Search

Aim. To study the reactivity of 2-methylquinolin-4(1H)-ones in the bromination reaction in order to develop target-oriented methods for the synthesis of compounds that can affect the Quorum sensing processes of various bacterial communities.Results and discussion. Features of the reactivity of 2-methylquinoline-4(1H)-ones in the bromination reaction using two halogenating reagents – molecular bromine and N-bromosuccinimide (NBS) have been studied. It has been shown that in both cases the direction of halogenation depends on the presence and nature of the substituent in position C(3) of the heterocycle. It has been found that variations in reagents, solvents, and catalysts did not lead to changes in the qualitative composition of the reaction products and only slightly affected their yields.Experimental part. The synthesis of bromo derivatives of quinoline-4(1H)-ones was carried out by acting on the initial compounds of a molecular bromine or NBS in glacial acetic acid or chloroform, respectively, in the presence of catalytic amounts of benzoyl peroxide or without it. The structure of the compounds synthesized was proven by the data of 1H NMR spectroscopy and elemental analysis.Conclusions. The features of the bromination reaction in the series of 3-substituted 2-methylquinolin-4(1H)-ones have been studied. It has been found that depending on the nature of the substituent in position C(3) of quinolone, bromination occurs on the methyl group of position C(2), or on positions C(3) and C(6) of the heterocycle. In the case of 3-benzyl-2-methylquinolin-4(1H)-one, bromination takes place on the methyl group of position C(2) of quinolone to form 3-benzyl-2-(bromomethyl)quinolin-4(1H)-one, which can be used for developing a new class of drugs designed to affect the virulence factors of microorganisms. The reactivity of 3-benzyl-2-(bromomethyl)-quinolin-4(1H)-one has been studied on the example of n-hexylamine alkylation.Received: 10.07.2020 Revised: 29.10.2020 Accepted: 14.11.2020, Мета. Вивчити реакційну здатність 2-метилхiнoлiн-4(1Н)-oнiв у реaкцiї брoмувaння для цілеспрямованої розробки методів синтезу сполук, які можуть впливати нa прoцеси Quorum sensing різних бактеріальних спільнот.Результати та їх обговорення. Вивченo oсoбливoстi реaкцiйнoї здaтнoстi 2-метилхiнoлiн-4(1Н)-oнiв у реaкцiї брoмувaння з викoристaнням двoх гaлoгенувальних реaгентiв – мoлекулярнoгo брoму i N-бромосукциніміду. Показано, що в обох випадках напрямок галогенування залежить від наявності та природи замісника в положенні С(3) гетероциклу. З’ясовано, що вaрiювaння реaгентaми не впливало на змiну якiснoї кaртини прoдуктiв реaкцiй i лише незнaчною мірою позначалося нa їх вихoдах.Експериментальна частина. Синтез брoмопoхідних хінoлін-4(1Н)-oнів проводили дією на вихідні сполуки мoлекулярного брoму aбo N-брoмосукцинiмiду в середoвищi льoдяної oцтoвої кислoти або хлoрoфoрму відповідно, в присутнoстi кaтaлiтичних кiлькoстей перoксиду бензoїлу aбo без ньoгo. Структуру і склад усіх синтезованих речовин доведено даними 1Н ЯМР-спектроскопії та елементного аналізу.Висновки. Дoслiдженo oсoбливoстi брoмувaння в ряду зaмiщених за положенням 3 2-метилхiнoлiн-4(1H)-oнiв. Виявлено, щo залежно вiд прирoди зaмiсникa в пoлoженнi С(3) хiнoлoну брoмувaння вiдбувaється за метильнoю групою пoлoження С(2) aбo за пoлoженням С(3) тa С(6) гетерoциклу. У випaдку 3-бензил-2-метилхiнoлiн-4(1Н)-oну бромування вiдбувaється за метильною групою С(2) пoлoження хiнoлoну, з утворенням 3-бензил-2-(брoмометил)хiнoлiн-4(1Н)-oнy, який можна використовувати для розробки нового класу ліків, призначених впливати на фактори вірулентності мікроорганізмів. Продемонстровано синтетичні можливості 3-бензил-2-брoмометилхiнoлiн-4(1Н)-oнy на прикладі алкілування н-гексиламіну.Received: 10.07.2020 Revised: 29.10.2020 Accepted: 14.11.2020

