Search

La randomisation mendélienne est une méthode d’instrumentation utilisant des instruments de nature génétique afin d’estimer, via par exemple la régression des moindres carrés en deux étapes, une relation de causalité entre un facteur d’exposition et une réponse lorsque celle-ci est confondue par une ou plusieurs variables de confusion non mesurées. La randomisation mendélienne est en mesure de gérer le biais de confusion à condition que les instruments utilisés soient valides, c’est-à-dire qu’ils respectent trois hypothèses clés. On peut généralement se convaincre que deux des trois hypothèses sont satisfaites alors qu’un phénomène génétique, la pléiotropie, peut parfois rendre la troisième hypothèse invalide. En présence d’invalidité, l’estimation de l’effet causal de l’exposition sur la réponse peut être sévèrement biaisée. Afin d’évaluer la potentielle présence d’invalidité lorsqu’un seul instrument est utilisé, Glymour et al. (2012) ont proposé une méthode qu’on dénomme ici l’approche de la différence simple qui utilise le signe de la différence entre l’estimateur des moindres carrés ordinaires de la réponse sur l’exposition et l’estimateur des moindres carrés en deux étapes calculé à partir de l’instrument pour juger de l’invalidité de l’instrument. Ce mémoire introduit trois méthodes qui s’inspirent de cette approche, mais qui sont applicables à la randomisation mendélienne à instruments multiples. D’abord, on introduit l’approche de la différence globale, une simple généralisation de l’approche de la différence simple au cas des instruments multiples qui a comme objectif de détecter si un ou plusieurs instruments utilisés sont invalides. Ensuite, on introduit les approches des différences individuelles et des différences groupées, deux méthodes qui généralisent les outils de détection de l’invalidité de l’approche de la différence simple afin d’identifier des instruments potentiellement problématiques et proposent une nouvelle estimation de l’effet causal de l’exposition sur la réponse. L’évaluation des méthodes passe par une étude théorique de l’impact de l’invalidité sur la convergence des estimateurs des moindres carrés ordinaires et des moindres carrés en deux étapes et une simulation qui compare la précision des estimateurs résultant des différentes méthodes et leur capacité à détecter l’invalidité des instruments., Mendelian randomization is an instrumentation method that uses genetic instruments to estimate, via two-stage least squares regression for example, a causal relationship between an exposure and an outcome when the relationship is confounded by one or more unmeasured confounders. Mendelian randomization can handle confounding bias provided that the instruments are valid, i.e., that they meet three key assumptions. While two of the three assumptions can usually be satisfied, the third assumption is often invalidated by a genetic phenomenon called pleiotropy. In the presence of invalid instruments, the estimate of the causal effect of exposure on the outcome may be severely biased. To assess the potential presence of an invalid instrument in single-instrument studies, Glymour et al. (2012) proposed a method, hereinafter referred to as the simple difference approach, which uses the sign of the difference between the ordinary least squares estimator of the outcome on the exposure and the two-stage least squares estimator calculated using the instrument. Based on this approach, we introduce three methods applicable to Mendelian randomization with multiple instruments. The first method is the global difference approach and corresponds to a simple generalization of the simple difference approach to the case of multiple instruments that aims to detect whether one or more instruments are invalid. Next, we introduce the individual differences and the grouped differences approaches, two methods that generalize the simple difference approach to identify potentially invalid instruments and provide new estimates of the causal effect of the exposure on the outcome. The methods are evaluated using a theoretical investigation of the impact that invalid instruments have on the convergence of the ordinary least squares and two-stage least squares estimators as well as with a simulation study that compares the accuracy of the respective estimators and the ability of the corresponding methods to detect invalid instruments.

