Search

RIVM rapport:While various databases include consumer products containing nanomaterials, there is no consistent and reliable overview of these products. This study commissioned by DG Environment developed a methodology to identify consumer products containing nanomaterials, and tested it in populating a searchable database with a sample of 200 such products. In designing the database, attention was given to identifying and establishing the purpose and key stakeholders. A data model was developed for a structured record of data on individual products. The data model is directed to meeting user requirements in a searchable database. In addition, a methodology has been developed to address the validity of nano claims given the large degree of uncertainty about claim validity with respect to nanomaterials in consumer products. Using the data model, a sample database was populated with 200 products, which is searchable in various ways, and an output is made available in static HTML pages. This methodology and sample database could form the basis for further development of a database on nanomaterials in consumer products at the EU market. Recommendations for further action are included in the report

RIVM rapport:Het Kennis- en Informatiepunt Risico's van Nanotechnologie (KIR-nano) van het RIVM heeft de potentiele risico's van blootstelling van gefabriceerde, vrije, onafbreekbare en onoplosbare nanodeeltjes in kaart gebracht. In dit rapport worden de risico's voor de mens als werknemer, patient en consument behandeld, evenals risico's voor het milieu. Drie toepassingsgebieden zijn daarbij relevant: geneesmiddelen en medische technologie, voedselproductie en consumentenproducten. De huidige stand van zaken van de wetenschap laat zien dat risico's niet uit te sluiten zijn. Er ontbreekt echter nog veel kennis om de risico's even goed in te kunnen schatten als voor 'chemische stoffen niet in nanovorm'. Toch zijn er al vele honderden producten waarin nanomaterialen zijn verwerkt op de markt. Dit vereist op korte termijn veel onderzoek naar de blootstelling en toxiciteit van deze materialen. Helaas is het aantal onderzoeksvragen dusdanig groot en fundamenteel van aard dat het nog jaren zal duren voordat alle informatie is vergaard. KIR-nano adviseert daarom het onderzoek vooral te richten op die vragen die cruciale informatie voor de risicobeoordeling voor mens en milieu bieden. Afhankelijk van het perspectief van werknemer, consument, patient of milieu zijn oplossingsrichtingen gedefinieerd voor het beheersen van de risico's. Informatie die in de streng gereguleerde wereld van medische toepassingen wordt gegenereerd kan met name vanuit methodologisch oogpunt zeer waardevol zijn voor andere toepassingsgebieden, waar de dossiervereisten en dus veelal ook de informatievergaring (veel) beperkter voor zijn. Kernbegrippen voor de komende jaren zijn samen te vatten onder KOKOS: Kennis vergroten en uitwisselen om dubbeling van onderzoek te voorkomen, Oplossingsrichtingen en risicomanagement, Keuzes maken in bijdragen vanuit Nederland aan dit onderzoeksveld, Onderzoek & Ontwikkeling, en Samenwerking bevorderen tussen wet- en regelgevende kaders, wetenschap en bedrijfsleven., The Risks of Nanotechnology Knowledge and Information Centre (KIR nano), a Dutch government-supported observation organisation based at RIVM, has provided an overview of the potential risks to both man and the environment of exposure to nanoparticles. The focus is on free, non-degradable and insoluble nanoparticles found in medical applications, food, consumer products and the environment. Scientific data compiled to date demonstrate that adverse effects due to exposure to nanoparticles cannot be ruled out. However, much more information is required to be able to estimate the risks of nanoparticles equally as well as those of other non-nano chemicals. Nevertheless, hundreds of products containing nanomaterials are currently available commercially, a situation which clearly necessitates investigation of the exposure and toxicity of these materials in the near future. unfortunately, the research questions to be answered are so numerous that it will take years to compile the relevant data. KIR nano recommends that research be focused primarily on those questions that provide information critical to the assessment of risks to man and the environment. Depending on the perspective - worker, consumer, patient, or the environment - the starting points can then be defined for controlling or limiting the risks. Information generated in the strictly regulated world of medical applications (e.g., on methodology) could constitute a valuable asset in other areas of research and application, where the data and dossier requirements are not as exacting. Key concepts in the coming years include expanding our knowledge of nanoparticles and making this knowledge readily available to avoid duplication of research; identifying and where necessary taking appropriate risk management measures, deciding on which areas of research the Netherlands wishes to contribute to this field, supporting research & development and promoting cooperation between government bodies and agencies, the scientif

RIVM rapport:Dit rapport bevat een erratum d.d. 26-01-2015 na pagina 234 Om de veiligheid van het gebruik van speelgoed te kunnen waarborgen, is in dit rapport een methode beschreven voor de afleiding van veilige limieten voor chemische stoffen in speelgoed. Deze methode combineert het gebruik van speelgoed door kinderen, en een veilige grenswaarde voor een stof. Het gebruik van deze methodologie wordt geillustreerd voor een aantal stoffen en een aantal typen speelgoed, zoals vingerverf en pluche speelgoed., This report contains an erratum d.d. 26-01-2015 after page 234 This report is written on request of DG Enterprise. A risk based methodology is presented that can be used to assess the safety of exposure to chemicals in toys. To demonstrate its use this methodology is applied to elements with the emphasis on toys intended for children under 36 months and on toys intended to be put in the mouth. The essence of the methodology is the assumption that exposure of children to chemicals in toys may not exceed a certain health-based level (Tolerable Daily Intake, or TDI in mg-kg bw-day). Since children are exposed to chemicals via other sources than toys we advocate that a certain percentage of the TDI should be allocated to toys. A number of arguments for the choice of this percentage are presented for elements. The actual choice of a percentage is a risk management decision and is not taken as such in this report.

