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1. Mycophenolic Acid Overcomes Imatinib and Nilotinib Resistance of Chronic Myeloid Leukemia Cells by Apoptosis or a Senescent-Like Cell Cycle Arrest

Author

Bruno Cardinaud, Patrick Legembre, Valérie Lagarde, Muriel Priault, Claire Drullion, Eric Lippert, Francois-Xavier Mahon, Romain Gioia, Jean-Max Pasquet, Biothérapies des maladies génétiques et cancers, Université Bordeaux Segalen - Bordeaux 2-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Récepteur de mort et échappement tumoral, Institut de recherche en santé, environnement et travail (Irset), Université d'Angers (UA)-Université de Rennes 1 (UR1), Université de Rennes (UNIV-RENNES)-Université de Rennes (UNIV-RENNES)-École des Hautes Études en Santé Publique [EHESP] (EHESP)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Structure Fédérative de Recherche en Biologie et Santé de Rennes ( Biosit : Biologie - Santé - Innovation Technologique )-Université d'Angers (UA)-Université de Rennes 1 (UR1), Université de Rennes (UNIV-RENNES)-Université de Rennes (UNIV-RENNES)-École des Hautes Études en Santé Publique [EHESP] (EHESP)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Structure Fédérative de Recherche en Biologie et Santé de Rennes ( Biosit : Biologie - Santé - Innovation Technologique ), Institut de biochimie et génétique cellulaires (IBGC), Université Bordeaux Segalen - Bordeaux 2-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Ligue Nationale Contre le Cancer Comité de la Dordogne- l'Université Victor Ségalen Bordeaux 2 - la région Aquitaine - l'Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale., and Université d'Angers (UA)-Université de Rennes (UR)-École des Hautes Études en Santé Publique [EHESP] (EHESP)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Structure Fédérative de Recherche en Biologie et Santé de Rennes ( Biosit : Biologie - Santé - Innovation Technologique )-Université d'Angers (UA)-Université de Rennes (UR)-École des Hautes Études en Santé Publique [EHESP] (EHESP)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Structure Fédérative de Recherche en Biologie et Santé de Rennes ( Biosit : Biologie - Santé - Innovation Technologique )

Subjects
Programmed cell death, Cell cycle checkpoint, Article Subject, Population, [SDV.BC]Life Sciences [q-bio]/Cellular Biology, Pharmacology, 03 medical and health sciences, 0302 clinical medicine, hemic and lymphatic diseases, medicine, education, 030304 developmental biology, 0303 health sciences, education.field_of_study, business.industry, Autophagy, Myeloid leukemia, Imatinib, General Medicine, 3. Good health, Nilotinib, Apoptosis, 030220 oncology & carcinogenesis, Cancer research, business, Research Article, medicine.drug
Abstract

We used K562 cells sensitive or generated resistant to imatinib or nilotinib to investigate their response to mycophenolic acid (MPA). MPA induced DNA damage leading to cell death with a minor contribution of apoptosis, as revealed by annexin V labeling (up to 25%). In contrast, cell cycle arrest and positive staining for senescence-associated β-galactosidase activity were detected for a large cell population (80%). MPA-induced cell death was potentialized by the inhibition of autophagy and this is associated to the upregulation of apoptosis. In contrast, senescence was neither decreased nor abrogated in autophagy deficient K562 cells. Primary CD34 cells from CML patients sensitive or resistant to imatinib or nilotinib respond to MPA although apoptosis is mainly detected. These results show that MPA is an interesting tool to overcome resistance in vitro and in vivo mainly in the evolved phase of the disease.

Published
2012
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2. CD95-mediated cell signaling in cancer: mutations and post-translational modulations

Author

Patrick Legembre, Sébastien Tauzin, Jean-François Moreau, Laure Debure, Récepteur de mort et échappement tumoral, Institut de recherche en santé, environnement et travail (Irset), Université d'Angers (UA)-Université de Rennes 1 (UR1), Université de Rennes (UNIV-RENNES)-Université de Rennes (UNIV-RENNES)-École des Hautes Études en Santé Publique [EHESP] (EHESP)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Structure Fédérative de Recherche en Biologie et Santé de Rennes ( Biosit : Biologie - Santé - Innovation Technologique )-Université d'Angers (UA)-Université de Rennes 1 (UR1), Université de Rennes (UNIV-RENNES)-Université de Rennes (UNIV-RENNES)-École des Hautes Études en Santé Publique [EHESP] (EHESP)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Structure Fédérative de Recherche en Biologie et Santé de Rennes ( Biosit : Biologie - Santé - Innovation Technologique ), Composantes innées de la réponse immunitaire et différenciation (CIRID), Université Bordeaux Segalen - Bordeaux 2-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), INCa, Région Bretagne, Rennes Métropole, Ligue Contre le Cancer (Comités d'Ille-et-Vilaine, Comité du Morbihan, Comité de la Dordogne, Comités des Pyrénées-Atlantiques), and Université d'Angers (UA)-Université de Rennes (UR)-École des Hautes Études en Santé Publique [EHESP] (EHESP)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Structure Fédérative de Recherche en Biologie et Santé de Rennes ( Biosit : Biologie - Santé - Innovation Technologique )-Université d'Angers (UA)-Université de Rennes (UR)-École des Hautes Études en Santé Publique [EHESP] (EHESP)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Structure Fédérative de Recherche en Biologie et Santé de Rennes ( Biosit : Biologie - Santé - Innovation Technologique )

