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Late-onset adverse events (AEs) of anti-programmed cell death 1 (anti-PD1) antibodies have not been systematically described.The purpose was to evaluate late-onset AEs in melanoma patients treated with anti-PD1 administered for at least 2 years in a real-life setting.Patients were screened from MelBase, a French multicentric biobank dedicated to the prospective follow up of unresectable stage III or IV melanoma. The study included 119 patients who received anti-PD1 during at least 2 years from January 2013 to November 2019. Median follow up was 41.7 months (range, 25.2-57.5 months). Fifty-three patients received nivolumab and 66 patients received pembrolizumab.AEs occurred in 99 patients (83%) with a median time of 13.3 months (range, 0-53.9 months), including severe AEs (grade 3 or 4) in 30 patients (30%). Late-onset AEs, mostly grades 1 or 2, occurred in 51 (43%) patients and led to 5 (4%) hospitalizations, of which 4 were severe. Factors associated with late-onset AEs in multivariate analysis were early-onset AEs (within the first 2 years of treatment) and treatment duration (P = .02 and P = .03, respectively).Our data demonstrate the possibility of late-onset AEs occurring after 2 years of anti-PD1 therapy. Late-onset AEs appear frequently and were mostly mild or moderate. Early-onset AEs and prolonged anti-PD1 treatment may increase the risk of late-onset AEs.

International audience; Background: Targeted therapies such as BRAF and MEK inhibitors and immunotherapies have been made available to treat melanoma.Objectives: To provide an overview of the management of the French Stage III melanoma population after complete lymph node resection prior to new adjuvant therapies.Materials and methods: A subgroup data analysis.Results: Data from 1,835 patients were analysed (15.58% Stage IIIA, 39.24% Stage IIIB, 43.92% Stage IIIC and 1.25% Stage IIID). Superficial spreading melanoma was the most frequent (70.98% in Stage IIIA for whom mutation analysis was performed; BRAF mutation was identified in up to 62% Stage IIIA patients). Sentinel lymph node biopsy was performed in 88.46% of Stage IIIA patients, 42.36% of Stage IIIB, 53.97% of Stage IIIC and 34.78% of Stage IIID. Up to 80% of Stage IIIA patients had no adjuvant treatment follow-up. Ulceration (p = 0.004; RR: 2.98; 95% CI: 1.4-6.3) and age at diagnosis (p = 0.0002; RR: 1.04; 95% CI: 1.02-1.06) were significant predictive factors for survival. Adjuvant interferon-α was administered in up to 13.04% of Stage IIID patients.Conclusion: Only a small number of Stage III melanoma patients were treated with interferon-α in adjuvant settings. New adjuvant therapies are currently having an effect on clinical practice in France, increasing survival and decreasing cost.

Resume Introduction La publication recente d’essais randomises testant l’interet des traitements adjuvants et du curage ganglionnaire au stade III microscopique amene a reconsiderer la prise en charge du melanome sur plusieurs aspects : l’indication de recherche du ganglion sentinelle, l’indication de curage ganglionnaire au stade microscopique et les traitements adjuvants. L’objectif de notre etude etait d’evaluer les pratiques actuelles et d’interroger les onco-dermatologues sur les changements envisages dans leur pratique a la lumiere des publications recentes. Materiel et methodes Nous avons effectue un sondage aupres des medecins membres du Groupe de cancerologie cutanee de la Societe francaise de dermatologie en octobre 2017. Resultats Quarante centres francais etaient representes et 53 reponses individuelles ont ete enregistrees. La technique du ganglion sentinelle etait pratiquee par 75 % des centres. Avant l’ete 2017 et la publication de l’essai MSLT-II, (demontrant l’absence de benefice therapeutique a la realisation d’un curage ganglionnaire lors de la decouverte d’un ganglion sentinelle positif), 90 % des centres effectuaient un curage ganglionnaire en cas de positivite du ganglion sentinelle. A la lumiere des resultats de l’etude MSLT-II, 45 % des repondeurs envisageaient de ne plus le realiser. Le rapport benefice/risque incitait a la prescription, a visee adjuvante, du nivolumab pour 96 % et de l’association dabrafenib + trametinib pour 79 % des medecins repondeurs, alors que l’interferon et l’ipilimumab n’etaient plebiscites que par respectivement 21 % et 15 % des repondeurs. Conclusion La prise en charge du melanome au stade precoce va connaitre d’importants changements grâce a l’arrivee de traitements adjuvants au rapport benefice/risque favorable ; on peut egalement s’attendre a une diminution des indications de curage ganglionnaire pour les patients au stade III microscopique.

Background Surgery is the primary treatment for basal cell carcinoma (BCC). In locally advanced basal cell carcinoma (laBCC), surgery may cause functional or aesthetic damage. In laBCC, neoadjuvant administration of vismodegib, an inhibitor of the Hedgehog signaling pathway, may reduce tumor size, facilitate resection, and reduce functional and aesthetic consequences of surgery. The VISMONEO study assessed efficacy and safety of vismodegib in neoadjuvant treatment of laBCC. Methods VISMONEO (NCT02667574) is an open-label, noncomparative, multicenter, phase 2 study. Patients with ≥1 histologically confirmed facial BCC, inoperable or operable with functional or major aesthetic sequelae risk, were included. Oral vismodegib 150 mg was administered once daily for 4 to 10 months before planned surgery, which was performed once the best response under vismodegib was observed. Primary endpoint was percentage of patients with BCC with tumor downstaging following surgical resection after neoadjuvant vismodegib. Downstaging was defined according to a 6-stage surgical classification related to the aesthetic and functional consequences of surgery. Findings 55 patients (median age: 73 years) with laBCC were included from November 2014 to June 2015. At inclusion, 4 patients were inoperable, 15 were operable with a major functional risk, and 36 were operable with a minor functional risk or a major aesthetic risk. Mean size of target lesion was 47.3 mm (SD: 27.2 mm). 44 patients presented with downstaging after vismodegib treatment (80%; 95% confidence interval [CI], 67 to 90). Of these 44 patients, 27 had a complete response (25 proved by biopsy). Mean treatment duration was 6.0 months. Overall Response Rate according to RECIST 1.1 criteria was 71% (95% CI, 59 to 88). At 3-years of follow-up, 16/44 patients had known recurrence (36%; 95%CI, 22 to 51). Interpretation Neoadjuvant vismodegib allows for a downstaging of the surgical procedure for laBCCs in functionally sensitive locations. Funding VISMONEO was funded by F. Hoffmann-La Roche Ltd.

Introduction En raison de l’oncogenese induite par les rayons ultraviolets, la charge mutationnelle tumorale est classiquement elevee dans les melanomes cutanes. Elevee, elle est un biomarqueur predictif de reponse aux anti-PD-1, mais une telle richesse mutationnelle peut au contraire faciliter l’emergence precoce de clones resistants sous therapies ciblees. Nous avons emis l’hypothese que la survie post immunotherapie vs therapies ciblees en 1e intention dans le melanome avance peut varier selon du profil de photo exposition du site de survenue du melanome primitif. Materiel et methodes Dans le cadre de Melbase, biobanque multicentrique francaise dediee au suivi prospectif des melanomes non resecables de stade III/IV, tous les patients atteints d’un melanome cutane primitif connu, ayant recu un traitement systemique de 1e intention par immunotherapie ou therapie ciblee entre 2013 et 2019 ont ete inclus. Les criteres de jugement etaient la survie sans progression (SSP) et la survie globale (SG). Resultats Neuf cent soixante treize patients ont recu une monotherapie anti-PD-1 (n = 466), anti-CTLA-4 (n = 143), l’association des deux (n = 118), dabrafenib + trametinib (n = 187) ou vemurafenib + cobimetinib (n = 59). Les caracteristiques des patients au debut du traitement etaient : sexe masculin (62 %), âge median 62 ans, BRAFwt (58 %), stade AJCC IV (84 %), metastases cerebrales (18 %), ECOG 0-1 (84 %) et LDH normaux (52 %). Le suivi median etait de 15,5 mois. Le melanome primitif etait localise en peau chroniquement photo-exposee (G1 : tete cou, n = 175), en peau exposee par intermittence (G2 : tronc, bras, jambes, n = 615), ou en zone non photo-exposee (G3 : paumes, plantes, n = 65). La mediane de SSP etait significativement meilleure pour le groupe G1 sous anti-PD-1 (8,7 mois vs 3,3 et 3,4 mois pour G2 et G3, respectivement) (p = 0,011), tandis que la SSP semblait meilleure pour le groupe G3 sous therapies ciblees (19,2 mois vs 8,1 et 6 mois pour G2 et G1) (p = 0,31), non significativite possiblement liee au faible effectif G3 traite par therapie ciblee (n = 8). La SSP ne differait pas significativement entre groupes sous ipilimumab. De meme, la mediane de SG etait significativement plus elevee pour le groupe G1 post anti PD-1 en 1e ligne (45,6 mois vs 31,6 et 21,4 mois pour G2 et G3) (p = 0,04), par opposition a la mediane de SG observee post therapies ciblees (19,5 mois vs 16,3 et 21,1 mois pour G1, G2 et G3 respectivement). Discussion Notre etude suggere que les anti-PD-1 en premiere intention sont particulierement recommandes en contexte de melanome primitif survenu en zone chroniquement exposee au soleil. En revanche, les patients dont le melanome provient d’une zone non-photo-exposee pourraient beneficier davantage d’une therapie ciblee de 1e intention lorsque cela est possible (presence de mutation BRAF), mais ce resultat reste a confirmer par des recherches ulterieures.