RIVM rapport:Het Kennis- en Informatiepunt Risico's van Nanotechnologie (KIR-nano) van het RIVM heeft de potentiele risico's van blootstelling van gefabriceerde, vrije, onafbreekbare en onoplosbare nanodeeltjes in kaart gebracht. In dit rapport worden de risico's voor de mens als werknemer, patient en consument behandeld, evenals risico's voor het milieu. Drie toepassingsgebieden zijn daarbij relevant: geneesmiddelen en medische technologie, voedselproductie en consumentenproducten. De huidige stand van zaken van de wetenschap laat zien dat risico's niet uit te sluiten zijn. Er ontbreekt echter nog veel kennis om de risico's even goed in te kunnen schatten als voor 'chemische stoffen niet in nanovorm'. Toch zijn er al vele honderden producten waarin nanomaterialen zijn verwerkt op de markt. Dit vereist op korte termijn veel onderzoek naar de blootstelling en toxiciteit van deze materialen. Helaas is het aantal onderzoeksvragen dusdanig groot en fundamenteel van aard dat het nog jaren zal duren voordat alle informatie is vergaard. KIR-nano adviseert daarom het onderzoek vooral te richten op die vragen die cruciale informatie voor de risicobeoordeling voor mens en milieu bieden. Afhankelijk van het perspectief van werknemer, consument, patient of milieu zijn oplossingsrichtingen gedefinieerd voor het beheersen van de risico's. Informatie die in de streng gereguleerde wereld van medische toepassingen wordt gegenereerd kan met name vanuit methodologisch oogpunt zeer waardevol zijn voor andere toepassingsgebieden, waar de dossiervereisten en dus veelal ook de informatievergaring (veel) beperkter voor zijn. Kernbegrippen voor de komende jaren zijn samen te vatten onder KOKOS: Kennis vergroten en uitwisselen om dubbeling van onderzoek te voorkomen, Oplossingsrichtingen en risicomanagement, Keuzes maken in bijdragen vanuit Nederland aan dit onderzoeksveld, Onderzoek & Ontwikkeling, en Samenwerking bevorderen tussen wet- en regelgevende kaders, wetenschap en bedrijfsleven., The Risks of Nanotechnology Knowledge and Information Centre (KIR nano), a Dutch government-supported observation organisation based at RIVM, has provided an overview of the potential risks to both man and the environment of exposure to nanoparticles. The focus is on free, non-degradable and insoluble nanoparticles found in medical applications, food, consumer products and the environment. Scientific data compiled to date demonstrate that adverse effects due to exposure to nanoparticles cannot be ruled out. However, much more information is required to be able to estimate the risks of nanoparticles equally as well as those of other non-nano chemicals. Nevertheless, hundreds of products containing nanomaterials are currently available commercially, a situation which clearly necessitates investigation of the exposure and toxicity of these materials in the near future. unfortunately, the research questions to be answered are so numerous that it will take years to compile the relevant data. KIR nano recommends that research be focused primarily on those questions that provide information critical to the assessment of risks to man and the environment. Depending on the perspective - worker, consumer, patient, or the environment - the starting points can then be defined for controlling or limiting the risks. Information generated in the strictly regulated world of medical applications (e.g., on methodology) could constitute a valuable asset in other areas of research and application, where the data and dossier requirements are not as exacting. Key concepts in the coming years include expanding our knowledge of nanoparticles and making this knowledge readily available to avoid duplication of research; identifying and where necessary taking appropriate risk management measures, deciding on which areas of research the Netherlands wishes to contribute to this field, supporting research & development and promoting cooperation between government bodies and agencies, the scientif

