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In the human genome, about 750 genes contain one intron excised by the minor spliceosome. This spliceosome comprises its own set of snRNAs, among which U4atac. Its noncoding gene, RNU4ATAC , has been found mutated in Taybi-Linder (TALS/microcephalic osteodysplastic primordial dwarfism type 1), Roifman (RFMN), and Lowry-Wood (LWS) syndromes. These rare developmental disorders, whose physiopathological mechanisms remain unsolved, associate ante- and post-natal growth retardation, microcephaly, skeletal dysplasia, intellectual disability, retinal dystrophy, and immunodeficiency. Here, we report bi-allelic RNU4ATAC mutations in five patients presenting with traits suggestive of the Joubert syndrome (JBTS), a well-characterized ciliopathy. These patients also present with traits typical of TALS/RFMN/LWS, thus widening the clinical spectrum of RNU4ATAC -associated disorders and indicating ciliary dysfunction as a mechanism downstream of minor splicing defects. Intriguingly, all five patients carry the n.16G>A mutation, in the Stem II domain, either at the homozygous or compound heterozygous state. A gene ontology term enrichment analysis on minor intron-containing genes reveals that the cilium assembly process is over-represented, with no less than 86 cilium-related genes containing at least one minor intron, among which there are 23 ciliopathy-related genes. The link between RNU4ATAC mutations and ciliopathy traits is supported by alterations of primary cilium function in TALS and JBTS-like patient fibroblasts, as well as by u4atac zebrafish model, which exhibits ciliopathy-related phenotypes and ciliary defects. These phenotypes could be rescued by WT but not by pathogenic variants-carrying human U4atac. Altogether, our data indicate that alteration of cilium biogenesis is part of the physiopathological mechanisms of TALS/RFMN/LWS, secondarily to defects of minor intron splicing.

The spread of ESBL producers in the community may impact the management of patients with bloodstream infections (BSI) involving Enterobacterales in emergency departments. Thus, from 2006 to 2018, data for all BSI episodes involving Enterobacterales from the emergency department of a French teaching hospital were retrospectively included. Antimicrobial susceptibility test results and empirical antibiotic regimens were recorded. Treatment was considered as appropriate if all isolates were susceptible in vitro to at least one prescribed antibiotic. A total of 1369 BSI episodes in 1321 patients was included. Urinary tract infection was the main source of BSI (61%). The prevalence of ESBL producers increased from zero to 9.2/100 Enterobacterales BSI cases (p

Objectifs Explorer les etiologies d’un surdosage en phenytoine chez un enfant traite pour crise convulsive refractaire. Methode Description Au decours d’une otite moyenne aigue traitee par amoxicilline, un bebe de 13 mois presente une crise tonico-clonique generalisee. A l’arrivee du SAMU, la frequence cardiaque est a 160 bat/min et la conscience est alteree (Glasgow 3). Il recoit du diazepam, puis devant la persistance des convulsions de la phenytoine (PH) en perfusion a la dose totale de 175 mg soit 18 mg/Kg. A son arrivee en reanimation pediatrique, l’enfant est en defaillance cardio-vasculaire avec hypotension arterielle et bradycardie, necessitant la pose d’une ECMO. Les convulsions persistent et un tableau infectieux est objective par une hyperthermie et une CRP a 24 mg/L. L’admission retrouve un tableau d’acidose avec insuffisance renale moderee, une hypo albuminemie, une cytolyse hepatique et une dilantinemie a 79 mg/L (zone toxique > 20 mg/L). Devant cette concentration, un echange plasmatique et quatre seances d’hemodialyse permettent une decroissance lente de la dilantinemie qui devient indetectable a J + 8. L’IRM met en evidence des lesions du tronc cerebral et une necrose hemorragique du cervelet. La recuperation est lente, sans sequelles neurologiques apparentes et l’enfant sort apres 2 mois d’hospitalisation. Methodes Une methode LC-MS/MS (ionisation en mode positif, detection mode MRM) a ete developpee pour permettre le dosage specifique de la phenytoine et de son metabolite inactif, la para-hydroxy-phenyl-phenylhydantoine (HPPH), dans le serum et la poche d’echange plasmatique apres precipitation par l’acetonitrile contenant la phentytoine-d10 comme etalon interne (EI). Les dialysats et les urines avant et apres deconjugaison sont prepares par dilution dans l’acetonitrile contenant EI. La methode est lineaire pour la PH de 0,25 (LOQ) a 50 mg/L et pour la HPPH de 0,10 (LOQ) a 15 mg/L. La pharmacocinetique a ete decrite a l’aide du logiciel Phoenix WinNonlin 8.1. Le phenotypage determine par calcul du ratio metabolique (RM) a ete complete par le genotypage des CYP 2C9 et 2C19. Resultats Resultats Malgre l’echange plasmatique et les seances de dialyse, les concentrations de PH restent en plateau jusqu’a T + 80 h, associees a des concentrations faibles de HPPH ( Conclusion Discussion-Conclusion L’evolution des concentrations jusqu’a T + 80 h objective un phenomene de saturation enzymatique caracteristique d’une cinetique non lineaire (km = 26,8 mg/L ; Vmax = 22,8 mg/L/j). Les valeurs du RM sont en faveur d’un metaboliseur intermediaire, hypothese confortee par le genotypage qui rapporte un sujet metaboliseur intermediaire pour le CYP 2C9, implique dans le metabolisme de la phenytoine. Au total, intoxication aigue a la phenytoine, avec troubles cardio-vasculaire et neurologique chez un enfant de 13 mois, probablement secondaire a une erreur d’administration, majoree par un profil de metaboliseur intermediaire pour le CYP 2C9.