Obesity is a common, complex condition that poses serious health problems worldwide.It is also a known critical risk factor for some non-communicable diseases including cancers. Different anthropometric measures such as body mass index (BMI) andwaist-to-hip ratio (WHR) have been used to assess obesity. The latter is an index for central or abdominal obesity while the former represents total or overall obesity. Epidemiological studies provide evidence that central and overall obesity measures mayrelate to cancer risk differently. The exact physiological mechanisms that enable the obesity and cancer co-morbidity remain unclear. However, certain factors such as insulin-like growth factors, hyperglycaemia, dysregulated lipid profile and adipokine factorshave been hypothesised. Genome-wide association studies (GWAS) have identifiednumerous common genetic variations for obesity and cancer phenotypes. However,these variations provide only modest clues as to the underlying comorbidity. Nevertheless,output from GWAS can be applied to statistical methods such as polygenicscores and Mendelian randomization that aid in the unravelling of shared determinants.In this PhD project, I assessed the impact of overall and central obesity on the risk of cancers including overall breast, post-menopausal breast, prostate, colorectal, lungand pancreatic cancers. I defined the genetic correlation between BMI/WHRadjBMIand cancers using the UK Biobank dataset. I then used established BMI and WHRadjBMI genome-wide loci to create obesity polygenic scores which were then tested for association with cancer phenotypes in the UK biobank. Further, using established genetic variants associated with these phenotypes, I performed MR between the two obesity phenotypes and three cancers (breast, prostate and colorectal) to investigate the causal relationships between them.; L'obésité est une affection courante et complexe qui pose de graves problèmes de santé dans le monde entier. Elle est également un facteur de risque critique connu pour certaines maladies non transmissibles, dont les cancers. Différentes mesures anthropométriques telles que l'indice de masse corporelle (IMC) et le rapport taille hanche (RTH) ont été utilisées pour évaluer l'obésité. Ce dernier est un indice de l'obésité centrale ou abdominale, tandis que le premier représente l'obésité totale ou globale. Des études épidémiologiques fournissent des preuves que les mesures de l'obésité centrale et de l'obésité globale peuvent avoir un rapport différent avec le risque de cancer. Les mécanismes physiologiques exacts qui permettent la comorbidité entre l'obésité et le cancer restent flous. Cependant, certains facteurs tels que les facteurs de croissance analogues à l'insuline, l'hyperglycémie, la dérégulation du profil lipidique et les facteurs adipokines ont fait l'objet d'hypothèses. Les études d'association pangénomique (GWAS) ont identifié de nombreuses variations génétiques communes pour les phénotypes de l'obésité et du cancer. Cependant, cesvariations ne fournissent que de modestes indices sur la comorbidité sous-jacente.Néanmoins, les résultats des études d'association pangénomique peuvent être appliqués à des méthodes statistiques telles que les scores polygéniques et la randomisation Mendélienne (MR) qui aident à démêler les déterminants communs.Dans ce projet de doctorat, j'ai évalué l'impact de l'obésité globale et centrale sur le risque de cancers, notamment le cancer du sein, le cancer du sein postménopausique,le cancer de la prostate, le cancer colorectal, le cancer du poumon et le cancer du pancréas. J'ai défini la corrélation génétique entre l'IMC/l’RTH et les cancers en utilisant l'ensemble des données de la UK Biobank. J'ai ensuite utilisé des loci génomiques établis pour l'IMC et l’RTH afin de créer des scores polygéniques d'obésité dont l'association avec les phénotypes de cancer a ensuite été testée dans la UK Biobank. En outre, à l'aide de variantes génétiques établies associées à ces phénotypes, j'ai effectué une MR entre les deux phénotypes d'obésité et trois cancers(sein, prostate et colorectal) afin d'étudier les relations causales entre eux.