RIVM rapport:Het Kennis- en Informatiepunt Risico's van Nanotechnologie (KIR-nano) van het RIVM heeft de potentiele risico's van blootstelling van gefabriceerde, vrije, onafbreekbare en onoplosbare nanodeeltjes in kaart gebracht. In dit rapport worden de risico's voor de mens als werknemer, patient en consument behandeld, evenals risico's voor het milieu. Drie toepassingsgebieden zijn daarbij relevant: geneesmiddelen en medische technologie, voedselproductie en consumentenproducten. De huidige stand van zaken van de wetenschap laat zien dat risico's niet uit te sluiten zijn. Er ontbreekt echter nog veel kennis om de risico's even goed in te kunnen schatten als voor 'chemische stoffen niet in nanovorm'. Toch zijn er al vele honderden producten waarin nanomaterialen zijn verwerkt op de markt. Dit vereist op korte termijn veel onderzoek naar de blootstelling en toxiciteit van deze materialen. Helaas is het aantal onderzoeksvragen dusdanig groot en fundamenteel van aard dat het nog jaren zal duren voordat alle informatie is vergaard. KIR-nano adviseert daarom het onderzoek vooral te richten op die vragen die cruciale informatie voor de risicobeoordeling voor mens en milieu bieden. Afhankelijk van het perspectief van werknemer, consument, patient of milieu zijn oplossingsrichtingen gedefinieerd voor het beheersen van de risico's. Informatie die in de streng gereguleerde wereld van medische toepassingen wordt gegenereerd kan met name vanuit methodologisch oogpunt zeer waardevol zijn voor andere toepassingsgebieden, waar de dossiervereisten en dus veelal ook de informatievergaring (veel) beperkter voor zijn. Kernbegrippen voor de komende jaren zijn samen te vatten onder KOKOS: Kennis vergroten en uitwisselen om dubbeling van onderzoek te voorkomen, Oplossingsrichtingen en risicomanagement, Keuzes maken in bijdragen vanuit Nederland aan dit onderzoeksveld, Onderzoek & Ontwikkeling, en Samenwerking bevorderen tussen wet- en regelgevende kaders, wetenschap en bedrijfsleven., The Knowledge and Information Risks Nanotechnology (KIR nano), a Dutch national government-supported observation organization based at RIVM, has provided an overview of the potential risks to both man and the environment of exposure to nanoparticles. The focus is on free, non-degradable and insoluble nanoparticles present in medical applications, food, consumer products and the environment. Scientific data compiled to date demonstrate that negative effects of exposure to nanoparticles cannot be excluded. However, much more information is required to be able to estimate the risks of nanoparticles equally well as those of other (not nano) chemicals. Nevertheless, hundreds of products containing nanomaterials are currently available commercially, a situation which clearly necessitates that the exposure and toxicity of these materials be investigated in the near future. Unfortunately, the research questions to be answered are so numerous that it will take years to compile the relevant data. The advice of the KIR nano is to focus research primarily on those questions that provide information critical to the assessment of risks to man and the environment. Dependent on the perspective - worker, consumer, patient, or the environment - the points of departure can then be defined for controlling (or limiting) the risks. Information (e.g. on methodology) generated in the strongly regulated world of medical applications can be a very valuable asset in other (research) areas of application, where the requirements for dossiers and compiling of pertinent data are not as exacting. Core concepts for the upcoming years include expanding our knowledge of nanoparticles and making this knowledge easily available to avoid any duplication of research, identifying and, where necessary, taking the appropriate risk management measures, choosing the areas of research in which the Netherlands wishes to contribute to this field, supporting Research & Development and promoting collaboration betw

RIVM rapport:Het RIVM heeft meer en nauwkeurigere gegevens gegenereerd om te berekenen hoeveel lood mensen, kinderen in het bijzonder, binnenkrijgen via de bodem. De bodem in Nederland is op een groot aantal locaties, vooral in binnensteden, verontreinigd met lood. Een hoge loodconcentratie in de bodem vormt een (potentieel) risico voor de gezondheid. Vooral kinderen lopen gevaar omdat ze grotere hoeveelheden grond via hun handen inslikken en de effecten van lood groter zijn voor kinderen. De fysiologische status van de mens, nuchter, gevoed of gemiddeld, is van invloed op de mate waarin het menselijk lichaam lood uit de bodem opneemt, en daarmee op de risicobeoordeling. Zo wordt lood minder opgenomen na een maaltijd (gevoede condities) dan als iemand niet heeft gegeten (nuchtere condities). Voorheen waren de nuchtere condities het uitgangspunt. Aangezien de gemiddelde conditie een realistischer uitgangspunt is, zijn de gegevens voor de risicobeoordeling daarvoor gecorrigeerd. Tot op heden was de correctiefactor voor de gemiddelde voedingscondities afgeleid met 11 bodems. In dit