Introduction Le mycosis fongoide (MF), lymphome cutane T primitif le plus frequent, peut prendre des formes cliniques tres variees. Nous rapportons 3 cas d’une forme rare associant des plaques de MF a des lesions livedoides necrotiques correspondant a une vasculite cutanee (VC) associee. Materiel et methodes Cas 1: Un patient de 82 ans aux antecedents de leucemie lymphoide chronique B et de MF traite par dermocorticoides presentait un livedo racemosa du tronc, complique de necroses et ulcerations cutanees douloureuses. L’aspect histologique etait celui d’un infiltrat lymphoide dermique atypique, de phenotype T CD3(+), CD4(+), CD8(-) avec pilotropisme et epidermotropisme, associe en profondeur a des lesions de vasculite avec infiltrat lympho-histiocytaire. Cas 2: Une patiente de 52 ans aux antecedents de maladie de Hodgkin guerie et de MF annexotrope presentait au cours de son evolution unlivedo avec ulcerations necrotiques douloureuses s’aggravant sous mogamulizumab. L’examen histologique montrait un infiltrat lymphoide pilotrope et syringotrope CD3+ en rapport avec le MF connu, associe a un infiltrat granulomateux epithelioide et a cellules geantes a tropisme peri-vasculaire, evoquant une vasculite granulomateuse, sans autre cause sous-jacente. Cas 3: Un patient de 57 ans consultait pour des macules hypopigmentees et une lesion livedoide necrotique douloureuse du dos, evoluant depuis 18 mois. L’examen histologique des lesions hypopigmentees et necrotiques mettait en evidence un MF syringotrope associe a une vasculite lymphocytaire des petits vaisseaux sans autre etiologie sous-jacente. Discussion Un tropisme vasculaire a deja ete rapporte dans les MF. Toutefois, l’association d’un MF a des lesions de VC n’a ete que rarement rapportee. Il s’agissait d’un MF annexotrope dans les 3 observations. La co-localisation de lesions de VC et de MF et l’absence de lesions de vasculite a distance chez nos patients suggere la survenue d’une VC de « contiguite », peut-etre par infiltration de la paroi des vaisseaux (proches des annexes) par les lymphocytes atypiques, a l’origine de la survenue souvent brutale de lesions livedoides, ulcerees et necrotiques. Cependant, une vascularite paraneoplasique cutanee survenant dans un contexte de lymphome systemique (2 patients avec hemopathie) ou de lymphome cutane ou d’origine medicamenteuse ne peut etre exclue mais le caractere localise des lesions livedoides serait alors surprenant. Aucune autre cause classique de VC, notamment infectieuse ou immunologique, n’a ete mise en evidence chez ces 3 patients. Ainsi, une evolution livedoide et necrotique de lesions de MF doit faire rechercher une vasculite associee, de signification non univoque et probablement par « contiguite ».

International audience; Background: BRAF and MEK inhibitors combination, including dabrafenib (D) and trametinib (T) have transformed the treatment of BRAF V600-mutant advanced melanoma patients, including patients with brain metastasis (BM). In a large phase IIIb, single-arm, open-label, multicenter French study, we assessed safety, response to treatment, progression-free survival (PFS) and factors associated with progression, and stratified the population into risk groups. Methods: Patients with unresectable, advanced, BRAF V600-mutant melanoma were included, including those with the presence of BM, Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) ≤2, elevated lactate dehydrogenase (LDH) or previous melanoma treatments. Responses were determined locally, without central review. PFS was estimated using the Kaplan–Meier analysis and modelled with multivariate Cox model. Risk subgroups were identified using a regression tree analysis. Results: Between March 2015 and November 2016, 856 patients received at least one D + T dose. Overall, 92% had stage IV melanoma, 38% ECOG PS ≥1, 32% BM and 37.5% elevated LDH. Median PFS was 8.02 months (95% confidence interval [CI] 7.33–8.77). Significant factors associated with lower PFS were ECOG PS ≥1, elevated LDH, ≥3 metastatic sites and presence of BM. Patients with

Introduction Les progres therapeutiques (immunotherapie [IT] et therapies ciblees [TC]) ont transforme la prise en charge du melanome metastatique (MM) avec une efficacite autorisant eventuellement l’interruption du traitement (Tt) et une remission sur plusieurs annees. Materiel et methodes Nous avons realise un sondage (e-mails) sous l’egide du Groupe de Cancerologie Cutanee afin de decrire les pratiques cliniques d’arret des anti-PD1 et de suivi apres Tt systemique d’un MM. Resultats Nous avons recueilli l’avis de 30 praticiens (29 dermatologues et 1 oncologue) travaillant dans 26 centres (20 centres hospitaliers universitaires, 7 hopitaux generaux, 4 centres de lutte contre le cancer et 1 clinique privee) en France. En cas de controle d’un MM, l’interruption de l’IT anti-PD1 etait proposee apres reponse complete (RC) > 12 mois (50 %), > 6 mois (43 %), apres reponse partielle (RP) > 24 mois (23 %), > 12 mois (13 %) ou apres stabilite de la maladie > 24 mois (27 %). Neanmoins, une partie des praticiens n’interrompait pas l’IT anti-PD1 en cas de stabilite (37 %) ou de RP (23 %). Concernant la surveillance (Surv) apres Tt d’un MM, les praticiens proposaient une Surv clinique trimestrielle pendant 3 an s puis semestrielle pendant 2 ans puis annuelle a vie (80 %, 97 % et 55 % des medecins apres Tt adjuvant (Adj), IT anti-PD1 et lors d’une reponse (R) prolongee aux TC (> 2–3 ans) respectivement. Concernant l’imagerie, une Surv par echographie (57 %, 27 % et 20 %) et scanner/PET-scanner/IRM cerebrale (70 %, 83 % et 77 %) tous les 3–6 mois pendant 3 ans etait proposee apres Tt Adj, apres IT anti-PD1 et lors d’une R prolongee aux TC, respectivement. Les praticiens proposaient de poursuivre une Surv par imagerie au-dela de 3 ans de Surv apres IT anti-PD1 (27 %) et R prolongee aux TC (60 %). La Surv biologique (LDH) etait proposee par 70 % des medecins apres IT anti-PD1, par 83 % des medecins en cas de R prolongee aux TC et plus rarement (36 %) apres Tt Adj. Lors d’une R prolongee aux TC, les praticiens proposaient une Surv biologique a vie. Le suivi de l’ADN tumoral circulant etait propose par 20 % des medecins lors d’une R aux TC et par 10 % dans les autres cas. Discussion Les pratiques semblent globalement homogenes. Une surveillance clinique trimestrielle pendant 3 ans puis semestrielle pendant 2 ans puis annuelle a vie avec une imagerie tous les 3–6 mois pendant 3 ans sont rapportees par la majorite des medecins repondeurs. L’imagerie et la surveillance biologique sont realisees de facon plus prolongee lors d’une reponse prolongee aux TC. L’arret des anti-PD1 est propose un peu plus tardivement que dans les recommandations de l’ESMO 2020 (6 mois de RC). La place de l’ADN tumoral circulant doit etre evaluee. Dans le futur, des etudes evaluant le devenir a long terme des patients atteints de melanome avance traites par IT ou TC permettront d’ameliorer les modalites de suivi de nos patients.

Introduction De bon pronostic lorsque diagnostique precocement, le taux de survie a 5 ans des melanomes primitifs est de 88 %. Toutefois, lorsque le diagnostic est pose a un stade avance metastatique, ce taux chute a 18 %. En France, peu d’etudes sont disponibles sur les differences de profil clinique des patients suivant leur stade d’entree dans la maladie. Ainsi, ce travail a pour objectif de comparer l’evolution dans le temps du profil clinique des patients atteints de melanome entrant dans la maladie a un stade different a partir de la base de donnees francaise du reseau RIC-Mel (Recherche et Investigation Clinique sur le Melanome). Materiel et methodes La base RIC-Mel a ete creee en 2012. L’analyse a ete realisee en selectionnant arbitrairement 2 periodes d’inclusion dans la base de 2 ans : mars 2012, ouverture aux inclusions, a mars 2014 (periode A) et mars 2017 a mars 2019, derniere annee complete d’inclusions (periode B). Les stades ont ete definis en fonction de l’entree dans la maladie : “P” melanome cutane, “LR” ganglion loco-regional sans passage par le stade P, “D” metastases sans passage par un stade P et LR. A l’extraction des donnees des 2 periodes en juin 2020, 26 595 patients etaient inclus dans la base RIC-Mel. Resultats Le nombre de patients extraits sur la periode A etait de 8 558 (32,2 %) et 5 505 sur la periode B (20,7 %). Sur la periode A, 7 248 patients etaient diagnostiques au stade P (84,69 %), 926 au stade LR (10,82 %) et 183 au stade D (2,14 %). Sur la periode B, 4 819 patients etaient diagnostiques au stade P (87,54 %), 375 au stade LR (6,81 %) et 170 au stade D (3,09 %). Aucune difference significative par sous-groupe n’etait trouvee entre les 2 periodes. L’âge moyen au diagnostic etait de 57 ans sur la periode A et 61 ans sur la periode B (p Discussion Notre etude montre que la proportion de patients entrant dans chacun des stades de la maladie ne se modifie pas entre les periodes 2012–2014 et 2017–2019. Le diagnostic de melanome au stade primitif cutane reste la situation la plus frequente voire augmente legerement. L’âge au diagnostic dans la population globale est significativement plus eleve dans la periode B. Il n’y a pas de modification du sexe ratio entre les 2 periodes. Le focus sur le sous-groupe P montre un profil de patient dans la periode B dont l’âge est plus eleve au diagnostic, l’epaisseur plus faible avec moins de melanome nodulaire.

