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Alterações epigenéticas, como metilação do DNA, microRNAs e modificações pós-traducionais (MPT) de histonas tem sido alvo de grande estudo para as mais diversas doenças, inclusive o câncer, uma vez que estão envolvidas no controle de expressão gênica. Modificações pós-traducionais de histonas (MPTH) controlam o acesso da cromatina aos mais diversos fatores de transcrição e modulam assim a expressão e o silenciamento dos genes, e portanto, alterações em suas expressões contribuem para o aparecimento de tumores. Este trabalho teve como objetivo obter dados sobre a presença de MPTH, em especial acetilação, em dois dos mais frequentes tumores malignos de glândulas salivares que possuem similaridades morfohistogenéticas, mas comportamentos distintos: o adenocarcinoma polimorfo (ACP) e o carcinoma adenoide cístico (CAC). Para isso, avaliamos por imunohistoquímica a expressão de H3K9ac e H4K12ac em 29 casos de ACP e 38 de CAC, tendo como referência de sua expressão em amostras teciduais glandulares não neoplásicas, admitidamente normais. Para tanto, foi construído um índice traduzisse intensidade de absorbância por área nuclear do parênquima tumoral, designada IOD. As análises mostraram que valores de IOD para H3K9ac foram significativamente diferentes entre ACP (média: 0,144; DP: ± 0,08) para o controle e CAC (média: 0,27; DP: ± 0,07) (p < 0,05). Já os valores de IOD obtidos para H4K12ac apresentaram diferenças estatisticamente significativas tanto para o ACP (média: 0,114; DP: ± 0,06) como para o CAC (média: 0,115; DP: ± 0,06) comparado aos controles (p < 0,05). Quando os valores de IOD para H3K9ac e H4K12ac foram analisados segundo estratificações predefinidas das variáveis clinicopatológicas, as diferenças significativas foram observadas para os casos recidivantes, que apresentaram valores menores de IOD para H3K9ac em relação aos não recidivantes (p = 0,02). Para H4K12ac, portadores de metástase do grupo de CAC apresentaram valores maiores em relação aos não metastáticos (p = 0,04). Não encontramos correlação entre H3K9ac e H4K12ac com a proliferação celular (Ki67). Conclui-se que variações de expressão nessas modificações podem contribuir para o surgimento desses tumores. Os resultados apontam para a possiblidade de fenômenos de acetilação influenciarem no comportamento do tumor. Todavia, os resultados obtidos necessitam de maior consistência para sua confirmação. Epigenetic changes such as DNA methylation, microRNAs, and post-translational modifications (PTM) of histones have been the subject of major study for a variety of diseases, including cancer, since they are involved in the control of gene expression. Histone post-translational modifications control chromatin access to the most diverse transcription factors and thus modulate gene expression and silencing, therefore, changes in these modifications contribute to the appearance of tumors. The aim of this study was to obtain data on the presence of PTM, especially acetylation, in two of the most common malignant tumors of salivary glands that have morphohistogenetic similarities, but different behaviors: polymorphous adenocarcinoma (PAC) and adenoid cystic carcinoma (ACC). For this, we evaluated by immunohistochemistry the expression of H3K9ac and H4K12ac in 29 cases of PAC and 38 of ACC, with reference to its expression in admittedly normal non-neoplastic glandular tissue samples. For this, an index was constructed to translate absorbance intensity by nuclear area of the tumor parenchyma, called IOD. The analysis showed that IOD values for H3K9ac were significantly different between PAC (mean: 0.144; SD: ± 0.08) for the control and ACC (mean: 0.27, SD: ± 0.07) (p < 0.05). On the other hand, the values of IOD obtained for H4K12ac showed statistically significant differences for the PAC (mean: 0.114, SD: ± 0.06) and for the ACC (mean: 0.115, SD: ± 0.06) compared to controls (p < 0.05). When IOD values for H3K9ac and H4K12ac were analyzed according to predefined stratifications of clinicopathological variables, significant differences were observed for recurrent cases, which presented lower IOD values for H3K9ac than non-recurrent ones (p = 0.02). For H4K12ac, carriers of metastasis in the ACC group presented higher values than non-metastatic (p = 0.04). We found no correlation between H3K9ac and H4K12ac with cell proliferation (Ki67). It is concluded that variations in expression of these modifications may contribute to the appearance of these tumors. The results also point to the possibility that acetylation phenomena influence the behavior of the tumor. However, the results obtained require more consistency for its confirmation. Dissertação (Mestrado)