onderzoek is de correctiefactor afgeleid van een veel grotere hoeveelheid bodems (45). Met de correctiefactor op basis van dit onderzoek kunnen de gegevens voor nuchtere condities worden gecorrigeerd. Deze nieuwe kennis kan worden gebruikt voor normstelling voor lood in de bodem en voor locatiespecifieke risicobeoordeling van bodemverontreiniging., The objective of this research is to derive an "average physiological state" correction factor (CF-aps) that can be used to estimate the relative bioavailability factor (Rel F) of lead from soils for average physiological conditions based on in vitro determined bioaccessibility of lead for only fasted (or fed) conditions. This Rel F-aps can be used as input for Sanscrit (sanerings criterium model) to assess the potential health risk of the lead contaminated soil (for a child under averagegical state" correction factor (CF-aps) was derived for only 11 separate soils (with 2 different food types). By order of the Ministry of Housing, Spatial Planning and Environment, this correction factor is now further substantiated by investigation of 45 additional soils.

RIVM rapport:Dierproeven zijn niet altijd eenvoudig te vervangen door in vitro testen (uitgevoerd in reageerbuizen of petrischaaltjes). Dat illustreert onderzoek van het RIVM. Bestaande onderzoeksgegevens uit een in vitro test gericht op ontwikkelingsstoornissen zijn getoetst op hun bruikbaarheid. Het gaat hierbij om stoornissen in de ontwikkeling van rattenembryo's als gevolg van blootstelling aan chemische stoffen. Dit soort alternatieven wordt ontwikkeld onder invloed van maatschappelijke bezwaren tegen dierproeven (in vivo) ten behoeve van kwantitatieve risicobeoordeling. In de onderzochte 'Whole Embryo Culture'-test worden rattenembryo's in vitro blootgesteld aan verschillende concentraties van een bepaalde stof. Vervolgens wordt bekeken bij welke concentratie (in vitro) de effecten overeenkomen met effecten in het intacte dier (in vivo). Dit werd voor 19 verschillende stoffen onderzocht. Er blijkt een duidelijke relatie te zijn tussen de gemeten potentie in in vitro- en in vivo testen, maar de ruis (onzekerheid) in deze relatie is erg groot (circa factor honderd). Dit wordt voor een deel veroorzaakt doordat de beschikbare in vivo studies op verschillende manieren zijn uitgevoerd (bijvoorbeeld doordat zwangere ratten op verschillende dagen van de dracht aan stoffen zijn blootgesteld). Ook zouden verschillen waarmee een lichaam stoffen opneemt of uitscheidt een rol kunnen spelen. Deze studie beschrijft een eerste aanzet om deze verschillen te verdisconteren. Zelfs als deze aspecten worden meegewogen blijft de onzekerheid in de uitkomst groot. Gegeven deze onzekerheid is het volledig vervangen van de in vivo dierstudie door de 'Whole Embryo Culture' test voor kwantitatieve risicobeoordeling vooralsnog niet haalbaar., Animal tests can not always simply be replaced by in vitro tests (carried out in test tubes or petri dishes). This is underlined by research at the National Institute for Public Health and the Environment (RIVM). Existing research data from an in vitro test on developmental effects have been evaluated for their usefulness. This concerns disturbances in the development of rat embryos due to exposure to chemicals. This kind of alternative tests are being developed due to the public objection to animal tests (in vivo) for the purpose of quantitative risk assessment. In the investigated 'Whole Embryo Culture' assay rat embryos are exposed to various concentrations of a particular chemical. Next, it is determined at which concentration (in vitro) effects occur that are similar to those in the whole animal (in vivo). This was investigated for 19 different substances. There appears to be a clear relationship between the determined potencies in the in vitro and in vivo tests, but the scatter (uncertainty) in this relationship is very large (about a factor of hundred). This can partially be explained by the different ways in which the in vivo tests have been performed (the pregnant rats are for example exposed at different days in the gestation). In addition, differences in the uptake or excretion of a substance by the body could play a role. This study describes a first initiative to account for these differences. Even if these aspects are taken into account, the uncertainty in the outcome remains large. Given this uncertainty, the full replacement of the in vivo animal test by the 'Whole Embryo Culture' assay for quantitative risk assessment is hitherto not feasible.

