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13 páginas,1 figura, 3 tablas, 1 apéndice. Se extraen los autores pertenecientes a The CIBERER network que trabajan en Centros del CSIC del Appendix A, CIBER (Center for Biomedical Network Research; Centro de Investigación Biomédica En Red) is a public national consortium created in 2006 under the umbrella of the Spanish National Institute of Health Carlos III (ISCIII). This innovative research structure comprises 11 different specific areas dedicated to the main public health priorities in the National Health System. CIBERER, the thematic area of CIBER focused on rare diseases (RDs) currently consists of 75 research groups belonging to universities, research centers, and hospitals of the entire country. CIBERER's mission is to be a center prioritizing and favoring collaboration and cooperation between biomedical and clinical research groups, with special emphasis on the aspects of genetic, molecular, biochemical, and cellular research of RDs. This research is the basis for providing new tools for the diagnosis and therapy of low-prevalence diseases, in line with the International Rare Diseases Research Consortium (IRDiRC) objectives, thus favoring translational research between the scientific environment of the laboratory and the clinical setting of health centers. In this article, we intend to review CIBERER's 15-year journey and summarize the main results obtained in terms of internationalization, scientific production, contributions toward the discovery of new therapies and novel genes associated to diseases, cooperation with patients' associations and many other topics related to RD research., This study has been funded by Instituto de Salud Carlos III (ISCIII) and Spanish Ministry of Science and Innovation

13 páginas,1 figura, 3 tablas, 1 apéndice. Se extraen los autores pertenecientes a The CIBERER network que trabajan en Centros del CSIC del Appendix A CIBER (Center for Biomedical Network Research; Centro de Investigación Biomédica En Red) is a public national consortium created in 2006 under the umbrella of the Spanish National Institute of Health Carlos III (ISCIII). This innovative research structure comprises 11 different specific areas dedicated to the main public health priorities in the National Health System. CIBERER, the thematic area of CIBER focused on rare diseases (RDs) currently consists of 75 research groups belonging to universities, research centers, and hospitals of the entire country. CIBERER's mission is to be a center prioritizing and favoring collaboration and cooperation between biomedical and clinical research groups, with special emphasis on the aspects of genetic, molecular, biochemical, and cellular research of RDs. This research is the basis for providing new tools for the diagnosis and therapy of low-prevalence diseases, in line with the International Rare Diseases Research Consortium (IRDiRC) objectives, thus favoring translational research between the scientific environment of the laboratory and the clinical setting of health centers. In this article, we intend to review CIBERER's 15-year journey and summarize the main results obtained in terms of internationalization, scientific production, contributions toward the discovery of new therapies and novel genes associated to diseases, cooperation with patients' associations and many other topics related to RD research. This study has been funded by Instituto de Salud Carlos III (ISCIII) and Spanish Ministry of Science and Innovation

Resumen del póster presentado a la XI Reunión Anual CIBERER, celebrada en Castelldefels, Barcelona del 12 al 14 de marzo de 2018., Osteogénesis imperfecta (OI) es una enfermedad asociada a fragilidad ósea y osteoporosis, producida principalmente por mutaciones heterocigotas en los genes codificantes de las cadenas polipeptídicas de colágeno tipo I, COL1A1 y COL1A2. Asimismo, también existen otras formas recesivas y dominantes de esta enfermedad, las cuales se caracterizan por una alta variabilidad genética. Hasta la fecha se han descrito 19 loci de OI, cuya función está relacionada con el metabolismo del colágeno I; la mineralización de la matriz ósea; o la diferenciación de los osteoblastos. Aquí presentamos un paciente de origen egipcio con una mutación en homocigosis en FAM46A, un nuevo gen recientemente identificado como causante de esta enfermedad, y en cuya publicación ha colaborado nuestro laboratorio. FAM46A codifica una proteína perteneciente a la superfamilia de las nucleotidil-transferasas, pero su función molecular a día de hoy permanece desconocida. No obstante, existen evidencias, incluido un modelo animal generado por mutagénesis ENU publicado con anterioridad, que indican que FAM46A desempeña un papel esencial en el desarrollo óseo.