Subjects
Cell signaling, Tumor suppressor gene, Molecular Sequence Data, ALPS, [SDV.CAN]Life Sciences [q-bio]/Cancer, chemical and pharmacologic phenomena, Biology, medicine.disease_cause, Fas ligand, 03 medical and health sciences, Cellular and Molecular Neuroscience, 0302 clinical medicine, Immune system, Neoplasms, medicine, Animals, Humans, Amino Acid Sequence, fas Receptor, Molecular Biology, Oncogene, Lipid rafts, Tissue homeostasis, 030304 developmental biology, Pharmacology, 0303 health sciences, Base Sequence, Tumor suppressor, Cell Biology, Fas, Fas receptor, Cell biology, Gene Expression Regulation, Neoplastic, 030220 oncology & carcinogenesis, Mutation, Molecular Medicine, Signal transduction, Carcinogenesis, Protein Processing, Post-Translational, Signal Transduction
Abstract

International audience; Apoptosis has emerged as a fundamental process important in tissue homeostasis, immune response, and during development. CD95 (also known as Fas), a member of the tumor necrosis factor receptor (TNF-R) superfamily, has been initially cloned as a death receptor. Its cognate ligand, CD95L, is mainly found at the plasma membrane of activated T-lymphocytes and natural killer cells where it contributes to the elimination of transformed and infected cells. According to its implication in the immune homeostasis and immune surveillance, and since several malignant cells of various histological origins exhibit loss-of-function mutations, which cause resistance towards the CD95-mediated apoptotic signal, CD95 has been classified as a tumor suppressor gene. Nevertheless, this assumption has been recently challenged, as in certain pathophysiological contexts, CD95 engagement transmits non-apoptotic signals that promote inflammation, carcinogenesis or liver/peripheral nerve regeneration. The focus of this review is to discuss these apparent contradictions of the known function(s) of CD95.

Published
2011
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3. Protective action of n-3 fatty acids on benzo[a]pyrene-induced apoptosis through the plasma membrane remodeling-dependent NHE1 pathway

Author

Volker M. Arlt, Dominique Lagadic-Gossmann, Kévin Hardonnière, Béatrice Dendelé, Jørn A. Holme, Mallory Poët, Vincent Rioux, David H. Phillips, Daniel Catheline, Xavier Tekpli, Eszter Nagy, Laure Debure, Marie-Thérèse Dimanche-Boitrel, Steinar Øvrebø, Odile Sergent, Steen Mollerup, Martine Chevanne, Institut de recherche en santé, environnement et travail (Irset), Université d'Angers (UA)-Université de Rennes 1 (UR1), Université de Rennes (UNIV-RENNES)-Université de Rennes (UNIV-RENNES)-École des Hautes Études en Santé Publique [EHESP] (EHESP)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Structure Fédérative de Recherche en Biologie et Santé de Rennes ( Biosit : Biologie - Santé - Innovation Technologique ), Stress, membrane et signalisation (SMS), Université de Rennes (UNIV-RENNES)-Université de Rennes (UNIV-RENNES)-École des Hautes Études en Santé Publique [EHESP] (EHESP)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Structure Fédérative de Recherche en Biologie et Santé de Rennes ( Biosit : Biologie - Santé - Innovation Technologique )-Université d'Angers (UA)-Université de Rennes 1 (UR1), Norwegian Institute of Public Health [Oslo] (NIPH), Récepteur de mort et échappement tumoral, Laboratoire de Biochimie et Nutrition Humaine, AGROCAMPUS OUEST, Institut national d'enseignement supérieur pour l'agriculture, l'alimentation et l'environnement (Institut Agro)-Institut national d'enseignement supérieur pour l'agriculture, l'alimentation et l'environnement (Institut Agro), King‘s College London, Institut de pharmacologie moléculaire et cellulaire (IPMC), Université Nice Sophia Antipolis (... - 2019) (UNS), COMUE Université Côte d'Azur (2015-2019) (COMUE UCA)-COMUE Université Côte d'Azur (2015-2019) (COMUE UCA)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), This study was financially supported by the Ligue Nationale contre le Cancer (FR) and Cancer Research UK., Cadieu, Muriel, Université d'Angers (UA)-Université de Rennes (UR)-École des Hautes Études en Santé Publique [EHESP] (EHESP)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Structure Fédérative de Recherche en Biologie et Santé de Rennes ( Biosit : Biologie - Santé - Innovation Technologique ), Université d'Angers (UA)-Université de Rennes (UR)-École des Hautes Études en Santé Publique [EHESP] (EHESP)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Structure Fédérative de Recherche en Biologie et Santé de Rennes ( Biosit : Biologie - Santé - Innovation Technologique )-Université d'Angers (UA)-Université de Rennes (UR)-École des Hautes Études en Santé Publique [EHESP] (EHESP)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Structure Fédérative de Recherche en Biologie et Santé de Rennes ( Biosit : Biologie - Santé - Innovation Technologique ), and Université Nice Sophia Antipolis (1965 - 2019) (UNS)