10057 Background: PD-1 inhibitors (anti-PD1) are frequently associated with immune-related adverse events (IRAE). Since melanoma patients included in clinical trials were frequently treated during two years, data on IRAE occurring after 2 years of treatment are lacking. This study aimed to describe IRAE in melanoma patients treated with anti-PD1 for longer than 2 years in a real-life setting. Methods: Patients were screened from MelBase, a French multicentric biobank dedicated to the prospective follow-up of unresectable stage III or IV melanoma. All patients who received anti-PD1 for at least 2 years between January 2013 and November 2019 were included. Among them, patients who experienced IRAE and long-term IRAE defined as IRAE occurring after 2 years of anti-PD1 were identified. Results: Among 1849 patients with advanced melanoma included in Melbase, 119 patients received anti-PD1 monotherapy during at least 2 years, from January 2013 to November 2019, with a median follow-up of 41.7 months (25.2-57.5). Patients characteristics at treatment initiation were: male gender (61%), mean age of 63 years old, past history of autoimmune disease (11%), BRAF WT (72%), AJCC stage IV (84%), brain metastases (22%), ECOG 0-1 (88%) and normal LDH (56%). Patients were treated with Nivolumab (n = 53) or Pembrolizumab (n = 66). IRAE occurred in 99 patients (83%) with a median time of 13.3 months (0-53.9), including severe IRAE (grade 3 or 4) in 30 patients (30%). Long-term IRAE, mostly grades 1-2, occurred in 52 patients (43%). Long-term IRAE led to 5 hospitalizations (4%) of which 4 were grades 3-4. Among patients with long-term IRAE, 45 patients (87%) previously experienced IRAE within the first 2 years of anti-PD1 and 29 patients (56%) experienced multiple IRAE. Conclusions: Our data demonstrate that long-term IRAE are frequent especially in patients who already experienced IRAE within the first two years of treatment. These data should be taken into account to establish formal recommendations on the duration of anti-PD1 therapy.

The recent publication of randomized trials investigating the efficacy of adjuvant therapy and completion lymph node dissection at microscopic stage III melanoma calls for a reappraisal of melanoma management from different angles: indications for sentinel lymph node biopsy, indications for completion lymph node dissection in microscopic-stage disease, and adjuvant therapies. Our objective was to evaluate current practices and to question French onco-dermatologists about any changes they envisaged in their practices in the light of recent publications.We conducted a national survey among members of the Cutaneous Oncology Group of the French Society of Dermatology in October 2017.Forty French health centers were included, and 53 individual responses were collected. Sentinel lymph node biopsy for melanoma was performed at 75 % of the centers. Before the summer of 2017 and the publication of MSLT-II (proving the absence of any therapeutic benefits for complete lymph node dissection in microscopic stage III melanoma), when a positive sentinel lymph node was diagnosed, immediate completion lymph node dissection was performed at 90 % of the centers. After the publication of MSLT-II, 45 % of the respondents considered stopping this practice. The risk-benefit ratio prompted prescription of nivolumab and of combined dabrafenib+trametinib as adjuvant therapy by respectively 96 % and 79 % of respondents, while the corresponding rates for interferon and ipilimumab were only 21 % and 15 %.Early melanoma management stands on the verge of major changes thanks to the arrival of efficient adjuvant therapies and a decrease in immediate completion lymph node dissections for patients with microscopic stage III is also anticipated.

Background Thirty to 60% of stage unresectable AJCC III and IV melanoma patients (pts) develop brain metastases (BM). This population has been excluded from most clinical trials. Using a large prospective trial including pts with advanced BRAFV600-mutant melanoma and allowing for BM, we assessed in the BM population factors associated with disease progression and stratified the population into risk groups using regression tree analysis (RTA). Methods This phase IIIb single arm, open label, multicenter, non randomized French study included pts with unresectable stage IIIc or IV BRAFV600-mutant melanoma. Selection criteria allowed for BM, ECOG ≤2, previous advanced melanoma treatments. Pts received dabrafenib (D) + trametinib (T) until progression. Progression-free survival (PFS) was estimated using the Kaplan Meier analysis and modeled with a multivariate Cox regression model. Risk subgroups were identified using an exponential RTA. Significance was set at p Results Between March 2015 and November 2016, 856 pts were included and 275 (32%) had BM. Median PFS was 5.68 months (95% CI, 5.29-6.87) in the BM population. Significant independent factors associated with lower PFS were ECOG ≥1, elevated serum LDH, ≥3 metastatic sites, and non naive status (Table). Pts with ECOG 0, Table: 1332P . Multivariate Cox proportional hazards analysis of PFS by prognostic factors N (%) HR 95% CI p value LDH at baseline * 115 (41.8) 1 (=reference) - - [1 - 2[ ULN 50 (18.2) 1.30 [0.83 - 2.04] 0.2473 ≥2 ULN 21 (7.6) 2.50 [1.37 - 4.58] 0.0030 Missing 89 (32.4) 1.44 [0.99 - 2.10] 0.0571 ECOG PS * O 144 (52.4) 1 (=reference) - - 1 91 (33.1) 1.36 [0.94 - 1.96] 0.0995 ≥2 40 (14.6) 2.17 [1.37 - 3.44] 0.0010 Metastatic sites * 84 (30.6) 1 (=reference) - - ≥3 191 (69.5) 1.58 [1.10 - 2.28] 0.0142 Status Naive 121 (44.0) 1 (=reference) - - Non naive 154 (56.0) 1.60 [1.14 - 2.25] 0.0061 * Factors included in the RTA. Conclusions To our knowledge, this is the first analysis from the largest prospective study in BRAF-mutated melanoma pts with BM. The study was carried out in difficult-to-treat pts and in conditions that were close to the real-world setting. ECOG >1, ≥3 metastatic sites and elevated LDH were associated with shorter PFS, a finding previously demonstrated only in pts without BM. Regression trees will be presented. Editorial acknowledgement Jone Iriondo-Alberdi (PhD) from ITEC Services. Legal entity responsible for the study Novartis Pharma S.A.S. (France). Funding Novartis Pharma S.A.S. (France). Disclosure C. Dutriaux: Honoraria (self), Advisory / Consultancy: Novartis. C. Robert: Advisory / Consultancy: Roche; Advisory / Consultancy: Bristol-Myers Squibb; Advisory / Consultancy: Merck Sharp & Dohme ; Advisory / Consultancy: Sanofi; Advisory / Consultancy: Novartis; Advisory / Consultancy: Amgen; Advisory / Consultancy, Participation to Boards and Steering Committees: Pierre Fabre. J.J. Grob: Honoraria (self), Advisory / Consultancy, Travel / Accommodation / Expenses: Bristol-Myers Squibb; Honoraria (self), Advisory / Consultancy, Travel / Accommodation / Expenses: Merck Sharp & Dohme ; Honoraria (self), Advisory / Consultancy, Travel / Accommodation / Expenses: Roche; Honoraria (self), Advisory / Consultancy: Novartis; Honoraria (self), Advisory / Consultancy: Amgen; Honoraria (self), Advisory / Consultancy: Merck; Honoraria (self), Advisory / Consultancy: Pierre Fabre; Honoraria (self), Advisory / Consultancy: Pfizer; Honoraria (self), Advisory / Consultancy: Incyte. L. Mortier: Honoraria (self), Advisory / Consultancy: Amgen; Honoraria (self), Advisory / Consultancy: Bristol-Myers Squibb; Honoraria (self), Advisory / Consultancy: Roche; Honoraria (self), Advisory / Consultancy: GSK/Novartis; Honoraria (self), Advisory / Consultancy: MSD; Honoraria (self), Advisory / Consultancy: Leo; Honoraria (self): Sanofi; Honoraria (self): Novartis; Honoraria (self): Pierre Fabre; Honoraria (self): Merck Serono. C. Lebbe: Honoraria (self), Advisory / Consultancy, Travel / Accommodation / Expenses: Bristol-Myers Squibb; Honoraria (self), Travel / Accommodation / Expenses: Merck Sharp & Dohme ; Honoraria (self): Roche; Honoraria (self): Novartis; Honoraria (self): Amgen; Honoraria (self): Merck; Honoraria (self): Pierre Fabre; Honoraria (self): Pfizer; Honoraria (self): Incyte. S. Mansard: Advisory / Consultancy: Novartis. F. Grange: Advisory / Consultancy: Novartis. E. Neidhardt: Honoraria (self): BMS. T. Lesimple: Advisory / Consultancy: Novartis; Advisory / Consultancy: MSD; Advisory / Consultancy: Incyte; Advisory / Consultancy: Pierre Fabre; Research grant / Funding (self): Roche. C. Bedane: Advisory / Consultancy: Novartis. S. Dalac-Rat: Advisory / Consultancy: Novartis; Advisory / Consultancy: Roche; Advisory / Consultancy: BMS; Advisory / Consultancy: Pierre Fabre. C. Nardin: Advisory / Consultancy: Novartis; Advisory / Consultancy: Bristol-Myers Squibb; Advisory / Consultancy: Merck Sharp & Dohme . A. Szenik: Full / Part-time employment: Novartis. A. Denden: Full / Part-time employment: Novartis. P. Saiag: Travel / Accommodation / Expenses: Amgen; Travel / Accommodation / Expenses, Non-remunerated activity/ies: Bristol-Myers Squibb; Travel / Accommodation / Expenses, Non-remunerated activity/ies: Merck Sharp & Dohme ; Travel / Accommodation / Expenses: Merck Serono; Travel / Accommodation / Expenses: Pfizer; Research grant / Funding (self), Travel / Accommodation / Expenses, Non-remunerated activity/ies: Roche-Genentech; Travel / Accommodation / Expenses: Pierre Fabre; Travel / Accommodation / Expenses: Novartis. All other authors have declared no conflicts of interest.

