγάγαμε τη ρετρομετάθεση του L1 ανιχνεύσαμε σήματα ανοσοφθορισμού για τη γΗ2ΑΧ. Το γεγονός αυτό υποδεικνύει ότι η έκφραση του L1 ρετρομεταθετού στοιχείου προκαλεί θραύσεις στο δίκλωνο μόριο του DNA , προκαλώντας ενδεχομένως γενωμική αστάθεια λόγω αδυναμίας επιδιόρθωσης στα κύτταρα του εμβρύου.Στην παρούσα μελέτη προσδιορίσαμε τα πρότυπα έκφρασης των κύριων παραγόντων πολυδυναμίας (Oct4, Sox2, Nanog) και αποτυπώσαμε τις μεταβολές στο πρότυπο μεθυλίωσης στα προεμφυτευτικά στάδια εμβρυϊκής ανάπτυξης στον άνθρωπο στα πλαίσια του επιγενετικού επαναρπογραμματισμού. Επιπλέον, αποδείξαμε για πρώτη φορά ότι πολλαπλά γεγονότα ρετρομετάθεσης στο προεμφυτευτικό έμβρυο στον άνθρωπο, προκαλούν θραύσεις στο δίκλωνο μόριο του DNA.

Background/aim The expression of reverse transcriptase (RT) in ovaries, testes, gametes and embryos highlights its critical role in cell growth and differentiation. We sought to investigate the effects of the potent RT inhibitor lamivudine in gametogenesis and mouse embryo preimplantation development. Materials and methods Male and female FVB/N mice were treated with the reverse transcriptase inhibitor Lamivudine for seven consecutive weeks. Following treatment, mouse sperm parameters, testicular and ovarian morphology as well as post-IVF embryo development were evaluated. Results Lamivudine impaired the sperm parameters and the testicular structure in male mice, the number of primordial germ cells and primary oocytes in ovaries of female mice, and the embryos' morphology and development up to the blastocyst stage during in vitro culture. Conclusion The administration of lamivudine affected the processes of spermatogenesis and oogenesis as well as the in vitro preimplantation development of mouse embryos.

Applications and indications of assisted reproduction technology are expanding, but every new approach is under scrutiny and thorough consideration. Recently, groups of assisted reproduction experts have presented data that support the clinical use of mosaic preimplantation embryos at the blastocyst stage, previously excluded from transfer. In the light of published contemporary studies, with or without clinical outcomes, there is growing evidence that mosaic embryos have the capacity for further in utero development and live birth. Our in-depth discussion will enable readers to better comprehend current developments. This expansion into the spectrum of ART practices requires further evidence and further theoretical documentation, basic research, and ethical support. Therefore, if strict criteria for selecting competent mosaic preimplantation embryos for further transfer, implantation, fetal growth, and healthy birth are applied, fewer embryos will be excluded, and more live births will be achieved. Our review aims to discuss the recent literature on the transfer of mosaic preimplantation embryos. It also highlights controversies as far as the clinical utilization of preimplantation embryos concerns. Finally, it provides the appropriate background to elucidate and highlight cellular and genetic aspects of this novel direction.

Summary Aromatase is encoded by the CYP19 gene and catalyses the conversion of androgens to oestrogens, which in turn regulate skeletal homeostasis. CYP19 gene polymorphisms have been studied for their association with bone mineral density (BMD) in the general population with mixed results. Objective To explore the influence of the CYP19 (TTTA)n repeat polymorphism on BMD and serum levels of osteoprotegerin (OPG), receptor activator of nuclear factor-κΒ ligand (RANKL), and bone metabolic markers in a Greek female population. Design Cross-sectional study. Participants and Measurements Two hundred and seventeen peri- and postmenopausal women aged 42–63 years were enrolled. All participants underwent spinal BMD evaluation by dual-energy X-ray absorptiometry (DXA). Genotyping of the (TTTA)n repeat polymorphism was performed by polymerase chain reaction. Levels of OPG, soluble RANKL (sRANKL) and bone metabolic markers were measured. Results Genotype analysis revealed alleles having 7–12 TTTA repeats. Women carrying the (TTTA)11 and/or (TTTA)12 alleles had significantly higher spinal BMD than women not carrying these alleles in the total study population as well as in the subgroup of women with osteoporosis (P = 0·042 and P = 0·006, respectively). The aforementioned associations remained significant after adjustment for age, years since menopause, smoking and body mass index (P = 0·048 and P = 0·023, respectively, by multivariate analysis). Moreover, the urinary calcium to creatinine ratio was associated with the (TTTA)n polymorphism. No association of the (TTTA)n polymorphism with circulating levels of OPG, sRANKL was observed. Conclusions The (TTTA)n polymorphism of the CYP19 gene is associated with spinal BMD in peri- and postmenopausal Greek women.