Subjects
eicosapentaenoic acid, Intracellular Space, Toxicology, chemistry.chemical_compound, 0302 clinical medicine, Cytochrome P-450 Enzyme System, [SDV.BBM.BC] Life Sciences [q-bio]/Biochemistry, Molecular Biology/Biochemistry [q-bio.BM], chemistry.chemical_classification, lipid rafts, 0303 health sciences, Sodium-Hydrogen Exchanger 1, [SDV.MHEP] Life Sciences [q-bio]/Human health and pathology, apoptosis, benzo[a]pyrene, General Medicine, Hydrogen-Ion Concentration, docosahexaenoic acid, Lipids, Eicosapentaenoic acid, Protein Transport, Cholesterol, Benzo(a)pyrene, Biochemistry, Docosahexaenoic acid, 030220 oncology & carcinogenesis, Saturated fatty acid, Benzopyrene, lipids (amino acids, peptides, and proteins), Docosapentaenoic acid, Signal Transduction, Polyunsaturated fatty acid, Sodium-Hydrogen Exchangers, Docosahexaenoic Acids, Protective Agents, Models, Biological, Cell Line, 03 medical and health sciences, Membrane Microdomains, Na+/H+ exchanger 1, Fatty Acids, Omega-3, Animals, [SDV.BBM.BC]Life Sciences [q-bio]/Biochemistry, Molecular Biology/Biochemistry [q-bio.BM], 030304 developmental biology, Cell Membrane, Metabolism, Rats, chemistry, Tumor Suppressor Protein p53, [SDV.MHEP]Life Sciences [q-bio]/Human health and pathology, DNA Damage
Abstract

International audience; Plasma membrane is an early target of polycyclic aromatic hydrocarbons (PAH). We previously showed that the PAH prototype, benzo[a]pyrene (B[a]P), triggers apoptosis via DNA damage-induced p53 activation (genotoxic pathway) and via remodeling of the membrane cholesterol-rich microdomains called lipid rafts, leading to changes in pH homeostasis (non-genotoxic pathway). As omega-3 (n-3) fatty acids can affect membrane composition and function or hamper in vivo PAH genotoxicity, we hypothesized that addition of physiologically relevant levels of polyunsaturated n-3 fatty acids (PUFAs) might interfere with B[a]P-induced toxicity. The effects of two major PUFAs, docosahexaenoic acid (DHA) and eicosapentaenoic acid (EPA), were tested on B[a]P cytotoxicity in the liver epithelial cell line F258. Both PUFAs reduced B[a]P-induced apoptosis. Surprisingly, pre-treatment with DHA increased the formation of reactive B[a]P metabolites, resulting in higher levels of B[a]P-DNA adducts. EPA had no apparent effect on B[a]P metabolism or related DNA damage. EPA and DHA prevented B[a]P-induced apoptotic alkalinization by affecting Na(+)/H(+) exchanger 1 activity. Thus, the inhibitory effects of omega-3 fatty acids on B[a]P-induced apoptosis involve a non-genotoxic pathway associated with plasma membrane remodeling. Our results suggest that dietary omega-3 fatty acids may have marked effects on the biological consequences of PAH exposure.

Published
2014
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4. CD95L cell surface cleavage triggers a pro-metastatic signaling pathway in triple negative breast cancer