En étudiant les variations génétiques au sein d'une population, il est possible d'identifier des polymorphismes génétiques qui confèrent une protection naturelle contre la maladie. Si l'on parvient à comprendre le mécanisme moléculaire qui sous-tend cette protection, par exemple en reliant la variation génétique à la perturbation d'une protéine bien précise, il pourrait être possible de développer des thérapies pharmacologiques qui agissent sur la même cible biologique. Cette relation entre les médicaments et les variations génétiques est une des prémisses centrales de la validation génétique de cibles pharmacologiques qui est un facteur de réussite dans le développement de médicaments. Dans cette thèse, nous utiliserons un modèle génétique pour prédire les effets bénéfiques et indésirables de l'ivabradine, un médicament utilisé afin de réduire la fréquence cardiaque. L'ivabradine est un inhibiteur du canal ionique potassium/sodium hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated channel 4, encodé par le gène HCN4, dont les bénéfices sont hétérogènes chez différentes populations de patients. Ce médicament est efficace pour le traitement de l'angine et de l'insuffisance cardiaque, mais s'est avéré inefficace en prévention secondaire chez des patients coronariens stables sans dysfonction systolique. La caractérisation des effets de l'ivabradine s'est échelonnée sur une période de 6 ans et trois grands essais de phase III ont été menées. Nous étudierons la possibilité d'avoir prédit ou accéléré ce processus à l'aide de modèles génétiques et nous contrasterons les effets spécifiques à l'ivabradine des effets généraux de la réduction de la fréquence cardiaque par une approche de randomisation mendélienne. Deuxièmement, une approche génétique sera utilisée pour évaluer l'effet de l'inhibition de la cholesteryl ester tranfer protein (CETP), une enzyme responsable du transfert des cholestérols estérifiés et des triglycérides entre différentes lipoprotéines ainsi qu'une cible pharmacologique largement étudiée pour le traitement de la maladie coronarienne. Les études génétiques prédisent un bénéfice à l'inhibition de CETP, mais les essais randomisés ont eu des résultats hétérogènes et décevants. Nous utiliserons un modèle génétique d'inhibition de la CETP pour identifier des variables qui peuvent moduler l'effet de l'inhibition de la CETP sur des biomarqueurs et la maladie ischémique. Les biomarqueurs pris en compte comprennent les taux de cholestérol à lipoprotéines de basse et haute densité, mais aussi la capacité du plasma à absorber le cholestérol, une mesure fonctionnelle importante et sous-étudiée. Le sexe et l'indice de masse corporelle se sont avérés être deux variables qui modifient fortement les effets d'une réduction génétiquement prédite de la concentration de CETP sur les paramètres étudiés. Notre modèle prédit un bénéfice plus important de l'inhibition de la CETP pour les femmes et les individus ayant un indice de masse corporelle normal sur le profil lipidique, mais nous n'avons pas pu démontrer une modulation de l'effet sur la maladie ischémique. Cette étude reste importante sur le plan méthodologique, car elle soulève la possibilité d'utiliser des modèles génétiques de cibles pharmacologiques pour prédire l'hétérogénéité dans la réponse au médicament, une lacune des essais randomisés classiques. Enfin, nous avons adopté une approche centrée sur les gènes pour caractériser l'effet de 19 114 protéines humaines sur 1 210 phénotypes de la UK Biobank. Les résultats de cette étude sont accessibles au public (https://exphewas.statgen.org/) et constituent une ressource précieuse pour cerner rapidement les conséquences phénotypiques associées à un locus. Dans le contexte de validation de cibles pharmacologiques, cette plate-forme web peut aider à rapidement identifier les problèmes de sécurité potentiels ou à découvrir des possibilités de repositionnement du médicament. Un exemple d'utilisation de cette plate-forme est présenté où nous identifions le gène de la myotiline comme un nouvel acteur potentiel dans la pathogénèse de la fibrillation auriculaire., Using population-level data, it is possible to identify genetic polymorphisms that confer natural protection against disease. If the molecular mechanism underlying this protection can be understood, for example by linking variants to the disruption of a particular protein, it may be possible to develop drugs that act on the same biological target. This link between drugs and variants is a central premise of genetic drug target validation. In this work, a genetic model is used to predict the beneficial and adverse effects of ivabradine, a drug used to lower heart rate. Ivabradine is