Sex hormone-binding globulin (SHBG) is the main transport protein of sex steroids. Recently, it has been found to be produced by granulosa lutein cells, suggesting a local role of SHBG in the ovary. The aim of this study was to investigate whether serum and follicular fluid SHBG levels and SHBG (TAAAA)(n) polymorphism are related to follicle size and pregnancy rate in women undergoing in vitro fertilisation.The study population consisted of 154 women with tubal and/or male-factor infertility undergoing IVF/ICSI and follicular fluid with oocytes from small (diameter ≤12 mm) and large (diameter ≥18 mm) follicles were studied. Genotyping of SHBG (TAAAA)(n) polymorphism was performed in peripheral blood samples. Serum and follicular fluids were used for hormones determination.Women with short allele genotypes (with less than 8 TAAAA repeats) had higher number of small follicles compared to women with long allele genotypes (5.6 ± 3.9 vs. 3.5 ± 3.2 small follicles, p 0.003). Follicular fluid SHBG levels correlated positively with serum SHBG levels (p 0.001) and with the total number of follicles (p 0.02). Furthermore, small follicles had higher follicular fluid SHBG concentration compared to large follicles (102.9 ± 35.0 nmol/l vs. 85.85 ± 34.88 nmol/l, p 0.028).SHBG levels and the SHBG (TAAAA)(n) polymorphism are associated with follicle size.

Retroelement transcripts are present in male and female gametes, where they are typically regulated by methylation, noncoding RNAs and transcription factors. Such transcripts are required for occurrence of retrotransposition events, while failure of retrotransposition control may exert negative effects on cellular function and proliferation. In order to investigate the occurrence of retrotransposition events in mouse epididymal spermatozoa and to address the impact of uncontrolled retroelement RNA expression in early preimplantation embryos, we performed in vitro fertilization experiments using spermatozoa preincubated with plasmid vectors containing the human retroelements LINE-1, HERVK-10 or the mouse retroelement VL30, tagged with an enhanced green fluorescence (EGFP) gene-based cassette. Retrotransposition events in mouse spermatozoa and embryos were detected using PCR, FACS analysis and confocal microscopy. Our findings show that: (i) sperm cell incorporates exogenous retroelements and favors retrotransposition events, (ii) the inhibition of spermatozoa reverse transcriptase can decrease the retrotransposition frequency in sperm cells, (iii) spermatozoa can transfer exogenous human or mouse retroelements to the oocyte during fertilization and (iv) retroelement RNA overexpression affects embryo morphology and impairs preimplantation development. These findings suggest that the integration of exogenous retroelements in the sperm genome, as well as their transfer into the mouse oocyte, could give rise to new retrotransposition events and genetic alterations in mouse spermatozoa and embryos.

Follicle stimulating hormone, sex hormone-binding globulin and cytochrome P450 aromatase play crucial roles in the regulation of mammalian reproduction. The synergistic effect of FSHR 307(T/A)/FSHR 680(N/S), SHBG(TAAAA) ( n ) and CYP19(TTTA) ( n ) genotypes on ovarian response to standard gonadotrophin stimulation of women undergoing medically assisted reproduction (IVF/ICSI) was explored.The study population consisted of 300 women under IVF/ICSI treatment and 300 women with at least with at least one successful child birth as controls. The polymorphisms were genotyped while the follicular size, the follicle and oocyte numbers were recorded during oocyte retrieval.The genotype analysis, excluding heterozygotes for each particular polymorphism, revealed eight combined homozygotic FSHR/SHBG/CYP19 genotypes. A gradual reduction in the number of follicles and oocytes from FSHR 307Thr/680Asn allele/long SHBG allele/long CYP19 allele homozygotes to FSHR 307Ala/680Ser allele/short SHBG allele/short CYP19 allele homozygotes was observed (20.36 ± 6.74 vs. 8.05 ± 2.47, p 0.008 and 13 ± 4.63 vs. 6.1 ± 2.32, p 0.02, respectively).FSHR/SHBG/CYP19 combined genotypes are associated with ovarian response to standard gonadotrophin stimulation of women undergoing medically assisted reproduction.

Color chromosome classification (karyotyping) allows simultaneous analysis of numerical and structural chromosome abnormalities. The success of the technique largely depends on the accuracy of pixel classification. In this paper we present a method for multichannel chromosome image classification based on support vector machines. First, the image is segmented using a multichannel watershed segmentation method. Classification of the pixels of the segmented regions using support vector machines is then employed. The method has been tested on images from normal cells, showing the improvement in classification accuracy by 10.16% when compared to a Bayesian classifier. The increased classification improves the reliability of the M-FISH imaging technique in identifying subtle and cryptic chromosomal abnormalities for cancer diagnosis and genetic disorders research.