Resumen del trabajo presentado a la XI Reunión Anual CIBERER, celebrada en Castelldefels, Barcelona del 12 al 14 de marzo de 2018., Los factores transcripcionales GLI1, GLI2 y GLI3 actúan en el desarrollo embrionario como mediadores de los morfógenos Hedgehog (Hh). En consecuencia, variantes deletéreas en GLI2 y GLI3 han sido reportadas como responsables de defectos congénitos. Sin embargo, hasta la fecha no se habían descrito mutaciones en GLI1, por lo que el papel de este gen en el desarrollo humano permanecía desconocido. Aquí presentamos 8 pacientes de tres familias distintas con mutaciones en GLI1 y características clínicas similares a las del Síndrome de Ellis-van Creveld (EvC), una enfermedad causada por la disminución de la actividad de la vía de Hh. Dos familias portaban mutaciones de fin de mensaje en el último exón del gen y la tercera un codón de parada en la región N-terminal. El análisis de fibroblastos de uno de los pacientes con mutaciones en el último exón demostró que las células de este paciente sintetizan la proteína truncada correspondiente e inducen su expresión en respuesta a un agonista químico de Hh. Sin embargo, ensayos “in vivo” y en cultivo celular revelaron que la actividad transcripcional de la proteína mutante se encontraba drásticamente disminuida. Consistentemente, las células del paciente presentaron menor expresión de la diana de Hh, PTCH1. Este trabajo muestra que la inactivación de GLI1 da lugar a alteraciones del desarrollo que varían desde polidactilia postaxial aislada hasta fenotipos solapantes con EvC, a la vez que pone de manifiesto que todos los miembros de la triada GLI son necesarios en el desarrollo humano.

Trabajo presentado al XXIII Congreso Nacional de Osteogénesis Imperfecta (OI) de la Asociación Nacional Huesos de Cristal (AHUCE), celebrado en Madrid del 20 al 22 de abril de 2018.

Ellis-van Creveld syndrome (EvC) is a chondral and ectodermal dysplasia caused by biallelic mutations in the EVC, EVC2 and WDR35 genes. A proportion of cases with clinical diagnosis of EvC, however, do not carry mutations in these genes. To identify the genetic cause of EvC in a cohort of mutation-negative patients, exome sequencing was undertaken in a family with 3 affected members, and mutation scanning of a panel of clinically and functionally relevant genes was performed in 24 additional subjects with features fitting/overlapping EvC. Compound heterozygosity for the c.2T>C (p.Met1?) and c.662C>T (p.Thr221Ile) variants in DYNC2LI1, which encodes a component of the intraflagellar transport-related dynein-2 complex previously found mutated in other short-rib thoracic dysplasias, was identified in the 3 affected members of the first family. Targeted resequencing detected compound heterozygosity for the same missense variant and a truncating change (p.Val141*) in 2 siblings with EvC from a second family, while a newborn with a more severe phenotype carried 2 DYNC2LI1 truncating variants. Our findings indicate that DYNC2LI1 mutations are associated with a wider clinical spectrum than previously appreciated, including EvC, with the severity of the phenotype likely depending on the extent of defective DYNC2LI1 function., This work was supported, in part, by Fondazione Bambino Gesù (“Vite coraggiose” and “CUoRE” to M.T.), and Italian Ministry of Health (Ricerca Corrente 2016 and 2017 to M.N., M.L.D., M.C.D. and A.D.L.).

Trabajo presentado a la XX Jornada Científica del IIBM (Instituto de Investigaciones Biomédicas Alberto Sols, CSIC-UAM) celebrada el 23 de noviembre de 2017.

Trabajo presentado a la 10th Conference of African Society of Human Genetics, celebrada en El Cairo (Egipto) del 16 al 18 de noviembre de 2017.

Resumen del trabajo presentado a la VIII Reunión Científica Anual del Centro de Investigación Biomédica En Red de Enfermedades Raras, celebrada en San Lorenzo del Escorial (Madrid) los días 12 y 13 de marzo de 2015.-- et al., El síndrome de Ellis-van Creveld (EvC) es una enfermedad autosómica recesiva que afecta al desarrollo del esqueleto, corazón, uñas y dientes, debida a mutaciones en EVC y EVC2. Estos genes codifican dos proteínas que forman un complejo proteico en la base del cilio primario necesario para la correcta activación de la vía de señalización de Hedgehog (Hh). Esta ruta es clave durante el desarrollo embrionario y en el mantenimiento de la homeostasis celular en la edad adulta. Aunque la mayoría de los pacientes diagnosticados con EvC presentan mutaciones en EVC o EVC2, alrededor de un 20 % de los casos no pueden ser explicados por variantes patogénicas en estos loci, lo que sugiriere la existencia de otros genes responsables. Haciendo uso de técnicas de secuenciación de nueva generación, hemos detectado mutaciones de “splicing” en un gen que codifica una proteína ciliar en tres familias diagnosticadas con EvC que carecían de mutaciones en EVC y EVC2. Mediante distintas aproximaciones moleculares hemos observado que las variantes mutadas del nuevo gen inhiben la entrada en el cilio primario de EVC y EVC2, así como la del principal activador de la vía de Hh, SMO. Este trabajo aporta nueva información sobre la patogénesis de EvC y la biología de las proteínas EVC y EVC2.