an inhibitor of the ion channel potassium/sodium hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated channel 4, encoded by the HCN4 gene, with heterogeneous benefits in different patient populations. This drug is effective in the treatment of angina and heart failure but it is ineffective in patients with stable coronary artery disease without systolic dysfunction. Characterization of the effect of ivabradine has occurred over a 6-year period and three large phase III trials have been conducted. We will investigate whether this process could have been streamlined using genetic models and contrast the ivabradine-specific effect with the general effect of heart rate reduction using a Mendelian Randomization approach. Second, a genetic approach is used to study the effect of inhibiting cholesteryl ester tranfer protein (CETP), an enzyme responsible for the transfer of cholestery esters and triglycerides between different lipoproteins and a widely studied drug target for the treatment of coronary artery disease. Genetic studies predict a benefit of CETP inhibition, but randomized trials yielded heterogeneous and disappointing results. We will use a genetic model of CETP inhibition to identify variables that may modulate the effect of CETP inhibition on biomarkers and ischemic disease. The biomarkers we considered included low- and high-density lipoprotein cholesterol levels but also the plasma cholesterol efflux capacity, an important and understudied functional measure of high density lipoproteins. Sex and body mass index strongly modulated the effect of a genetically predicted lower CETP concentration on the lipid profile. Our model predicts a greater benefit of CETP inhibition in women and individuals with normal body mass index on the lipid profile, but these observations did not translate to changes in the effect on cardiovascular outcomes. This study remains methodologically important because it demonstrates the possibility of using genetic models of drug targets to predict heterogeneity in drug response, a shortcoming of conventional randomized trials. Finally, we adopted a gene-centric approach to characterize the effect of 19,114 human protein-coding genes on 1,210 UK Biobank phenotypes. The results of this study are publicly available (https://exphewas.statgen.org/) and provide a valuable resource to rapidly screen the phenotypic consequences associated with a gene. In the context of drug target validation, this platform can help quickly identify potential safety issues or discover drug repurposing opportunities. An example of the use of this platform is presented where we identify the myotilin gene as a potential atrial fibrillation gene.

Dans le contexte des études observationnelles, l'estimation de l'effet d'une exposition sur une issue doit gérer l'effet de variables de confusion non mesurées qui affectent à la fois l'exposition et l'issue, sans quoi l'estimation de l'effet causal sera biaisée. En réponse à ce problème de biais de confusion, la discipline de l'économétrie a développé la méthode des variables instrumentales. Cette dernière permet d'inférer un effet causal lorsqu'il y a de la confusion en utilisant des variables ayant la propriété d'être « aléatoires » dans le modèle d'estimation, en plus d'être fortement associées à l'exposition. Ainsi peuvent-elles être utilisées comme des instruments pour randomiser l'exposition. Le contexte d'estimation devient alors comparable à celui d'un essai randomisé, reconnu comme le \textit{gold standard} pour inférer la causalité. La solution se traduit en génétique par la technique de la randomisation mendélienne. Cette technique tire avantage de l'allocation aléatoire des allèles à la naissance et utilise des polymorphismes nucléotidiques (SNPs) comme instruments pour obtenir un phénotype exposition « quasi randomisé ». Par contre, les SNPs doivent satisfaire certaines suppositions de validité qui ne sont pas toutes vérifiables dans un jeu de données. Avec des instruments multiples, l'estimation de l'effet se fait fréquemment par la méthode des moindres carrés en deux étapes. Or, cette méthode suppose que tous les SNPs sont valides, alors qu'il est probable qu'en réalité certains SNPs soient invalides: par exemple, dû au phénomène de la pléiotropie. Pour tenir compte de la possibilité que certains SNPs soient invalides, Kang et al. (2014) ont proposé l'estimateur sisVIVE, qui gère l'effet de l'invalidité des SNPs jusqu'à un seuil de 50% de SNPs invalides et offre une estimation ponctuelle de l'effet causal. Nous contribuons à la littérature de sisVIVE en explorant une méthode bootstrap pour construire des intervalles de confiance. Les résultats de l'étude obtenus par simulations