Author

Thomas Ducret, Yves Collette, Marine Malleter, Alban Bessede, Gaëtan MacGrogan, Pierre Vacher, Patrick Legembre, Jean Levêque, Sébastien Tauzin, Florence Godey, Rémy Castellano, Mario Campone, Loïc Campion, Laure Debure, Pascal Jézéquel, Armelle Goubard, Récepteur de mort et échappement tumoral, Institut de recherche en santé, environnement et travail (Irset), Université d'Angers (UA)-Université de Rennes (UR)-École des Hautes Études en Santé Publique [EHESP] (EHESP)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Structure Fédérative de Recherche en Biologie et Santé de Rennes ( Biosit : Biologie - Santé - Innovation Technologique )-Université d'Angers (UA)-Université de Rennes (UR)-École des Hautes Études en Santé Publique [EHESP] (EHESP)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Structure Fédérative de Recherche en Biologie et Santé de Rennes ( Biosit : Biologie - Santé - Innovation Technologique ), Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille (CRCM), Aix Marseille Université (AMU)-Institut Paoli-Calmettes, Fédération nationale des Centres de lutte contre le Cancer (FNCLCC)-Fédération nationale des Centres de lutte contre le Cancer (FNCLCC)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Institut Paoli-Calmettes, Fédération nationale des Centres de lutte contre le Cancer (FNCLCC), Service de Biologie, CRLCC Eugène Marquis (CRLCC), Département de Biologie Oncologique, CRLCC René Gauducheau, Centre René Gauducheau, Validation et identification de nouvelles cibles en oncologie (VINCO), Institut Bergonié [Bordeaux], UNICANCER-UNICANCER-Université Bordeaux Segalen - Bordeaux 2-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Université d'Angers (UA)-Université de Rennes 1 (UR1), Université de Rennes (UNIV-RENNES)-Université de Rennes (UNIV-RENNES)-École des Hautes Études en Santé Publique [EHESP] (EHESP)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Structure Fédérative de Recherche en Biologie et Santé de Rennes ( Biosit : Biologie - Santé - Innovation Technologique )-Université d'Angers (UA)-Université de Rennes 1 (UR1), Université de Rennes (UNIV-RENNES)-Université de Rennes (UNIV-RENNES)-École des Hautes Études en Santé Publique [EHESP] (EHESP)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Structure Fédérative de Recherche en Biologie et Santé de Rennes ( Biosit : Biologie - Santé - Innovation Technologique ), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut Paoli-Calmettes, and Fédération nationale des Centres de lutte contre le Cancer (FNCLCC)-Fédération nationale des Centres de lutte contre le Cancer (FNCLCC)-Aix Marseille Université (AMU)

Subjects
Cancer Research, Fas Ligand Protein, Cell, Mice, Transgenic, Triple Negative Breast Neoplasms, [SDV.CAN]Life Sciences [q-bio]/Cancer, Mice, SCID, Adenocarcinoma, Biology, medicine.disease_cause, Mice, 03 medical and health sciences, 0302 clinical medicine, Breast cancer, Cell Movement, Mice, Inbred NOD, Tumor Cells, Cultured, medicine, Animals, Humans, Neoplasm Metastasis, Receptor, Triple-negative breast cancer, 030304 developmental biology, 0303 health sciences, Cancer, medicine.disease, 3. Good health, medicine.anatomical_structure, Oncology, 030220 oncology & carcinogenesis, Antigens, Surface, Proteolysis, Immunology, Cancer research, Female, Breast disease, Signal transduction, Reactive Oxygen Species, Carcinogenesis, Signal Transduction
Abstract

Triple-negative breast cancers (TNBC) lacking estrogen and progesterone receptors and HER2 amplification have a relatively high risk of metastatic dissemination, but the mechanistic basis for this risk is not understood. Here, we report that serum levels of CD95 ligand (CD95L) are higher in patients with TNBC than in other patients with breast cancer. Metalloprotease-mediated cleavage of CD95L expressed by endothelial cells surrounding tumors generates a gradient that promotes cell motility due to the formation of an unconventional CD95-containing receptosome called the motility-inducing signaling complex. The formation of this complex was instrumental for Nox3-driven reactive oxygen species generation. Mechanistic investigations revealed a Yes–Orai1–EGFR–PI3K pathway that triggered migration of TNBC cells exposed to CD95L. Our findings establish a prometastatic function for metalloprotease-cleaved CD95L in TNBCs, revisiting its role in carcinogenesis. Cancer Res; 73(22); 6711–21. ©2013 AACR.

Published
2013
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5. Functional characterization of a chimeric soluble Fas ligand polymer with in vivo anti-tumor activity