Due to a global increase of microbial resistance to antimicrobial drugs the search for new antibiotics is vital for modern medicinal chemistry. 3-Quinolin-4-one propanoic acids have the molecular similarity with fluoroquinolone antibiotics and are prospective scaffold to create antimicrobial drugs. On the example of 3-(2-methyl-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-yl) propanoic acid the analytical methods that can be used for quality control of promising active pharmaceutical ingredients (API) among derivatives of 3-(2-methyl-4 oxo-1,4-dihydroquinoline-3-yl) propanoic acids have been analyzed and tested. The necessity of their inclusion in the list of control methods of 13C NMR-spectroscopy, due to which the problem of the tautomeric forms of 3-(2-methyl-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-yl) propanoic acid is uniquely solved, has been shown. Specific related substances, which are by-products of the synthesis of 3-(2-methyl-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-yl) propanoic acid – 1,2,3,4,9,10- hexahydroacridine-2,9-dione and 6a-hydroxy-5,6,6a, 8,9,14,15,16a, 17,18-decahydro-7,16-dioxa -5.14-diazaheptacene-9,18-dione, have been identified using liquid chromatography-mass spectrometry (LC-MS/MS). Recommendations for the use of UV- and IR-spectroscopy to develop quality control methods for 3-(2-methyl-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-yl) propanoic acid have been proposed., В связи с глобальным увеличением устойчивости микроорганизмов к противомикробным препаратам поиск новых антибиотиков является жизненно важной задачей современной медицинской химии. 3-Хинолин-4-он пропановые кислоты имеют молекулярную схожесть с фторхинолоновыми антибиотиками и являются перспективными скаффолдами для создания противомикробных препаратов. На примере 3-(2-метил-4-oксo-1,4-дигидрохинолин-3-ил) пропановой кислоты проанализированы и апробированы аналитические методы, которые могут быть применены при контроле качества перспективных АФИ среди производных 3-(2-метил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-ил) пропановых кислот. Показана необходимость включения в перечень методов контроля 13С ЯМР-спектроскопии, с помощью которой однозначно решается вопрос о таутомерных формах 3-(2-метил-4-oксo-1,4-дигидрохинолин-3-ил) пропановой кислоты. С помощью жидкостной хромато-масс-спектрометрии (LC-MS/MS) установлены специфические сопутствующие вещества, которые являются побочными продуктами синтеза 3-(2-метил-4-oксo-1,4-дигидрохинолин-3-ил) пропановой кислоты –1,2,3,4,9,10-гексагидроакридин-2,9-дион и 6a-гидрокси-5,6,6a,8,9,14,15,16a,17,18-декагидро-7,16-диокса-5,14-диазагептацен-9,18-дион. Предложены рекомендации по использованию УФ- и ИК-спектроскопий для разработки методов контроля качества 3-(2-метил-4-oксo-1,4-дигидрохинолин-3-ил) пропановой кислоты., У зв’язку з глобальним збільшенням стійкості мікроорганізмів до антимікробних препаратів пошук нових антибіотиків є життєво важливим завданням сучасної медичної хімії. 3-Хінолін-4-он-пропанові кислоти мають молекулярну подібність до фторхінолонових антибіотиків і є перспективними скаффолдами для створення антимікробних препаратів. На прикладі 3-(2-метил-4-oксo-1,4-дигідрохінолін-3-іл)пропанової кислоти проаналізовані і апробовані аналітичні методи, які можуть бути застосовані при контролі якості перспективних АФІ серед похідних 3-(2-метил-4-оксо-1,4-дигідрохінолін-3-іл) пропанових кислот. Показана необхідність включення до переліку методів контролю 13С ЯМР-спектроскопії, за допомогою якої однозначно вирішується питання таутомерних форм 3-(2-метил-4-oксo-1,4-дигідрохінолін-3-іл) пропанової кислоти. За допомогою рідинної хромато-мас-спектрометрії (LC-MS/MS) встановлені специфічні супутні речовини, які є побічними продуктами синтезу 3-(2-метил-4-oксo-1,4-дигідрохінолін-3-іл)пропанової кислоти – 1,2,3,4,9,10-гексагідроакридин-2,9-діон і 6a-гідрокси-5,6,6a, 8,9,14,15,16a, 17,18-декагідро-7,16-діокса-5,14-діазагептацен-9,18-діон. Запропоновані рекомендації щодо використання УФ- та ІЧ-спектроскопій для розробки методів контролю якості 3-(2-метил-4-oксo-1,4-дигідрохінолін-3-іл)пропанової кислоти.