ainsi qu'une application à une base de données de la Biobanque de l'Institut de Montréal seront présentés., In the observational data framework, estimation must account for unmeasured confounders, which affect both exposure and outcome. The reason for this is that if the effect of confounders is not considered, the causal effect estimate will suffer from confounding bias. The econometrics literature addresses this problem by using the instrumental variables method, which enables causal inference when confounding is present by using variables which have the property of being "random" in the posited model and strongly associated with the exposure. Hence, they can serve as instruments to randomize exposure, thus mimicking the setting of randomized control trials—the gold standard to establish causality. With genetic data, the issue can be approached similarly using Mendelian randomization. Mendelian randomization studies apply the instrumental variables approach to genetics by exploiting the natural randomness of allele allocation and using single-nucleotide polymorphisms (SNPs) as instrumental variables to obtain a "quasi-randomized" exposure phenotype. However, the choice of SNPs is not arbitrary; instead, it relies on a set of assumptions for validity, some of which cannot be verified in most empirical settings. When using multiple SNPs as instruments, one might be tempted to use the widely known two-stage least squares estimator, given its simplicity. Yet, the use of this estimator comes at the high price of assuming that all SNPs verify the set of assumptions, whereas in reality, SNPs can be invalid, for instance, due to pleiotropy. To include the possibility that some SNPs may be invalid, Kang et al. (2014) proposed the sisVIVE estimator, which mitigates the effect of invalid SNPs up to a threshold of 50% of invalid SNPs, thereby providing a point estimate of the causal effect. We add to their contribution by exploring a bootstrap method to construct confidence intervals for sisVIVE. Results obtained from simulations and an application to a real dataset from the Montreal Heart Institute's Biobank are presented.

RésuméLes lipoprotéines HDL doivent répondre aux critères épidémiologiques classiques. Les études épidémiologiques qui ont été menées semblent exemptes de biais et des facteurs de confusion. Ces études montrent de manière convergente que les taux de HDLcholestérol bas sont associés à un risque coronaire élevé. La prévalence du HDL-cholestérol bas en population générale étant élevée, il est logique de pousser la démonstration jusqu’à la réversibilité du risque lorsque les taux de HDL-cholestérol sont modifiés. La randomisation mendélienne offre une opportunité intéressante afi n de discuter du rôle du HDL-cholestérol dans le risque cardiovasculaire. Malheureusement, la randomisation mendélienne ne permet pas de se faire une idée définitive de cette réversibilité dans des études de nature épidémiologique. Il existe des arguments partiels permettant d’envisager que des taux élevés de HDL-cholestérol occasionnés par des thérapeutiques variées sont associés à une baisse du risque coronaire à long terme. En conclusion, les arguments épidémiologiques sont nombreux pour penser que le HDL-cholestérol est un facteur causal dans l’athérosclérose coronaire. Nous sommes dans l’attente d’essais thérapeutiques spécifiques permettant d’affirmer définitivement que le HDL-cholestérol doit être augmenté par des thérapeutiques dans la pratique de tous les jours.SummaryClassic epidemiological rules must be applied to the relationship between HDL lipoproteins and coronary artery disease risk. After having eliminated bias and confounding factors, these epidemiological studies have consistently shown that low HDL-cholesterol is associated with coronary artery disease risk. Since prevalence of low HDL-cholesterol levels is high at a population level, it is crucial to demonstrate that HDL-cholesterol levels can be improved. Mendelian randomization offers a good opportunity to study the role of HDL-cholesterol in coronary artery disease risk. Unfortunately, Mendelian randomization does not allow to conclude definitely about the reversibility of coronary artery disease risk when HDL-cholesterol is spontaneously low and then increased. There are a few arguments showing that increased HDL-cholesterol levels by various therapeutic avenues are associated with a lower long-term coronary artery disease risk. In conclusion, epidemiological studies are numerous to show that HDL-cholesterol might be a causal factor in atherosclerosis. Trials are underway to definitely conclude that HDL-cholesterol levels must be increased by lipid-modifying agents in current practice.