RIVM rapport:Dit rapport met nummer 711701081 is een herziene versie van het eerder uitgebrachte RIVM-rapport 711701060. In de vorige versie is er verwezen naar een SOP (Standaard Operating Procedure) voor de destructie van bodem die op dit moment niet meer wordt gebruikt. Tevens was deze SOP in de appendix van het rapport opgenomen, zonder een houdbaarheidstermijn erbij te voegen. De vernieuwde versie verwijst naar de geldende NEN-norm voor destructie van bodem. De NEN-normen en het RIVM in vitrodigestie model worden regelmatig geevalueerd en verbeterd. De lezer wordt daarom verzocht om de op het moment geldende NEN-normen en SOP's aan te vragen. Het RIVM heeft een richtlijn ontwikkeld om nauwkeurig te bepalen hoeveel lood in de grond op een specifieke locatie schadelijk is voor de mens. Hierdoor is beter in te schatten of maatregelen nodig zijn om de loodverontreiniging aan te pakken. De bodem in Nederland is op een groot aantal locaties verontreinigd met lood. Vooral kinderen lopen gevaar doordat ze naar schatting gemiddeld 100 mg grond via hun vuilgemaakte handen inslikken. Echter, niet al het lood in de bodem komt na inname beschikbaar in het lichaam. Een deel van het lood hecht bijvoorbeeld aan de bodemdeeltjes en wordt uitgescheiden via de ontlasting. Het overige lood dat in de bloedbaan terechtkomt vormt een (potentieel) risico voor de gezondheid van mensen. Dit rapport beschrijft een richtlijn voor het bepalen van het biobeschikbare lood uit de bodem, dat wil zeggen de hoeveelheid lood die in het bloed kan komen en schade kan aanrichten. De richtlijn bevat een protocol voor het nemen en meten van bodemmonsters. Deze worden getest in een kunstmatig maag-darmsysteem (digestiemodel) om realistisch de relatieve orale biobeschikbaarheidsfactor te berekenen. Dit is een maat voor het biobeschikbare gedeelte lood in de bodem. Deze maat kan worden ingevoerd in een blootstellingsmodel om het humane risico te berekenen. De richtlijn is bestemd voor laboratoria die de biobeschikbaa, This report is a revised edition of RIVM rapport 711701060. The RIVM has developed a guideline to accurately determine, for a specific location, the amount of lead in soil that may pose a risk to human health. Such a determination will allow a more accurate risk assessment of lead-contaminated soil. Many sites in the Netherlands are contaminated with lead. Lead intoxication puts especially children at risk, since they are assumed to swallow, on average, 100 mg soil per day via dirty hands. However, not all the lead will become bioavailable in the human body after ingestion. Part of the lead remains soil-bound in the gastrointestinal tract, for example, and will be excreted via feces. However, lead released into the blood circulation can cause a (potential) risk to human health. The guideline serves to assist in determining the bioavailable lead from soil, in other words, the amount of lead that reaches the blood. On absorption, the lead may cause adverse effects. This guideline describes how soil samples should be collected, handled and tested. These samples are tested with an artificial gastrointestinal tract to obtain a relative bioavailability factor (a measure of the bioavailable lead in soil). This factor can be used to assess the human health risk using a specific exposure model (Sanscrit). This guideline is intended for laboratories with an interest in determining the bioavailability of lead from soil with a method that makes risk assessment more realistic and, in most cases, less conservative. Laboratories are requested by the RIVM to return their results for database-screening. The relationship between soil characteristics and bioavailability of lead might, in future, result in estimation of the oral bioavailability of lead from soil on the basis of simple soil properties.