Author

Mike Maillasson, Delphine Lapaillerie, Patrick Legembre, Aurore Morello, Jean-Luc Taupin, Laure Garrigue-Antar, Sophie Daburon, Marc Bonneu, Myriam Capone, Pierre Costet, Julie Déchanet-Merville, Jean-François Moreau, Christel Devaud, Nathalie Hargous, Composantes innées de la réponse immunitaire et différenciation (CIRID), Université Bordeaux Segalen - Bordeaux 2-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Animalerie spécialisée, Université Bordeaux Segalen - Bordeaux 2, Croissance cellulaire, réparation et régénération tissulaires (CRRET), Université Paris-Est Créteil Val-de-Marne - Paris 12 (UPEC UP12)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Centre de Recherche en Cancérologie Nantes-Angers (CRCNA), Centre Hospitalier Universitaire d'Angers (CHU Angers), PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-Hôtel-Dieu de Nantes-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Hôpital Laennec-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Faculté de Médecine d'Angers-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes), Centre génomique fonctionnelle, Récepteur de mort et échappement tumoral, Institut de recherche en santé, environnement et travail (Irset), Université d'Angers (UA)-Université de Rennes 1 (UR1), Université de Rennes (UNIV-RENNES)-Université de Rennes (UNIV-RENNES)-École des Hautes Études en Santé Publique [EHESP] (EHESP)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Structure Fédérative de Recherche en Biologie et Santé de Rennes ( Biosit : Biologie - Santé - Innovation Technologique )-Université d'Angers (UA)-Université de Rennes 1 (UR1), Université de Rennes (UNIV-RENNES)-Université de Rennes (UNIV-RENNES)-École des Hautes Études en Santé Publique [EHESP] (EHESP)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Structure Fédérative de Recherche en Biologie et Santé de Rennes ( Biosit : Biologie - Santé - Innovation Technologique ), and Université d'Angers (UA)-Université de Rennes (UR)-École des Hautes Études en Santé Publique [EHESP] (EHESP)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Structure Fédérative de Recherche en Biologie et Santé de Rennes ( Biosit : Biologie - Santé - Innovation Technologique )-Université d'Angers (UA)-Université de Rennes (UR)-École des Hautes Études en Santé Publique [EHESP] (EHESP)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Structure Fédérative de Recherche en Biologie et Santé de Rennes ( Biosit : Biologie - Santé - Innovation Technologique )

Subjects
Anatomy and Physiology, Mouse, Oncogene Proteins, Fusion, lcsh:Medicine, Apoptosis, Leukemia inhibitory factor receptor, Ligands, Biochemistry, Fas ligand, Jurkat Cells, Mice, 0302 clinical medicine, MESH: Genetic Vectors, Immune Physiology, Neoplasms, Molecular Cell Biology, Basic Cancer Research, MESH: Jurkat Cells, MESH: Ligands, MESH: Animals, MESH: Neoplasms, lcsh:Science, Receptor, 0303 health sciences, Immune System Proteins, Multidisciplinary, Cell Death, hemic and immune systems, Animal Models, Fas receptor, Recombinant Proteins, Cell biology, MESH: Antigens, CD95, Oncology, 030220 oncology & carcinogenesis, Cytokines, Medicine, biological phenomena, cell phenomena, and immunity, Research Article, Fas Ligand Protein, Receptors, OSM-LIF, Recombinant Fusion Proteins, Genetic Vectors, chemical and pharmacologic phenomena, [SDV.CAN]Life Sciences [q-bio]/Cancer, Biology, Transfection, 03 medical and health sciences, Chimera (genetics), Model Organisms, Cell surface receptor, MESH: Recombinant Fusion Proteins, Animals, Humans, fas Receptor, MESH: Mice, 030304 developmental biology, Receptor Aggregation, MESH: Receptors, OSM-LIF, MESH: Humans, MESH: Transfection, MESH: Apoptosis, lcsh:R, Proteins, MESH: Fas Ligand Protein, lcsh:Q, MESH: Oncogene Proteins, Fusion
Abstract

International audience; Binding of ligand FasL to its receptor Fas triggers apoptosis via the caspase cascade. FasL itself is homotrimeric, and a productive apoptotic signal requires that FasL be oligomerized beyond the homotrimeric state. We generated a series of FasL chimeras by fusing FasL to domains of the Leukemia Inhibitory Factor receptor gp190 which confer homotypic oligomerization, and analyzed the capacity of these soluble chimeras to trigger cell death. We observed that the most efficient FasL chimera, called pFasL, was also the most polymeric, as it reached the size of a dodecamer. Using a cellular model, we investigated the structure-function relationships of the FasL/Fas interactions for our chimeras, and we demonstrated that the Fas-mediated apoptotic signal did not solely rely on ligand-mediated receptor aggregation, but also required a conformational adaptation of the Fas receptor. When injected into mice, pFasL did not trigger liver injury at a dose which displayed anti-tumor activity in a model of human tumor transplanted to immunodeficient animals, suggesting a potential therapeutic use. Therefore, the optimization of the FasL conformation has to be considered for the development of efficient FasL-derived anti-cancer drugs targeting Fas.