Resumen del póster presentado a la VIII Reunión Científica Anual del Centro de Investigación Biomédica En Red de Enfermedades Raras, celebrada en San Lorenzo del Escorial (Madrid) los días 12 y 13 de marzo de 2015., En nuestro laboratorio hemos determinado que las proteínas EVC y EVC2, las cuales se encuentra mutadas en pacientes con los síndromes de Ellis-van Creveld y Weyer´s acrodental disostosis, forman un complejo proteico en la base del cilio primario el cual modula dos aspectos críticos del mecanismo de transducción de la señales Hedgehog: la inhibición del corte proteolítico del factor transcripcional dual GLI3 a su forma represora, y la conversión de las proteínas GLI en activadores transcripcionales competentes. Para profundizar en el conocimiento de la función de EVC y EVC2, hemos llevado a cabo un ensayo de doble híbrido en levaduras. En este poster mostramos datos de co-localización e interaccion de una de las proteínas resultantes de este estudio, la cual está involucrada en aspectos clave de la biología del cilio primario.

Tesis doctoral.-- Universidad Autónoma de Madrid. Departamento de Bioquímica., La existencia de un diagnóstico certero de una enfermedad es clave para la calidad de vida del paciente. En el caso de las enfermedades raras, la obtención de este diagnóstico puede transformarse en una odisea de varios años, e incluso décadas, que deriva en el retraso de la obtención de un posible tratamiento efectivo, una asistencia adecuada, así como la planificación de la vida familiar. El objetivo de esta tesis consistió en determinar la implicación de variantes genéticas identificadas mediante secuenciación de exoma en FXR1 y MAPKAPK5 como causantes de dos enfermedades raras hereditarias de manifestación pediátrica, a través de estudios funcionales en modelos experimentales que permitiesen conocer la patología molecular asociada a estas variantes. FXR1 codifica una proteína de unión a ARN. Este gen da lugar a 7 isoformas diferentes mediante splicing alternativo, siendo algunas específicas de tejido. En el músculo esquelético y cardiaco solo existen las isoformas e y f, que incorporan un exón 15 exclusivo de estos tejidos. FXR1 ha sido asociado previamente con defectos en el desarrollo muscular en modelos animales con este gen silenciado, asi como letalidad neonatal en ratones knockout constitutivos para todas las isoformas de Fxr1. En esta tesis, se estudió la historia natural de la enfermedad resultante de mutaciones recesivas que afectan exclusivamente a las isoformas musculares de FXR1, a través de: i) el análisis de dos líneas de ratón con mutaciones en el exón 15 de Fxr1 generadas por la tecnología CRISPR-Cas9, las cuales desarrollan miopatías no letales que varían en gravedad dependiendo del efecto de cada mutación en la proteína, y ii) el análisis de la expresión y la localización de las proteínas codificadas por FXR1 en cultivos de mioblastos de un paciente con mutaciones en las isoformas musculares de este gen. El resultado de estos estudios ha demostrado que determinadas mutaciones de FXR1 dan lugar a isoformas musculares e y f se acumulan en gránulos citoplasmáticos con forma anular en miotubos en cultivo y en fibras musculares. Estos gránulos no son gránulos de estrés ni agresomas, pero conservan la capacidad de unir ARNm. El análisis transcriptómico del músculo esquelético de los ratones con mutaciones en exón 15 de Fxr1, demostró la existencia de alteraciones en varias vías de señalización, como las proteínas de la vía de señalización de p53, genes proinflamatorios y proapoptóticos, y transcritos correspondientes a proteínas implicadas en la homeostasis del Ca2+ en el músculo esquelético. MAPKAPK5 codifica la proteína quinasa MK5 cuya activación depende de proteínas quinasas activadas por mitógenos (MAPKs). Según la literatura, MK5 está implicada en procesos neurológicos, de supresión de tumores, angiogénesis y algunas funciones cardiacas. En esta tesis se identificaron mutaciones bialélicas en MAPKAPK5 como causa de un nuevo síndrome que engloba alteraciones del desarrollo neurológico y cardiaco y anomalías faciales junto con simpolidactilia. Asimismo, en este trabajo, se llevaron a cabo estudios funcionales en fibroblastos primarios de uno de los pacientes con mutaciones en este gen, en los que se demostró ausencia de MK5 y disminución de los niveles de ERK3, una de las proteínas reconocidas como interaccionantes con MK5. Estos estudios también pusieron de manifiesto que la capacidad de recuperación de los filamentos de actina en los fibroblastos primarios con mutaciones en MK5, previamente tratados con el inhibidor de la polimerización de la actina Latruculina-B, es menor que en células control, lo que está en consonancia con la hipótesis de que MK5 juegue un papel importante en la regulación del esqueleto de actina.

Trabajo Fin de Grado: Grado en Biología Sanitaria.

Tesis Doctoral presentada por María Valencia Benítez, licenciada en Biología, para optar al grado de Doctor por la Universidad Autónoma de Madrid, y realizada en el Instituto de Investigaciones Biomédicas Alberto Sols (CSIC-IIBM).