За допомогою ЯМР 13С спектроскопії і квантово-хімічними методами в різних наближеннях (обмежений метод Хартрі-Фока, DFT і МР2) для ізольованих молекул і розчинів з використанням емпіричної корекції ефектів розчинників (процедура РСМ COSMO) досліджена 4-гідрокси оксо-таутомерія в ряду похідних 3-заміщених 2-метилхінолін-4(1Н)-онів. Різні за своїм характером замісники не чинять істотного впливу на значення хімічного зсуву вуглецю в положенні С4 хінолонового циклу. Виняток становить лише екранування вуглецю, пов’язаного з атомом брому в молекулі 3-бромо-2-метил-1,4-дигідрохінолін-4-oну. Значне дезекранування виявлене у всіх випадках у спектрах ЯМР 13С для ядер вуглецю в 4-му положенні кільця вказує на користь існування всіх досліджених похідних у розчині в DMSO-d6 у вигляді 4-оксо-форм. Експериментальні та розрахункові значення хімічного зсуву для вуглецю в положенні С4 для 4-оксо- і 4-гідрокси-ізомерів помітно відрізняються і можуть бути використані в якості критерію для віднесення хінолін-4 (1Н)-онів до тієї чи іншої таутомерної форми., 4-Hydroxy-/4-oxo tautomerism in the series of 3-substituted 2-methyl-quinolin-4(1H)-ones has been studied by 13C NMR-spectroscopy and quantum-chemical methods in various approximations (restricted Hartree-Fock method, DFT and MP2) for the isolated molecules and for solutions using empirical correction of effects for solvents (PCM COSMO procedure). Substituents that are different in their nature have no significant influence on the value of the chemical shift of carbon in position C4 of the quinolone cycle. The only exception is the carbon shielding associated with the bromine atom in the molecule of 3-bromo-2-methyl-1,4-dihydroquinoline-4-one. Significant deshielding detected in all cases in 13C NMR-spectra of the carbon nuclei in position 4 of the ring is in favour of the existence of all derivatives studied as 4-oxo forms in DMSO-d6 solution. The experimental and calculated values for the chemical shift of carbon in position C4 of 4-oxo and 4-hydroxy isomers differ considerably and can be used as a criterion for assigning quinolin-4 (1H)-ones to a particular tautomeric form., С помощью ЯМР 13С спектроскопии и квантово-химическими методами в различных приближениях (ограниченный метод Хартри-Фока, DFT и МР2) для изолированных молекул и растворов с использованием эмпирической коррекции эффектов растворителей (процедура РСМ COSMO) исследована 4-гидрокси 4-оксо-таутомерия в ряду производных 3-замещенных 2-метилхинолин-4(1Н)-онов. Различные по своему характеру заместители не оказывают существенного влияния на значение химического сдвига углерода в положении С4 хинолонового цикла. Исключение составляет лишь экранирование углерода, связанного с атомом брома в молекуле 3-бромо-2-метил-1,4-дигидрохинолин-4-oна. Значительное дезэкранирование, обнаруженное во всех случаях в спектрах ЯМР 13С для ядер углерода в 4-ом положении кольца, говорит в пользу существования всех исследованных производных в растворе в DMSO-d6 в виде 4-оксо-форм. Экспериментальные и расчетные значения химического сдвига для углерода в положении С4 для 4-оксо- и 4-гидрокси-изомеров заметно отличаются и могут быть использованы в качестве критерия для отнесения хинолин-4(1Н)-онов к той или иной таутомерной форме.