Published
2013
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6. Staphylococcus aureus-induced G2/M phase transition delay in host epithelial cells increases bacterial infective efficiency

Author

Yves Le Loir, Patrick Legembre, Ludmila Alekseeva, Nadia Berkova, Lucie Rault, Sergine Even, Valérie Edmond, Vasco Azevedo, Yannick Arlot-Bonnemains, Sintia Almeida, Frederic Taieb, Anderson Miyoshi, Berkova, Nadejda, Science et Technologie du Lait et de l'Oeuf (STLO), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-AGROCAMPUS OUEST, Institut national d'enseignement supérieur pour l'agriculture, l'alimentation et l'environnement (Institut Agro)-Institut national d'enseignement supérieur pour l'agriculture, l'alimentation et l'environnement (Institut Agro), Department of General Biology, Federal University of Minas Gerais, Récepteur de mort et échappement tumoral, Institut de recherche en santé, environnement et travail (Irset), Université d'Angers (UA)-Université de Rennes 1 (UR1), Université de Rennes (UNIV-RENNES)-Université de Rennes (UNIV-RENNES)-École des Hautes Études en Santé Publique [EHESP] (EHESP)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Structure Fédérative de Recherche en Biologie et Santé de Rennes ( Biosit : Biologie - Santé - Innovation Technologique )-Université d'Angers (UA)-Université de Rennes 1 (UR1), Université de Rennes (UNIV-RENNES)-Université de Rennes (UNIV-RENNES)-École des Hautes Études en Santé Publique [EHESP] (EHESP)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Structure Fédérative de Recherche en Biologie et Santé de Rennes ( Biosit : Biologie - Santé - Innovation Technologique ), Centre de Physiopathologie Toulouse Purpan (CPTP), Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Cancer du rein : bases moléculaires de la tumorogenèse, Institut de Génétique et Développement de Rennes (IGDR), Structure Fédérative de Recherche en Biologie et Santé de Rennes ( Biosit : Biologie - Santé - Innovation Technologique )-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université de Rennes 1 (UR1), Université de Rennes (UNIV-RENNES)-Université de Rennes (UNIV-RENNES)-Structure Fédérative de Recherche en Biologie et Santé de Rennes ( Biosit : Biologie - Santé - Innovation Technologique )-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université de Rennes 1 (UR1), Université de Rennes (UNIV-RENNES)-Université de Rennes (UNIV-RENNES), CAPES-COFECUB grant (Project 720/11), Universidade Federal de Minas Gerais [Belo Horizonte] (UFMG), Université d'Angers (UA)-Université de Rennes (UR)-École des Hautes Études en Santé Publique [EHESP] (EHESP)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Structure Fédérative de Recherche en Biologie et Santé de Rennes ( Biosit : Biologie - Santé - Innovation Technologique )-Université d'Angers (UA)-Université de Rennes (UR)-École des Hautes Études en Santé Publique [EHESP] (EHESP)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Structure Fédérative de Recherche en Biologie et Santé de Rennes ( Biosit : Biologie - Santé - Innovation Technologique ), Université de Toulouse (UT)-Université de Toulouse (UT)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université de Rennes (UR)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Structure Fédérative de Recherche en Biologie et Santé de Rennes ( Biosit : Biologie - Santé - Innovation Technologique )-Université de Rennes (UR)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Structure Fédérative de Recherche en Biologie et Santé de Rennes ( Biosit : Biologie - Santé - Innovation Technologique ), Le Corre, Morgane, Centre de Physiopathologie Toulouse Purpan ex IFR 30 et IFR 150 (CPTP), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université de Rennes 1 (UR1), Université de Rennes (UNIV-RENNES)-Université de Rennes (UNIV-RENNES)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Structure Fédérative de Recherche en Biologie et Santé de Rennes ( Biosit : Biologie - Santé - Innovation Technologique )-Université de Rennes 1 (UR1), and Université de Rennes (UNIV-RENNES)-Université de Rennes (UNIV-RENNES)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Structure Fédérative de Recherche en Biologie et Santé de Rennes ( Biosit : Biologie - Santé - Innovation Technologique )

Subjects
Bacterial Diseases, Ingénierie des aliments, lcsh:Medicine, medicine.disease_cause, Histones, HeLa, Molecular Cell Biology, Phosphorylation, lcsh:Science, Cytopathic effect, 0303 health sciences, Multidisciplinary, Microbiology and Parasitology, cellule épithéliale, Cell cycle, Flow Cytometry, Microbiologie et Parasitologie, Cell biology, G2 Phase Cell Cycle Checkpoints, Host-Pathogen Interaction, Infectious Diseases, Staphylococcus aureus, Host-Pathogen Interactions, Alimentation et Nutrition, Medicine, Cell Division, Research Article, Mitotic index, staphylococcus aureus, infection, immunité, Mitosis, [SDV.BC]Life Sciences [q-bio]/Cellular Biology, Biology, Microbiology, Cell Growth, 03 medical and health sciences, CDC2 Protein Kinase, Mitotic Index, medicine, Animals, Humans, Food engineering, Food and Nutrition, [SDV.BC] Life Sciences [q-bio]/Cellular Biology, Staphylococcal Infection, Cell Proliferation, Cell Size, 030304 developmental biology, Cyclin-dependent kinase 1, 030306 microbiology, Cell growth, lcsh:R, Epithelial Cells, biology.organism_classification, lcsh:Q, Cattle, Protein Processing, Post-Translational, Cytometry, HeLa Cells
Abstract