Primary angiosarcoma of the breast is a rare malignant tumour that presents in young women as a painless mass or a sensation of fullness in the breast. To report two cases of primary breast angiosarcoma presenting with unusual and misleading cutaneous lesions. A clinical investigation including ultrasound, MRI and histological examination. In the first patient, the lesion appeared as a superficial, acquired angioma; in the second as an indolent superficial haematoma. This type of primary presentation is exceptional and the benign appearance of the lesion, combined with a lack of breast mass, is misleading. The benign appearance and the pathological aspect of these lesions can lead to misdiagnosis. Comparison of clinical and pathological data is necessary to prevent delay in diagnosis. We believe that all acquired angiomatous lesions developing on the breasts of young women should raise suspicion of angiosarcoma.

Introduction L’immunotherapie par anticorps anti-PD1 pour le traitement des cancers s’accompagne souvent d’effets secondaires thyroidiens. L’objectif de cette etude etait de determiner leur frequence et d’identifier les facteurs favorisant leur survenue, en particulier le type de cancer ou la molecule utilisee. Materiel et methodes Etude retrospective monocentrique des patients traites par anti-PD1 pour un melanome metastatique ou un cancer bronchique non a petites cellules (CBNPC) entre juillet 2014 et fevrier 2018. Les caracteristiques des patients (âge, sexe, poids, taille, indice de masse corporelle [IMC], type de cancer, antecedents de dysthyroidie), la molecule et la dose administree, les bilans thyroidiens (TSH, T3, T4) et le nombre d’injections de produit de contraste iode (PCI) ont ete colliges. Les dysthyroidies sous anti-PD1 ont ete differenciees des modifications de TSH par surcharge iodee. Les comparaisons ont ete faites par analyse de regression logistique. Resultats Cent quatre-vingt-seize patients ont ete traites par anti-PD1 et 52 ont ete exclus de l’etude (34 pour antecedents de dysthyroidies et 18 par manque de donnees). Parmi les patients avec un melanome (n = 80), 43 etaient traites par nivolumab et 37 par pembrolizumab. Les patients avec un cancer du poumon (n = 64) etaient plus souvent traites par nivolumab (n = 52) que par pembrolizumab (n = 12). Quatorze des 144 patients (9,7 %), developpaient une dysthyroidie : 6 thyroidites, 3 hypothyroidies isolees, 5 hyperthyroidies isolees. La moyenne de survenue etait de 42 jours (apres 2 cures). Les dysthyroidies etaient plus frequentes chez les patients traites pour un melanome que pour un CBNPC (85,7 % vs 14,3 %, p = 0,0168). Les perturbations survenaient dans 57,1 % des cas sous pembrolizumab (p = 0,0547). L’injection de PCI n’influencait pas la survenue des dysthyroidies sous anti-PD1. Les patients ayant presente une dysthyroidie avaient un IMC significativement plus eleve que les patients sans dysthyroidie (28,3 vs 25,05 ; p = 0,02). En analyse multivariee, seule l’indication therapeutique etait associee aux dysthyroidies anti-PD1, a la limite de la significativite (p = 0,07). Discussion Notre etude confirme la frequence elevee des dysthyroidies sous anti-PD1 (9,7 %). Elles semblent plus souvent etre observees chez les patients traites pour un melanome. L’IMC du patient au debut de la prise en charge et la molecule utilisee pourraient etre des elements influencant leur survenue. Conclusion Les dysthyroidies sous anti-PD1 sont observees quel que soit le type de tumeur traitee. Leur survenue plus frequente en cas de melanome doit etre confirmee par une etude prospective incluant un plus grand nombre de patients.

Introduction L’essai Ritux3 a montre la superiorite du rituximab (RTX) associe a une corticotherapie orale (CO) courte en termes d’efficacite et de tolerance dans le traitement de 1re intention du pemphigus par rapport a la CO longue. Malgre ces resultats, le cout eleve du RTX peut etre un frein a son remboursement par les differents systemes de sante. Notre objectif etait de comparer les couts directs d’un traitement par RTX + CO courte par rapport a la CO standard de reference dans le traitement de 1re ligne du pemphigus. Patients et methodes Dans l’essai randomise Ritux3, les patients du bras RTX recevaient 1 g de RTX a j0 et j14 et deux perfusions d’entretien de 500 mg a M12 et M18 associe a une CO faible pendant 3 a 6 mois. Les patients du bras corticotherapie recevaient une CO forte pendant 12 a 18 mois. Le calendrier des visites etait le meme pour les deux bras. Nous avons estime les couts directs (RTX, corticotherapie, consultations, hospitalisations) en relation avec le protocole, mais aussi les couts lies a une evolution defavorable (rechute, aggravation, addition d’un immunosuppresseur…) ou lies a la survenue d’effets indesirables (EI) dans les deux bras avec un suivi de 3 ans. Resultats Apres 3 ans, 40 des 46 patients (87 %) du bras RTX versus 15/44 (34 %) du bras CO etaient en remission complete. Treize patients du bras RTX ont eu au moins une rechute durant le suivi dont 11 traites par une perfusion anticipee de RTX et 2 par une perfusion additionnelle (1 g). Un patient sorti d’etude a recu des immunoglobulines intraveineuses (IGIV). Trente patients du bras CO ont eu une rechute dont 14 traites par RTX, 2 par IGIV et 7 par immunosuppresseurs. Cinquante-trois EI severes etaient reportes dans les bras CO et 27 dans le bras RTX. Les couts lies aux traitements etaient de 335 725 € dans le bras CO et 484 496 € dans le bras RTX. Ils etaient superieurs la 1re annee dans le bras RTX (+184 644 €) puis contre-balances par les couts lies au traitement des rechutes dans le bras CO la 3e annee (−70 485 € en faveur du bras RTX). Les couts lies a la prise en charge des EI etaient plus eleves dans le bras CO que dans le bras RTX : 294 183 € vs 112 356 €. Le cout moyen par patient cumule sur les 3 ans de l’etude etait de 11 8441 € dans le bras CO vs 12 975 € dans le bras RTX, soit un surcout de 1134 € par patient (+9,6 %). Discussion Cette etude montre que le RTX engendre un surcout initial qui est presque completement contrebalance apres 3 ans par la reduction des couts lies a la prise en charge des EI et des rechutes chez les patients traites par CO standard. Conclusion Le cout du RTX en traitement de 1ere intention du pemphigus ne semble pas etre une limite a sa prescription.