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior Currently, cancer is still the cause of high death rates worldwide. Therefore, researchers are engaged in prevention and early diagnosis of this malignant disease that affects millions of people. Specifically in Brazil, it is recognized as a public health problem. Despide all efforts, the incidence of oral cancer in particular, is most often diagnosed in advanced stages. The mandibulotomy technique is used for surgical access of some tumors in this region.The surgical access to the tumors can be done using miniplates with titanium screws or steel wires systems. They are used to fixate the osteotomies and provide maximum stability for an appropriate osteosynthesis. However, there are many doubts regarding the best mounting configurations and biomechanical behavior related to the mandibulotomy technique. In this work, the technique using the fixation by miniplates and screws were evaluated in two ways: numerically, by means of the finite element method, and experimentally, for both midline and paramidline cut. Statistical analysis with Scott Knott method (p = 5%) was used to evaluate the experimental stability. The experimental data were used to validate the numerical models and, in sequence, the prediction equations for stability were obtained using similitude methods. The variables were optimized using genetic algorithms to allow indicate the best models that guarantee the best stability. The settings of mini plates and screws of these optimized models were applied to numerical models of a human jaw and compared with those conventional conditions used by surgeons in terms of stress and displacement levels. Considering midline mandibulotomy and measurements of relative displacement between osteotomy sides, the CM2M4I - P1P3 model (fixed with four screws and positioned internally to the osteotomy line with two miniplates placed, one in the lower and the other one little higher, a middle region of the mandible) showed better stability when compared to the conventional surgical one. The better stability condition of paramidline osteotomy was the CP2M4I - P2P3 model (fixed with four screws positioned internally in relation to the osteotomy line, with two miniplates located in the middle region of the mandible). In parallel, the union stability of the midline and paramidline osteotomies was also evaluated using fasteners with stainless steel wire. Actually, this stainless steel wire technique is in disuse and showed lower stability when compared to the miniplates and screws technique. It s conclude that some configurations of miniplate and screws can replace the conventional models currently used by surgeons. Atualmente o câncer ainda é a causa de inúmeras mortes no mundo, e por isso pesquisadores se dedicam à prevenção e diagnóstico precoce em torno dessa doença que afeta milhões de pessoas, sendo reconhecido no Brasil como um problema de saúde pública. Apesar dos esforços o câncer de boca, em especial, na maioria das vezes é diagnosticado em fase avançada da doença. Vários tipos de tratamentos são usados para o câncer de boca e orofaringe, dependendo da sua localização e estágio. A mandibulotomia é usada para o acesso cirúrgico para alguns tumores dessa região. Os meios mais utilizados para fixar os segmentos ósseos decorrentes deste procedimento são miniplacas e parafusos de titânio ou fios de aço, de maneira a garantir a máxima estabilidade da união para, assim, ocorrer de forma adequada a osteossíntese. Ainda existem muitas dúvidas com relação às melhores configurações de fixação e o comportamento biomecânico relacionado à técnica de mandibulotomia. Neste trabalho, a técnica da mandibulotomia, utilizando a fixação por miniplacas e parafusos de titânio, foi avaliada de duas maneiras: numérica, por meio do Método dos Elementos Finitos, e experimentalmente, tanto para corte mediano quanto para corte paramediano. A análise estatística, utilizando o método de Scott Knott (p=5%), avaliou as melhores condições de estabilidade feitas experimentalmente. Os resultados experimentais foram utilizados para validar alguns modelos numéricos, dos quais foram determinadas equações preditivas para o nível de estabilidade, utilizando a técnica da similitude. As variáveis de influência foram otimizadas utilizando algoritmos genéticos, permitindo indicar os melhores modelos que garantissem a melhor estabilidade. As configurações de miniplaca e parafusos destes modelos otimizados foram aplicadas em modelos numéricos de uma mandíbula humana e comparados com aquelas condições convencionais utilizadas pelos cirurgiões em termos de gradientes de tensões e deslocamentos relativos das partes osteotomizadas. Considerando o corte mediano e os níveis de deslocamento relativo