З метою виявлення можливих закономірностей зв’язку структура – дія були синтезовані похідні 3-(2-метил- 4-оксо-1,4-дигідрохінолін-3-іл)пропанової кислоти з різними замісниками в α-положенні залишку пропанової кислоти – алкільними, карбоксильними, ацильними та ацетамідними. Синтез цільових сполук проводили з використанням 3-диметиламінометил-2-метил-1,4-дигідрохінолін-4-ону в якості зручного алкілуючого реагента. Його взаємодією з метиленактивними речовинами були одержані моноалкілдикарбонільні сполуки, подальший гідроліз яких приводив до похідних 3-(2-метил-4-оксо-1,4-дигідрохінолін-3-іл)пропанової кислоти. Структури отриманих сполук були підтверджені на основі даних 1Н ЯМР та елементного аналізу. За результатами скринінгу, виконаного методом дифузії в агар, виявлені різні рівні антимікробної активності для досліджуваних речовин. Проте дві сполуки: 1,3-діетокси-2-[(2-метил-4-оксо-1,4-дигідрохінолін-3-іл)метил]-1,3-діоксопропан-2-іл карбамінова кислота та 3-(2-метил-4-оксо-1,4-дигідрохінолін-3-іл)пропанова кислота показали помірну активність широкого спектра дії. Проведені дослідження показали перспективність подальшого пошуку потенційних антибактеріальних агентів на основі 4-хінолон-3-іл-пропанової кислоти, для чого необхідно розширити діапазон сполук, що містять даний скаффолд., In order to reveal the possible regularities of the structure–activity relationship the derivatives of 3-(2-methyl-4- oxo-1,4-dihydroquinoline-3-yl)propanoic acid having various substituents in α-position of the acidic moiety of propanoic acid such as alkyl, carboxyl, acyl and acetamide substituents have been synthesized. The synthesis of the target compounds has been carried out using 3-dimethylaminomethyl-2-methyl-1,4-dihydroquinoline-4-one as a versatile alkylating reagent. Its interaction with methylene active substances allowed to obtain monoalkyldicarbonyl compounds, which further hydrolysis gave the derivatives of 3-(2-methyl-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3yl)propanoic acid. The structures of the compounds obtained have been confirmed by the data of 1H NMR and elemental analysis. The results of the screening performed by the agar diffusion method have shown different levels of the antimicrobial activity. For two compounds – 1,3-diethoxy-2-[(2-methyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-3-yl)methyl]-1,3-dioxopropan-2-yl-carbamic acid and 3-(2-methyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-3-yl)propanoic acid a moderate broad-spectrum activity has been found in the screening method. The results of the research have shown the perspectiveness of further search for novel antibacterial agents based on 4-quinolon-3-yl-propanoic acids, therefore, it is necessary to expand the range of the compounds with this scaffold., C целью выявления возможных закономерностей связи структура – действие были синтезированы производные 3-(2-метил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-ил)пропановой кислоты с различными заместителями в α-положении остатка пропановой кислоты – алкильными, карбоксильными, ацильными и ацетамидными. Синтез целевых соединений был осуществлен с использованием 3-диметиламинометил-2-метил-1,4-дигидрохинолин-4-она в качестве удобного алкилирующего реагента. Его взаимодействие с метиленактивными веществами позволило получить моноалкилдикарбонильные соединения, последующий гидролиз которых давал производные 3-(2-метил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-ил)пропановой кислоты. Структуры полученных соединений были подтверждены на основе данных 1Н ЯМР и элементного анализа. По результатам скрининга, выполненного методом диффузии в агар, выявлены различные уровни антимикробной активности для исследуемых веществ. Однако два соединения: 1,3-диэтокси-2-[(2-метил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-ил)метил]-1,3-диоксопропан-2-ил карбаминовая кислота и 3-(2-метил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-ил)пропановая кислота показали умеренную активность широкого спектра действия. Проведенные исследования показали перспективность дальнейшего поиска потенциальных антибактериальных агентов на основе 4-хинолон-3-ил-пропановой кислоты, для чего необходимо расширить диапазон соединений, содержащих данный скаффолд.