Introduction L’eventail de molecules ayant obtenu une autorisation de mise sur le marche dans l’indication du melanome metastatique n’a cesse de s’etoffer depuis l’arrivee en 2010 des therapies ciblees et de l’immunotherapie. Parallelement aux essais visant a optimiser les sequences therapeutiques et eviter les phenomenes d’echappement, la recherche clinique s’est developpee aux stades precoces du melanome en situation adjuvante. Ainsi, le nombre de nouvelles etudes dans le monde basees sur les molecules innovantes de therapies ciblees (etudes COMBI-AD, BRIM 8) et d’immunotherapies (etudes KEYNOTE-054, CA 209-915) a triple au cours de la derniere decennie. A l’heure actuelle, seul l’interferon-α possede une AMM dans les cas de melanomes de mauvais pronostic, justifiant le besoin de nouvelles approches aux stades precoces du melanome. La base de donnees nationale RIC-Mel (reseau pour la Recherche et l’Investigation Clinique sur le Melanome) recense les patients atteints de melanome tous stades confondus. Le present travail evalue le potentiel de patients de stade precoce au niveau national pouvant beneficier des nouvelles solutions therapeutiques actuellement en cours d’evaluation clinique. Materiel et methodes Creee en 2012, la base RIC-Mel (fonctionnant sous l’egide du Groupe de cancerologie cutanee de la SFD) permet de recenser les cas de melanome pris en charge par les 49 centres francais participants. La base accessible sur internet, permet a chaque centre de saisir les informations decrivant les caracteristiques des patients, l’evolution de leur maladie et leur prise en charge jusqu’a leur deces. L’analyse a ete realisee par extraction des donnees des patients inclus entre mars 2012 et 2018. Resultats La base RIC-Mel recense 22 161 cas : 72,8 % de stades precoces (0 a II) et 27,2 % de stades avances (III et IV). Les patients en situation adjuvante representaient la quasi-totalite des stades precoces (99,5 %) et presque la moitie (47,7 %) des stades avances. L’abstention therapeutique constituait la prise en charge courante pour l’ensemble des patients concernes (94,8 % des stades precoces et 73,7 % des stades avances). Les essais cliniques representaient moins de 0,5 % des traitements en stades precoces et 7,7 % en stades avances. Discussion La base de donnees RIC-Mel permet aujourd’hui de disposer de donnees cliniques solides sur la population nationale de patients susceptibles de beneficier des nouvelles molecules dans l’indication du melanome au stade adjuvant. Ainsi, en 2018, deux partenaires industriels ont sollicite le reseau RIC-Mel pour l’estimation du potentiel de patients melanome en stades precoces en vue de la constitution des dossiers d’enregistrement de leurs molecules. Conclusion La base de donnees RIC-Mel represente un outil performant pour la realisation d’etudes epidemiologiques dans le domaine du melanome sur des sous-populations de patients ciblees notamment dans le cadre d’essais cliniques.

Introduction Le melanome acro-lentigineux (ALM), localise preferentiellement au niveau des zones cutanees acrales (paumes, plantes des pieds), represente environ 5 % des melanomes diagnostiques dans les populations caucasiennes. Le stress mecanique est suggere comme pouvant etre un facteur de risque de developpement d’un ALM. Le present travail vise a decrire les caracteristiques des patients presentant un ALM a partir de la base de donnees francaise RIC-Mel (reseau pour la Recherche de l’Investigation Clinique sur le Melanome), qui recense les patients atteints de melanome, de toutes origines et tous stades. Materiel et methodes L’analyse descriptive a ete realisee sur les donnees colligees entre mars 2012 et mai 2019. A l’extraction des donnees cliniques en mai 2019, 24 198 patients atteints de melanome etaient inclus dans la base RIC-Mel par les 49 centres participants. Resultats Au total, 1 022 patients presentaient un ALM (4,22 %) dans la base RIC-Mel. L’âge moyen au diagnostic etait de 64,6 ans, les hommes representaient 43,1 % de la population (n = 441) et les femmes 56,8 % (n = 581). Parmi les patients ALM, 15 presentaient plusieurs ALM (1,5 %). Les caracteristiques anatomo-pathologiques montraient un indice de Breslow median de 2,1 mm et une ulceration dans 33,2 % des cas. La repartition par stade au diagnostic etait la suivante : 414 patients en stade I (40,51 %), 562 en stade II (55 %), 26 en stade III (2,54 %) et 20 en stade IV (1,95 %). La technique du ganglion sentinelle etait realisee pour 290 patients (28,4 %) et positive dans 40 % des cas (n = 116). L’analyse du statut mutationnel montrait que 16,5 % des patients presentaient une mutation BRAF (n = 50 sur 302 patients avec un statut BRAF connu), 21,8 % une mutation NRAS (n = 45 sur 206 patients avec un statut NRAS connu) et 10,4 % une mutation Ckit (n = 21 sur 202 patients avec un statut Ckit connu). Pour les 223 patients (73,8 %) pour lesquels l’information etait disponible, 38,1 % des recherches etaient realisees sur le primitif (n = 115), 22,2 % sur une metastase (n = 67) et 13,6 % sur les deux (n = 41). Discussion La prevalence de l’ALM dans la base francaise RIC-Mel est comparable a celle rapportee dans les populations caucasiennes. Dans la litterature, de nombreux travaux sont rapportes sur ce type histologique sur les populations asiatiques, pour lesquelles l’ALM represente jusqu’a plus de la moitie des cas de melanome cutane. Le taux de mutation est egalement comparable a celui communement rapporte. Toutefois, seulement 16 % des patients ALM presentent une mutation sur le gene BRAF. Cette situation limite l’acces de ces patients, dont la survie est consideree comme moins favorable par rapport aux patients presentant un autre type de melanome cutane (retard de diagnostic eu egard a la localisation dans des zones « cachees » et une presentation parfois atypique) aux therapies ciblees combinees.

Background BRAF and MEK inhibitors dabrafenib (D) and trametinib (T) have transformed BRAFV600-mutant melanoma patients’ (pts) treatment. In a large prospective trial of pts treated with combination D+T, which also included pts with brain metastasis (BM), we assessed factors associated with progression and stratified the population into risk groups using regression tree analysis (RTA). Methods This phase IIIb single arm, open label, multicenter, French study included in 40 centers pts with histologically confirmed unresectable stage IIIc or IV BRAFV600-mutant melanoma. Selection criteria allowed presence of BM, ECOG ≤2, previous advanced melanoma treatments (except BRAFi+MEKi combination). Progression-free survival (PFS) was estimated using the Kaplan Meier analysis and modeled with multivariate Cox regression model. Risk subgroups were identified using an exponential RTA. Significance was set at p Results Between March 2015 and November 2016, 914 pts were screened and 856 received at least 1 dose of D+T. Overall, 92% of pts had AJCC stage IV melanoma, 38% ECOG ≥1 and 32% BM. Among the 587 pts with known LDH at baseline, 38% had >ULN. Median PFS was 8.02 months (95%CI, 7.33-8.77). Significant independent factors associated with lower PFS were ECOG ≥1, elevated serum LDH, ≥3 metastatic sites, and presence of BM (Table). Pts with Table . 1338P Multivariate Cox proportional hazards analysis of PFS by prognostic factors - All Subjects Treated Population (N = 856) N (%) HR 95% CI p value LDH at baseline * 366 (42.8) 1 (=reference) - - [1 - 2[ ULN 160 (18.7) 1.64 [1.26 - 2.14] 0.0003 ≥2 ULN 61 (7.1) 2.45 [1.70 - 3.53] Missing 269 (31.4) 1.34 [1.05 - 1.71] 0.0167 ECOG * 0 531 (62.0) 1 (=reference) - - 1 242 (28.3) 1.49 [1.19 - 1.87] 0.0005 ≥2 83 (9.7) 2.32 [1.69 - 3.19] Metastatic sites * 344 (40.2) 1 (=reference) - - ≥3 445 (52.0) 1.61 [1.28 - 2.02] Missing 67 (7.8) 1.05 [0.63 - 1.74] 0.8494 Presence of brain metastasis * No 579 (67.6) 1 (=reference) - - Yes 275 (32.1) 1.38 [1.11 - 1.71] 0.0043 Missing 2 (0.23) - - - * Factors included in the RTA. Conclusions This is to date the largest prospective study in advanced BRAFV600-mutant melanoma pts treated with D+T. The study was carried out in conditions close to the real-world. We confirm findings of registration trials that LDH, ECOG and ≥3 metastatic sites are associated with shorter PFS, but the real-world setting introduces BM as a major prognostic factor. Editorial acknowledgement Jone Iriondo-Alberdi (PhD) from ITEC Services. Legal entity responsible for the study Novartis Pharma S.A.S. (France). Funding Novartis Pharma S.A.S. (France). Disclosure P. Saiag: Travel / Accommodation / Expenses: Amgen; Travel / Accommodation / Expenses, Non-remunerated activity/ies: Bristol-Myers Squibb; Travel / Accommodation / Expenses, Non-remunerated activity/ies: Merck Sharp & Dohme ; Travel / Accommodation / Expenses: Merck Serono; Travel / Accommodation / Expenses: Pfizer; Research grant / Funding (self), Travel / Accommodation / Expenses, Non-remunerated activity/ies: Roche-Genentech; Travel / Accommodation / Expenses: Pierre Fabre; Travel / Accommodation / Expenses, Non-remunerated activity/ies: Novartis. C. Robert: Advisory / Consultancy: Roche; Advisory / Consultancy: Bristol-Myers Squibb; Advisory / Consultancy: Merck Sharp & Dohme ; Advisory / Consultancy: Sanofi; Advisory / Consultancy: Novartis; Advisory / Consultancy: Amgen; Advisory / Consultancy, Participation to Boards and Steering Committees: Pierre Fabre. J.J. Grob: Honoraria (self), Advisory / Consultancy, Travel / Accommodation / Expenses: Bristol-Myers Squibb; Honoraria (self), Advisory / Consultancy, Travel / Accommodation / Expenses: Merck Sharp & Dohme ; Honoraria (self), Advisory / Consultancy, Travel / Accommodation / Expenses: Roche; Honoraria (self), Advisory / Consultancy: Novartis; Honoraria (self), Advisory / Consultancy: Amgen; Honoraria (self), Advisory / Consultancy: Merck; Honoraria (self), Advisory / Consultancy: Pierre Fabre; Honoraria (self), Advisory / Consultancy: Pfizer; Honoraria (self), Advisory / Consultancy: Incyte. L. Mortier: Honoraria (self), Advisory / Consultancy: Amgen; Honoraria (self), Advisory / Consultancy: BMS; Honoraria (self), Advisory / Consultancy: Roche; Honoraria (self), Advisory / Consultancy: GSK/Novartis; Honoraria (self), Advisory / Consultancy: MSD; Honoraria (self), Advisory / Consultancy: Leo; Honoraria (self): Merck Serono; Honoraria (self): Sanofi; Honoraria (self): Pierre Fabre; Honoraria (self): Novartis. C. Lebbe: Honoraria (self), Advisory / Consultancy, Travel / Accommodation / Expenses: Bristol-Myers Squibb; Honoraria (self), Travel / Accommodation / Expenses: Merck Sharp & Dohme ; Honoraria (self): Roche; Honoraria (self): Novartis; Honoraria (self): Amgen; Honoraria (self): Merck; Honoraria (self): Pierre Fabre; Honoraria (self): Pfizer; Honoraria (self): Incyte. S. Mansard: Advisory / Consultancy: Novartis. F. Grange: Advisory / Consultancy: Novartis. E. Neidhardt: Travel / Accommodation / Expenses: BMS. T. Lesimple: Advisory / Consultancy: Novartis; Advisory / Consultancy: MSD; Advisory / Consultancy: Incyte; Advisory / Consultancy: Pierre Fabre; Research grant / Funding (self): Roche. C. Bedane: Advisory / Consultancy: Novartis. S. Dalac-Rat: Advisory / Consultancy: Novartis; Advisory / Consultancy: Roche; Advisory / Consultancy: BMS; Advisory / Consultancy: Pierre Fabre. C. Nardin: Advisory / Consultancy: Novartis; Advisory / Consultancy: BMS; Advisory / Consultancy: MSD. A. Szenik: Full / Part-time employment: Novartis. A. Denden: Full / Part-time employment: Novartis. C. Dutriaux: Honoraria (self), Advisory / Consultancy: Novartis. All other authors have declared no conflicts of interest.