International audience; Staphylococcus aureus is a highly versatile, opportunistic pathogen and the etiological agent of a wide range of infections in humans and warm-blooded animals. The epithelial surface is its principal site of colonization and infection. In this work, we investigated the cytopathic effect of S. aureus strains from human and animal origins and their ability to affect the host cell cycle in human HeLa and bovine MAC-T epithelial cell lines. S. aureus invasion slowed down cell proliferation and induced a cytopathic effect, resulting in the enlargement of host cells. A dramatic decrease in the number of mitotic cells was observed in the infected cultures. Flow cytometry analysis revealed an S. aureus-induced delay in the G2/M phase transition in synchronous HeLa cells. This delay required the presence of live S. aureus since the addition of the heat-killed bacteria did not alter the cell cycle. The results of Western blot experiments showed that the G2/M transition delay was associated with the accumulation of inactive cyclin-dependent kinase Cdk1, a key inducer of mitosis entry, and with the accumulation of unphosphorylated histone H3, which was correlated with a reduction of the mitotic cell number. Analysis of S. aureus proliferation in asynchronous, G1- and G2-phase-enriched HeLa cells showed that the G2 phase was preferential for bacterial infective efficiency, suggesting that the G2 phase delay may be used by S. aureus for propagation within the host. Taken together, our results divulge the potential of S. aureus in the subversion of key cellular processes such as cell cycle progression, and shed light on the biological significance of S. aureus-induced host cell cycle alteration.

Published
2013
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7. The CD95 signaling pathway: To not die and fly

Author

Nadine Khadra, Patrick Legembre, Aubin Penna, Sébastien Tauzin, Pierre Vacher, Récepteur de mort et échappement tumoral, Institut de recherche en santé, environnement et travail (Irset), Université d'Angers (UA)-Université de Rennes 1 (UR1), Université de Rennes (UNIV-RENNES)-Université de Rennes (UNIV-RENNES)-École des Hautes Études en Santé Publique [EHESP] (EHESP)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Structure Fédérative de Recherche en Biologie et Santé de Rennes ( Biosit : Biologie - Santé - Innovation Technologique )-Université d'Angers (UA)-Université de Rennes 1 (UR1), Université de Rennes (UNIV-RENNES)-Université de Rennes (UNIV-RENNES)-École des Hautes Études en Santé Publique [EHESP] (EHESP)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Structure Fédérative de Recherche en Biologie et Santé de Rennes ( Biosit : Biologie - Santé - Innovation Technologique ), Validation et identification de nouvelles cibles en oncologie (VINCO), Institut Bergonié [Bordeaux], UNICANCER-UNICANCER-Université Bordeaux Segalen - Bordeaux 2-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Agence Nationale de la Recherche (ANR JC07_183182), INCa (projets libres recherche biomédicale), Cancéropole GO, Région Bretagne, Rennes Métropole, Université de Rennes-1, Ligue Contre le Cancer (Comités d'Ille-et-Vilaine/du Morbihan/des Côtes d'Armor/du Maine et Loire/des Landes), Université d'Angers (UA)-Université de Rennes (UR)-École des Hautes Études en Santé Publique [EHESP] (EHESP)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Structure Fédérative de Recherche en Biologie et Santé de Rennes ( Biosit : Biologie - Santé - Innovation Technologique )-Université d'Angers (UA)-Université de Rennes (UR)-École des Hautes Études en Santé Publique [EHESP] (EHESP)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Structure Fédérative de Recherche en Biologie et Santé de Rennes ( Biosit : Biologie - Santé - Innovation Technologique ), and Le Corre, Morgane

Subjects
Orai1, TNF, Motility, [SDV.CAN]Life Sciences [q-bio]/Cancer, Apoptosis, [SDV.BC]Life Sciences [q-bio]/Cellular Biology, lymphocyte, migration, PI3K, Fas ligand, 03 medical and health sciences, 0302 clinical medicine, Immune system, [SDV.CAN] Life Sciences [q-bio]/Cancer, [SDV.BC] Life Sciences [q-bio]/Cellular Biology, PI3K/AKT/mTOR pathway, 030304 developmental biology, 0303 health sciences, calcium, ORAI1, Chemistry, Fas, Transmembrane protein, FasL, 3. Good health, Cell biology, Article Addendum, 030220 oncology & carcinogenesis, Immunology, Tumor necrosis factor alpha, General Agricultural and Biological Sciences
Abstract

International audience; Our recent findings indicate that cells exposed to transmembrane (m-CD95L) or metalloprotease-cleaved CD95L (cl-CD95L) undergo a localized Ca(2+)entry that not only inhibits the initial steps of the CD95-mediated apoptotic signal but also promotes cell motility. Based on recent findings published on the non-apoptotic signals induced by CD95, we discuss how m-CD95L and cl-CD95L diverging by their stoichiometry could both contribute to the immune response by first recruiting activated T lymphocytes in the inflamed area and later by eliminating infected and transformed cells.