entre os segmentos, verifica-se que o modelo CM2M4I P1P3 (fixado com quatro parafusos posicionados internamente em relação à linha de corte com duas miniplacas posicionadas, uma na região inferior e a outra um pouco mais acima, numa região média da mandíbula) apresentou melhor estabilidade quando comparado à solução convencional adotada pelos cirurgiões. Para o corte paramediano, a condição de melhor estabilidade foi para o modelo CP2M4I-P2P3 (fixado com quatro parafusos posicionados internamente em relação ao corte, com duas miniplacas posicionadas na região média da mandíbula). Paralelamente, a estabilidade da união de cortes mediano e paramediano também foi avaliada utilizando fixações com fios de aço inoxidável. Este tipo de fixação, em desuso nos dias atuais, apresentou estabilidade inferior às fixações feitas com miniplacas e parafusos de titânio. Por meio do estudo, concluiu-se que existem outras configurações de parafusos e miniplacas que podem substituir aquelas convencionalmente utilizadas pelos cirurgiões. Doutor em Engenharia Mecânica

Fundação de Amparo a Pesquisa do Estado de Minas Gerais The number of tumors in the oral cavity is increasing significantly, mainly, due to the use of tobacco. In general, resection is the treatment for these tumors. This process is made through the access to the oral cavity using the mandibulotomy technique. For that, different cuts can be made in the mandible, in function of tumor position and patient condition. The cuts fixation, in general, are made using miniplates and titanium screws or steel wires. In this aspect, many clinical doubts exist, under the biomechanics perspective, on which is the best surgical procedure would be. This work aims to evaluate two types of cuts in a mandible, midline and paramidline, using different fixation sets with miniplates. Simplified finite element models were used to verify which was the best configuration through analysis of the stability level and stress gradient. At the same time, a human jaw photoelastic model was used, where two types of cuts were analyzed: midline and paramidline, with two types of knotting for wires, parallel and opposite. The critical stress levels were evaluated for different cross sections. Additionally, a visual inspection of relative displacement was made between the cross sectional. It was observed that the number of bolts does not influence the stability when the same number of miniplates is used. Using only one miniplate, the medium cut presents better stability than the paramidline cut. Using two miniplates in the setting, despite the small difference, the paramidline presents better stability, while the best configuration is that with two miniplates and six screws. A significant increase in the obtained stress level was observed with two miniplates and six screws fastened. O número de tumores na cavidade oral vem aumentando significativamente, principalmente, devido ao uso do fumo. Na maioria dos casos, a forma de tratamento destes tumores é a sua ressecção. Em várias situações isto é feito através do acesso oral utilizando a técnica de mandibulotomia. Para isto, podem ser feitos diferentes tipos de corte na mandíbula em função da localização do tumor e da condição do paciente. A fixação destes cortes, em geral, é feita através de miniplacas e parafusos de titânio ou fios de aço. Neste aspecto, existem muitas dúvidas clínicas, do ponto de vista biomecânico, sobre qual o melhor procedimento cirúrgico. O objetivo deste trabalho foi avaliar dois tipos de corte na mandíbula, mediano e paramediano, usando diferentes conjuntos de fixação com miniplacas. Modelos de elementos finitos simplificados foram utilizados para verificar qual a melhor configuração através dos níveis de estabilidade e gradiente de tensões. Paralelamente, foi utilizado um modelo fotoelástico de uma mandíbula humana, onde foram analisados dois tipos de cortes: mediano e paramediano com dois tipos de amarração por fios, paralela e cruzada. Através dos níveis de tensão gerados em cada tipo de corte foram avaliados os pontos críticos dos modelos. Paralelamente, foi feita uma inspeção visual sobre os efeitos do deslocamento relativo entre as faces dos cortes. Foi observado que o número de pinos não influencia na estabilidade quando for utilizada a mesma quantidade de miniplacas. Utilizando apenas uma miniplaca, o corte mediano apresenta melhor estabilidade que o corte paramediano. Utilizando duas miniplacas na fixação, apesar da pequena diferença, o paramediano apresenta estabilidade um pouco melhor, sendo a melhor configuração com duas miniplacas e 6 parafusos. Observou-se um aumento significativo no nível das tensões nos modelos fixados com duas miniplacas e seis parafusos. Mestre em Engenharia Mecânica