Introduction Les manifestations cutanees des hemopathies sont frequentes ; elles peuvent etre specifiques ou plus frequemment satellites. Nous rapportons le cas d’un lymphome musculaire primitif pectoral a grandes cellules anaplasiques revele par un placard cutane extensif thoracique. Observations Une femme de 60 ans consultait pour un placard cutane erythemateux, telangiectasique et infiltre de la paroi thoracique anterieure. Cette lesion s’etendait du manubrium sternal aux 2 seins en evoluant de facon centrifuge depuis 3 mois. L’etat general etait altere. On palpait une masse pectorale gauche et une adenopathie axillaire satellite. Le syndrome inflammatoire etait marque (VS. a 110 mm) ; elle n’avait pas de gammapathie monoclonale. La biopsie cutanee montrait un epiderme peu modifie, un derme œdematie, parcouru d’elements inflammatoires epars. L’IRM confirmait la presence d’une masse intramusculaire du grand pectoral avec envahissement pleural et de la graisse mediastinale. Cette tumeur etait hyperfixante au PET-scan. La biopsie echoguidee montrait une proliferation de grandes cellules atypiques au noyau incurve et mitotique, marquees par les anticorps anti-CD30, EMA et ALK. Le diagnostic de lymphome anaplasique T a grandes cellules CD30+, ALK+, musculaire primitif etait retenu et la patiente etait traitee par chimiotherapie de type CHOP suivie d’une autogreffe ( Fig. 1 ). Discussion La presentation clinique se rapproche de celle du syndrome adenopathy and extensive skin patch overlying a plasmacytoma (AESOP), decrite par Lipsker en 2003, qui associe un placard erythemato-violace thoracique et des adenopathies satellites d’un plasmocytome. La localisation musculaire primitive des lymphomes est rare (1,5 % des lymphomes extraganglionnaires). Leur phenotype est le plus souvent de type B et de presentation multifocale. Seuls 9 cas de lymphomes a grandes cellules anaplasiques musculaires primitifs ont ete publies : les sujets etaient jeunes (mediane de 24 ans), sans predominance de sexe. L’expression tumorale du recepteur tyrosine kinase ALK etait variable. Aucun des patients ne presentait d’atteinte cutanee. Enfin, des lymphomes anaplasiques a grandes cellules thoraciques associes aux implants mammaires ont egalement ete rapportes, mais notre patiente n’avait pas eu de chirurgie plastique. Conclusion Il s’agit du premier cas decrit de lymphome anaplasique musculaire primitif revele par un placard inflammatoire cutane de proximite, depourvu d’infiltration tumorale. La lesion cutanee pourrait etre liee a la secretion locale de cytokines par la tumeur.

Introduction La publication recente d’essais randomises testant l’interet des traitements adjuvants et du curage ganglionnaire au stade III microscopique amene a reconsiderer la prise en charge du melanome sur plusieurs aspects : les indications de recherche du ganglion sentinelle et de curage ganglionnaire au stade microscopique et les traitements adjuvants. L’objectif de notre etude etait d’evaluer les pratiques actuelles et envisagees des onco-dermatologues francais dans ces 3 domaines. Materiel et methodes Nous avons effectue un sondage aupres des medecins membres du Groupe de cancerologie cutanee de la Societe francaise de dermatologie en octobre 2017. Resultats Quarante centres francais etaient representes, soit 87 % des centres et 53 reponses individuelles etaient enregistrees. La technique du ganglion sentinelle etait pratiquee par 75 % des centres. Avant l’ete 2017 et la publication de l’essai MSLT-II, 90 % des centres effectuaient un curage ganglionnaire en cas de positivite du ganglion sentinelle. Apres la parution des resultats de l’etude MSLT-II, 43 % des repondeurs envisageaient de ne plus le realiser. Discussion La pratique de la technique du ganglion sentinelle en France est heterogene. Dans les conditions actuelles, son interet est uniquement pronostique. Avec l’arrivee de nouveaux traitements adjuvants, testes des le stade III microscopique, la decouverte d’un ganglion sentinelle positif pourra aboutir a la prescription d’un traitement dont l’efficacite sur la survie sans recidive voire sur la survie globale a ete demontree. Une augmentation du nombre de recherche de ganglion sentinelle est donc attendue. Le curage ganglionnaire etait jusqu’a present, realise de facon quasi systematique lors de la decouverte d’un ganglion sentinelle positif. L’essai randomise MSLT-II a montre que, lors de la decouverte d’un ganglion sentinelle positif, la realisation d’un curage ganglionnaire immediat n’ameliorait pas la survie specifique en comparaison a une surveillance echographique avec curage en cas de recidive. Une remise en question du caractere systematique du curage ganglionnaire a ete mise en evidence dans notre questionnaire. Conclusion La prise en charge du melanome au stade precoce va connaitre d’importants changements grâce a l’arrivee de traitements adjuvants au rapport benefice/risque favorable ; on peut egalement s’attendre a une diminution des indications de curage ganglionnaire pour les patients au stade III microscopique.

Introduction La chirurgie est le traitement de reference du carcinome basocellulaire (CBC). Pour les CBC localement avances, la chirurgie peut entrainer des consequences fonctionnelles ou esthetiques. L’administration neoadjuvante de vismodegib pourrait permettre de reduire la taille de la tumeur, faciliter la resection et potentiellement reduire les consequences fonctionnelles et esthetiques de la chirurgie. L’essai VISMONEO a pour but d’evaluer l’efficacite et la tolerance du vismodegib en traitement neoadjuvant du CBC localement avance. Materiel et methodes VISMONEO ( NCT02667574 ) est une etude de phase II ouverte, non comparative et multicentrique. Les patients presentant au moins un CBC du visage confirme histologiquement, inoperable, ou operables avec un risque de sequelles fonctionnelles ou de sequelles esthetiques majeures ont ete inclus. Le vismodegib a ete administre a une dose de 150 mg une fois par jour pendant une periode de 4 a 10 mois. La chirurgie de cloture etait realisee une fois la meilleure reponse sous vismodegib observee. Le critere d’evaluation principal etait le pourcentage de patients presentant un CBC localement avance devenant operable a l’aide d’une procedure moins lourde apres administration de vismodegib. Les risques esthetique et fonctionnel de la chirurgie etaient definis selon une classification en six stades. Resultats Cinquante-cinq patients presentant un CBC localement avance ont ete inclus. L’âge median des patients etait de 73,1 ans. A l’inclusion, 4 etaient inoperables, 15 etaient operables avec un risque fonctionnel majeur et 36 etaient operables avec un risque fonctionnel mineur ou un risque esthetique majeur. La taille moyenne de la lesion cible etait de 47,3 mm (SD = 27,2 mm). Quarante-quatre patients ont beneficie d’une procedure operatoire moins lourde apres vismodegib (80,0 %, IC 95 % [67 a 90]). Parmi ces 44 repondeurs, 27 avaient une reponse complete prouvee par biopsie et ont pu eviter la chirurgie. Les principaux effets indesirables etaient la dysgueusie, les crampes musculaires, l’alopecie, la fatigue et la perte de poids (20 % des patients avec effets secondaires de grade ≥ 3). Conclusion L’administration neoadjuvante de vismodegib permet de diminuer la morbidite chirurgicale pour les CBC localement avances du visage. Les donnees finales evalueront la qualite du controle local a long terme.