Published
2012
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8. Subunit stoichiometry of human Orai1 and Orai3 channels in closed and open states

Author

Olga Safrina, Ian Parker, Angelo Demuro, Aubin Penna, Andriy V. Yeromin, Anna Amcheslavsky, Michael D. Cahalan, Department of Neurobiology and Behavior, University of California [Irvine] (UC Irvine), University of California (UC)-University of California (UC), Récepteur de mort et échappement tumoral, Institut de recherche en santé, environnement et travail (Irset), Université d'Angers (UA)-Université de Rennes (UR)-École des Hautes Études en Santé Publique [EHESP] (EHESP)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Structure Fédérative de Recherche en Biologie et Santé de Rennes ( Biosit : Biologie - Santé - Innovation Technologique )-Université d'Angers (UA)-Université de Rennes (UR)-École des Hautes Études en Santé Publique [EHESP] (EHESP)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Structure Fédérative de Recherche en Biologie et Santé de Rennes ( Biosit : Biologie - Santé - Innovation Technologique )-Department of Physiology and Biophysics, Department of Physiology and Biophysics, University of California (UC), University of California [Irvine] (UCI), University of California-University of California, Université d'Angers (UA)-Université de Rennes 1 (UR1), Université de Rennes (UNIV-RENNES)-Université de Rennes (UNIV-RENNES)-École des Hautes Études en Santé Publique [EHESP] (EHESP)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Structure Fédérative de Recherche en Biologie et Santé de Rennes ( Biosit : Biologie - Santé - Innovation Technologique )-Université d'Angers (UA)-Université de Rennes 1 (UR1), Université de Rennes (UNIV-RENNES)-Université de Rennes (UNIV-RENNES)-École des Hautes Études en Santé Publique [EHESP] (EHESP)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Structure Fédérative de Recherche en Biologie et Santé de Rennes ( Biosit : Biologie - Santé - Innovation Technologique )-Department of Physiology and Biophysics, and University of California

Subjects
Boron Compounds, inorganic chemicals, Patch-Clamp Techniques, ORAI1 Protein, Polymers, Protein subunit, Dimer, [SDV.NEU.NB]Life Sciences [q-bio]/Neurons and Cognition [q-bio.NC]/Neurobiology, Blotting, Western, Green Fluorescent Proteins, MESH: Boron Compounds, MESH: Fura-2, MESH: Calcium Signaling, Cell Line, 03 medical and health sciences, chemistry.chemical_compound, 0302 clinical medicine, MESH: Green Fluorescent Proteins, MESH: Patch-Clamp Techniques, Humans, MESH: Blotting, Western, Patch clamp, Calcium Signaling, 030304 developmental biology, Calcium signaling, Fluorescent Dyes, 0303 health sciences, Multidisciplinary, Photobleaching, MESH: Humans, Voltage-dependent calcium channel, Chemistry, ORAI1, STIM1, Biological Sciences, MESH: Protein Subunits, MESH: Fluorescent Dyes, MESH: Polymers, MESH: Cell Line, Protein Subunits, Biochemistry, Biophysics, MESH: Calcium Channels, [SDV.IMM]Life Sciences [q-bio]/Immunology, Calcium Channels, Fura-2, MESH: Photobleaching, 030217 neurology & neurosurgery
Abstract

We applied single-molecule photobleaching to investigate the stoichiometry of human Orai1 and Orai3 channels tagged with eGFP and expressed in mammalian cells. Orai1 was detected predominantly as dimers under resting conditions and as tetramers when coexpressed with C-STIM1 to activate Ca 2+ influx. Orai1 was also found to be tetrameric when coexpressed with STIM1 and evaluated following fixation. We show that fixation rapidly causes release of Ca 2+ , redistribution of STIM1 to the plasma membrane, and STIM1/Orai1 puncta formation, and may cause the channel to be in the activated state. Consistent with this possibility, Orai1 was found predominantly as a dimer when coexpressed with STIM1 in living cells under resting conditions. We further show that Orai3, like Orai1, is dimeric under resting conditions and is predominantly tetrameric when activated by C-STIM1. Interestingly, a dimeric Orai3 stoichiometry was found both before and during application of 2-aminoethyldiphenyl borate (2-APB) to activate a nonselective cation conductance in its STIM1-independent mode. We conclude that the human Orai1 and Orai3 channels undergo a dimer-to-tetramer transition to form a Ca 2+ -selective pore during store-operated activation and that Orai3 forms a dimeric nonselective cation pore upon activation by 2-APB.

Published
2011
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