Resume Introduction L’objectif de cette etude etait de caracteriser l’efficacite de l’electrontherapie corporelle totale (ECT) dans le traitement des stades precoces de mycosis fongoide (MF) afin d’apprecier sa place par rapport aux autres traitements locaux. Malades et methodes Etude retrospective monocentrique de 68 malades atteints de MF traites par ECT. Resultats La duree mediane de traitement etait de six semaines. Une reponse complete etait obtenue chez 66 malades (97 %) a trois mois. Les reactions de toxicite aigue les plus importantes etaient des ulcerations localisees chez neuf patients (13 %) n’ayant pas necessite d’hospitalisation. La duree mediane de suivi etait de 6,5 ans (1,6 a 28,7). Le taux de survie globale etait de 86 % a cinq ans et de 71 % a dix ans. Une recidive est survenue chez 39 patients (57 %) dans un delai median de neuf mois. Le taux de survie sans recidive etait de 41 % a cinq ans et de 31 % a dix ans. Ce taux etait plus eleve lorsque le delai de prise en charge etait court ( p = 0,031). Au cours de la surveillance a long terme, seul un cas de cancer cutane (carcinome basocellulaire) a ete diagnostique. Discussion Les resultats a long terme de l’ECT apparaissent superposables a ceux des autres traitements externes. En raison de ses excellents taux de reponse et de sa rapidite d’action, nous pensons que l’ECT a une place dans le traitement de premiere intention des MF aux stades precoces.

Resume Introduction Le bleu patente est un colorant frequemment utilise pour identifier le ganglion sentinelle au cours des chirurgies de cancer du sein ou de melanome. Les reactions d’hypersensibilite immediate au bleu patente a type d’urticaire « bleutee », d’angio-œdeme, de bronchospasme ou de choc anaphylactique ne sont pas rares (0,8 a 2,8 %). Observation Nous presentons trois cas de choc anaphylactique et deux cas d’urticaire « bleutee » generalisee apres injection de bleu patente lors du reperage du ganglion sentinelle pour un cancer du sein. Le reveil postoperatoire de deux malades a ete marque par une eruption urticarienne generalisee suivie d’un collapsus tensionnel necessitant des mesures de reanimation. La troisieme malade a fait un choc anaphylactique grave sans signe cutane ou respiratoire. Une urticaire « bleutee » sans modification hemodynamique a ete observee pour les deux dernieres malades. Les prick-tests au bleu patente etaient positifs dans trois cas et les intradermoreactions diluees au un dix millieme etaient positives pour toutes les malades. L’exploration allergologique a ainsi permis d’incriminer formellement le bleu patente. Discussion Ces observations permettent d’insister sur la gravite des chocs induits par le bleu patente et sur leur survenue tardive, souvent en fin d’intervention. Le mode de sensibilisation est mal connu, mais le role des colorants alimentaires ou textiles est suspecte. Les tests allergologiques (prick-tests et intradermoreactions) representent une methode simple et fiable au diagnostic de ces accidents. Le risque de survenue de chocs anaphylactiques tardifs lors de la recherche du ganglion sentinelle par le bleu patente est reel et doit faire discuter l’utilisation d’autres methodes d’identification.

La procedura del linfonodo sentinella nel trattamento del melanoma si e sviluppata nella meta degli anni Novanta e non rappresenta uno standard riconosciuto. La ricerca del linfonodo sentinella ha un valore prognostico provato. La sua positivita comporta la realizzazione di uno svuotamento linfonodale il cui interesse terapeutico non e dimostrato; consente di determinare gruppi omogenei di pazienti per includerli in protocolli terapeutici, benche nessun trattamento coadiuvante abbia realmente ancora dimostrato la sua efficacia. Cio nonostante, ci sembra tuttavia che la procedura sia sufficientemente matura sul piano tecnico. Sempre piu gruppi di lavoro lo integrano nel loro protocollo di trattamento. Abbiamo ripreso in quest’articolo tutte le tappe della procedura precisando i punti importanti da conoscere

El procedimiento del ganglio centinela en el tratamiento del melanoma desarrollado a mediados de la decada de 1990 no siempre es un metodo estandar reconocido. La busqueda del ganglio centinela tiene un valor pronostico demostrado. Su positividad conlleva la realizacion de un vaciamiento ganglionar cuya utilidad terapeutica no se ha demostrado. Permite al menos determinar los grupos de pacientes homogeneos para incluirlos en los protocolos terapeuticos, aunque ningun tratamiento adyuvante haya demostrado aun en realidad su eficacia. A pesar de esto, los autores de este articulo creen que el procedimiento esta lo bastante afianzado en su aspecto tecnico. Cada vez mas equipos lo integran en su protocolo terapeutico. Los autores de este articulo han retomado en este articulo todas las etapas del procedimiento, precisando los puntos destacados que deben conocerse.

Introduction Le brentuximab vedotin (BV) est un anticorps monoclonal humain anti-CD30 couple a la monomethyl auristatine E. Nous rapportons 32 cas de lymphomes T cutanes (LTC) traites par BV et en decrivons les effets secondaires (ES) et l’efficacite. Materiel et methodes Etude retrospective multicentrique au sein du Groupe francais d’etude des lymphomes cutanes (GFELC) a l’aide d’une fiche standardisee. Ont ete inclus les patients traites par BV du 1/11/2012 au 31/12/2015. Observations Vingt hommes (62 %) et 12 femmes (38 %), âges de 34 a 86 ans (moyenne : 66 ans) ont ete inclus dans cette etude et provenaient de 8 centres hospitaliers francais. Vingt patients (63 %) avaient un MF, 10 (31 %) un SS et 2 (6 %) un autre lymphome T cutane. Leur maladie evoluait en moyenne depuis 7,4 ans (10 mois a 25 ans, mediane : 5,5 ans). Le stade de la maladie a l’introduction du BV etait : IB 3 cas, IIB 9 cas, IIIA 4 cas, IIIB 1 cas, IVA1 5 cas, IVA2 4 cas et IVB 4 cas. Deux cas n’etaient pas des MF ni SS. Le diagnostic etait etaye par une biopsie cutanee. Vingt-deux (69 %) patients avaient une transformation cytologique du MF ou SS. L’infiltrat lymphocytaire exprimait CD30 dans 0 a 90 % des cellules (moyenne 23 %). Ils avaient recu anterieurement 2 a 14 lignes de traitements (moyenne : 6,7 et mediane : 6). Resultats Les patients ont recu un traitement par 2 a 12 cycles (moyenne 4,8 cycles) de BV a la dose de 1,8 mg/kg IV toutes les 3 semaines. Dix-sept (53 %) patients ont presente des ES : 7 neuropathies (22 %), 5 nausees (16 %), 4 eruptions cutanees (13 %), 4 diarrhees (13 %), 2 asthenies (6 %), 2 sepsis (6 %), 2 anorexies (6 %), 2 pertes de poids (6 %), 1 dyspepsie (3 %), 1 infection cutanee (3 %), 1 cephalee (3 %) et 1 trouble de l’equilibre (3 %). Leurs grades etaient : 7 grade 1 (22 %), 14 grade 2 (44 %), 8 grade 3 (25 %) et 3 grade 4 (9 %). Le BV a induit une reponse complete chez 5 patients (16 %), une reponse partielle chez 11 patients (34 %), une stabilite de la maladie chez 7 patients (22 %) et une progression chez 9 patients (28 %). Huit patients (25 %) ayant ete mis en remission complete ou quasi-complete ont pu beneficier d’une allogreffe de moelle osseuse. Discussion Deux etudes de phase II ont ete publiees par Kim et al. et Duvic et al. dans J Clin Oncol en 2015. Elles rapportaient respectivement 70 et 53 % de taux de reponse contre 50 % dans notre etude. Ces etudes rapportaient 65 % de neuropathies peripheriques contre 22 % dans notre etude. Elles rapportaient plus rarement une asthenie, des diarrhees et des eruptions cutanees comme dans notre etude. Elles rapportaient des neutropenies, nous n’en rapportons aucune. Conclusion Notre serie confirme l’efficacite du BV dans les LTC refractaires avec un profil de tolerance acceptable. Le BV n’a cependant pas encore l’AMM dans cette indication et reste donc souvent reserve a l’induction d’une remission chez des patients pour lesquels un traitement par allogreffe est envisage.

Introduction Les effets secondaires cutanes du vemurafenib sont frequents mais souvent sans gravite, permettant la poursuite du traitement. La conduite a tenir vis-a-vis des toxidermies severes (DRESS et syndrome de Lyell), plus rares, est moins bien codifiee. Nous rapportons un cas de syndrome de Lyell sous vemurafenib substitue par dabrafenib sans recidive. Observations Un patient de 60 ans traite par vemurafenib pour un melanome mute BRAF V600E au stade IIIC inoperable a presente dix jours apres le debut du traitement une eruption photosensible limitee au visage et aux mains. Une semaine plus tard, l’eruption s’etendait avec un signe de Nikolsky positif, la zone decollable touchant plus de 60 % de la surface corporelle, avec stomatite et conjonctivite. La biopsie cutanee confirmait le syndrome de Lyell avec une necrose epidermique et clivage dermo-epidermique, le seul medicament imputable etant le vemurafenib. L’evolution etait favorable en 4 semaines. La progression des metastases malgre une 2e ligne de traitement par ipilimumab a motive l’introduction du dabrafenib, apres information eclairee au patient et a sa famille. Elle a ete realisee en milieu hospitalier, par paliers progressifs jusqu’a obtention de la pleine dose. Apres 3 mois, le patient n’a pas presente d’eruption et le dabrafenib a pu etre poursuivi. Discussion La frequence de survenue d’exanthemes maculopapuleux peu severes sous vemurafenib et permettant le plus souvent la poursuite du traitement varie de 36 a 68 %. Les toxidermies graves sont plus rarement rapportees (2 cas publies de syndrome de Lyell, un de Stevens-Johnson et 3 DRESS). Chez notre patient, le syndrome de Lyell avait ete precede d’une eruption d’allure banale qui n’avait pas motive son interruption, et c’est son aggravation qui a pousse le patient a reconsulter. Cela souligne l’importance d’une surveillance attentive de ces eruptions, meme si la plupart s’amendent spontanement. Nous avons choisi la substitution par dabrafenib du fait de l’absence de reactions croisees decrites, de la moindre frequence de la toxicite cutanee, et de la notion d’un cas de DRESS d’evolution favorable sous substitution rapporte aux JDP 2013. Meme s’il s’agit d’un inhibiteur de BRAF d’utilisation plus recente que le vemurafenib, le profil de tolerance cutanee du dabrafenib semble meilleur. Aucun cas de syndrome de Lyell ou de DRESS n’a encore ete rapporte. Conclusion Les profils de toxicite cutanee des inhibiteurs de BRAF semblent differents selon la molecule. L’eventualite de syndrome de Lyell sous vemurafenib faisant suite a une eruption commune justifie leur surveillance attentive. L’arret definitif du vemurafenib etant indispensable, le remplacement par dabrafenib constitue une option therapeutique utile.

Patent blue is a blue dye commonly used for sentinel node detection in the management of melanoma and breast cancer. Immediate hypersensitivity reactions to patent blue such as blue urticaria, bronchospasm or anaphylactic shock are not rare, being seen in 0.8 to 2.8% of patent blue-treated patients.We report three cases of anaphylactic shock and two cases of urticaria developed after injection of patent blue in the context of sentinel node detection in breast cancer patients. Immediately after surgery, two patients developed generalized urticaria followed by circulatory collapse requiring resuscitation. The third patient presented massive anaphylactic shock without cutaneous or respiratory signs. Blue urticaria without haemodynamic disturbance was seen in the latter two patients. Prick tests using patent blue were positive for the three patients with positive intradermal reactions (1/10,000 dilution) in all patients.These observations underline the severity of patent blue-induced shocks with delayed onset, since they are often observed at the end of surgery. While the mode of sensitization is poorly understood, food and textile dyes are thought to play a role. Skin prick tests provide a simple and reliable method of diagnosing these events. There is a real risk of late anaphylactic shock during sentinel node detection using patent blue and discussion is needed concerning alternative methods of sentinel node detection.

Introduction Les principaux effets secondaires de l’ipilimumab sont des colites auto-immunes, des eruptions cutanees et des troubles endocriniens. La toxicite immune neurologique est plus rare (moins de 1 % des patients) : neuropathies sensitives ou motrices peripheriques, syndrome de Guillain-Barre. Nous rapportons un cas de myasthenie induite par l’ipilimumab, complication rare mais potentiellement grave, associee a une hypophysite auto-immune. Observation Une patiente de 85 ans atteinte d’un melanome metastatique non mute BRAF avec localisations ganglionnaires, pulmonaires, coliques et osseuses etait traitee par 3 injections d’ipilimumab a la dose de 3 mg/kg. Deux semaines apres la troisieme perfusion, elle etait hospitalisee pour asthenie et diarrhee de grade I. Une insuffisance gonadotrope et thyreotrope compatible avec un hypophysite etait mise en evidence. Progressivement, elle presentait une fatigabilite musculaire avec difficulte a la marche, des troubles de la deglutition et un ptosis unilateral droit. Le taux d’anticorps (Ac) anti-recepteurs a l’acetylcholine (Ach) etait eleve a 12,53 nmol/L (N Discussion Cette observation souligne la rapidite d’evolution et la gravite de cette complication neurologique dont le pronostic reste sombre meme avec un traitement adapte. Lors des essais cliniques de l’ipilimumab chez plus de 700 patients, seuls deux cas de syndrome de Guillain-Barre et un cas de myasthenie grave ont ete rapportes. Dans la litterature, quatre cas de myasthenie sous ipilimumab ont ete rapportes au total. Deux patients atteints d’un melanome metastatique avaient ete traites a la dose de 3 mg/kg et un a 10 mg/kg. Un dernier patient avait recu une association Ac anti-CTLA4 et Ac anti-PD-1 (nivolumab) pour un carcinome pulmonaire a petites cellules. Les symptomes sont apparus apres la 2 e ou la 3 e perfusion. Les Ac anti-recepteurs a l’Ach etaient constamment positifs. Le traitement de la myasthenie reposait sur les plasmaphereses, les immunoglobulines ou les corticosteroides. Deux des quatre patients sont decedes des suites de la myasthenie. Conclusion La survenue d’une myasthenie sous ipilimumab est une complication rare mais severe qu’il faut savoir evoquer devant des troubles initialement discrets comme une asthenie, une fatigabilite musculaire ou des fausses routes.

Introduction Les melanomes vulvaires et vaginaux sont rares et de mauvais pronostic. Ils se distinguent des melanomes cutanes sur le plan moleculaire. Les mutations somatiques des melanomes muqueux concernent plus volontiers c-KIT a la difference des melanomes cutanes, souvent mutes BRAF. L’objectif de cette etude etait d’analyser les caracteristiques cliniques, histologiques et moleculaires des melanomes du tractus genital feminin. Patientes et methodes Une etude retrospective multicentrique regionale a inclus des melanomes primitifs vulvaires et vaginaux diagnostiques entre 1991 et 2014 dans les centres d’anatomopathologie de Bourgogne. Les dossiers de 22 patientes ont ete etudies avec relecture histologique. Pour 16 cas, une recherche des mutations des genes c-KIT (exons 11, 13 et 17), BRAF (exon 15) et NRAS (exons 2 et 3) a ete faite. Resultats Toutes les patientes etaient menopausees. Seize avaient un melanome vulvaire (MVu), 6 un melanome vaginal (MVa). La plupart des tumeurs etaient ulcerees (95 %), et leur epaisseur elevee (indice de Breslow moyen = 7,93 mm). Sur 16 cas, il y avait 7 (44 %) mutations de c-KIT : 5 MVu (50 %) et 2 MVa (33 %), deux mutations de NRAS dans des MVa, et une de BRAF dans un MVu. Le taux de survie sans recidive (SSR) a 1 an des MVa et des MVu etait respectivement de 20 % et 64 %, avec une SSR mediane de 6 mois et 23 mois. La mediane de survie globale (SG) etait de 58 mois quelle que soit la localisation, soit un taux de SG a 5 ans de 40 %. La presence d’une mutation c-KIT n’etait pas significativement associee au pronostic. Discussion Le pronostic de ces melanomes muqueux genitaux apparait particulierement pejoratif, du fait de leur epaisseur elevee probablement due a un diagnostic tardif. La frequence des mutations c-KIT pour les MVu et NRAS pour les MVa etait elevee. En revanche, BRAF etait rarement mute. Malgre leur proximite anatomique, les melanomes de la vulve et du vagin se distinguent par leurs alterations moleculaires et leur pronostic, plus sombre pour les MVa. Tres peu d’etudes sont disponibles mais leurs resultats sont en accord avec les notres. Nous n’avons pas trouve de difference significative de survie globale ou sans recidive entre les melanomes mutes c-KIT et non mutes, ce qui pourrait s’expliquer par le faible nombre de cas etudies. Conclusion Le profil genetique particulier des MVu et MVa justifie la recherche des mutations des genes c-KIT et NRAS en plus de BRAF . La presence des mutations c-KIT pourrait justifier l’emploi d’inhibiteurs des tyrosines kinases specifiques de c-KIT, et celle des mutations NRAS l’utilisation d’inhibiteurs de MEK.

ejd.2010.1219 Auteur(s) : Raphaelle BINOIS1 rapha.binois@hotmail.fr, Chrystele GALLIOT1, Sylvain AUDIA1, Marie-Helene AUBRIOT-LORTON2, Evelyne COLLET1, Sophie DALAC-RAT1, Pierre VABRES1 1 Departments of Dermatology, Centre Hospitalier Universitaire, Hopital du Bocage, BP 77908, 21079 Dijon Cedex, France 2 Pathology, Centre Hospitalier Universitaire, Hopital du Bocage, BP 77908, 21079 Dijon Cedex, France Anaemic macules reported as Bier's white spots have been described in association with mixed [...]