RIVM rapport:The RIVM has developed a guideline to accurately determine, for a specific location, the amount of lead in soil that may pose a risk to human health. Such a determination will allow a more accurate risk assessment of lead-contaminated soil. Many sites in the Netherlands are contaminated with lead. Lead intoxication puts especially children at risk, since they are assumed to swallow, on average, 100 mg soil per day via dirty hands. However, not all the lead will become bioavailable in the human body after ingestion. Part of the lead remains soil-bound in the gastrointestinal tract, for example, and will be excreted via feces. However, lead released into the blood circulation can cause a (potential) risk to human health. The guideline serves to assist in determining the bioavailable lead from soil, in other words, the amount of lead that reaches the blood. On absorption, the lead may cause adverse effects. This guideline describes how soil samples should be collected, handled and tested. These samples are tested with an artificial gastrointestinal tract to obtain a relative bioavailability factor (a measure of the bioavailable lead in soil). This factor can be used to assess the human health risk using a specific exposure model (Sanscrit). This guideline is intended for laboratories with an interest in determining the bioavailability of lead from soil with a method that makes risk assessment more realistic and, in most cases, less conservative. Laboratories are requested by the RIVM to return their results for database-screening. The relationship between soil characteristics and bioavailability of lead might, in future, result in estimation of the oral bioavailability of lead from soil on the basis of simple soil properties., Het RIVM heeft een richtlijn ontwikkeld om nauwkeurig te bepalen hoeveel lood in de grond op een specifieke locatie schadelijk is voor de mens. Hierdoor is beter in te schatten of maatregelen nodig zijn om de loodverontreiniging aan te pakken. De bodem in Nederland is op een groot aantal locaties verontreinigd met lood. Vooral kinderen lopen gevaar doordat ze naar schatting gemiddeld 100 mg grond via hun vuilgemaakte handen inslikken. Echter, niet al het lood in de bodem komt na inname beschikbaar in het lichaam. Een deel van het lood hecht bijvoorbeeld aan de bodemdeeltjes en wordt uitgescheiden via de ontlasting. Het overige lood dat in de bloedbaan terechtkomt vormt een (potentieel) risico voor de gezondheid van mensen. Dit rapport beschrijft een richtlijn voor het bepalen van het biobeschikbare lood uit de bodem, dat wil zeggen de hoeveelheid lood die in het bloed kan komen en schade kan aanrichten. De richtlijn bevat een protocol voor het nemen en meten van bodemmonsters. Deze worden getest in een kunstmatig maag-darmsysteem (digestiemodel) om realistisch de relatieve orale biobeschikbaarheidsfactor te berekenen. Dit is een maat voor het biobeschikbare gedeelte lood in de bodem. Deze maat kan worden ingevoerd in een blootstellingsmodel om het humane risico te berekenen. De richtlijn is bestemd voor laboratoria die de biobeschikbaarheid van lood uit bodems willen bepalen. Door de bepaling uit deze richtlijn wordt de risicobeoordeling realistischer en in de meeste gevallen minder conservatief. Ook vraagt het RIVM de laboratoria om hun resultaten door te geven voor gegevensonderzoek. Door relaties te leggen tussen bodemkarakteristieken en de biobeschikbaarheid van lood wordt het wellicht in de toekomst mogelijk de biobeschikbaarheid van lood in de bodem te schatten op basis van eenvoudige bodemeigenschappen.

RIVM rapport:Door kennis over het opnameproces van stoffen in het menselijk lichaam beter te benutten, kan de risicobeoordeling van bodemverontreiniging voor de mens verbeterd worden. Inzicht in het opnameproces is verkregen door de nabootsing van het menselijk verteringsproces (in vitro digestiemodel). In dit rapport wordt een concreet voorstel gedaan om de kennis over de opname van lood door het menselijk lichaam in te passen in het nieuwe bodembeleid (Wet bodembescherming). Daarnaast wordt voor risicobeoordelaars en beleidsmakers inzichtelijk gemaakt in welke situaties het zinvol is om met het in vitro digestiemodel testen uit te voeren. Naast de toepassing in bodembeleid staat tevens de wetenschappelijke basis van het in vitro digestiemodel beschreven. De resultaten van het experimentele model zijn vergeleken met data van de mens en van varkens voor de verontreinigende stof lood om de juistheid van het model aan te tonen. Voor de toekomst is het van belang dat er internationale harmonisatie plaatsvindt over de toepassing in bodembeleid en de methodiek om kennis over het opnameproces te verkrijgen., he human body, the risk assessment of soil contaminants for humans can be improved. Insight into the uptake process is obtained by simulating the human digestion process (in vitro digestion model). In this report a concrete proposal is given for using the knowledge on the uptake of lead in the human body in procedures to assess the soil quality according to the new soil policy (Dutch Soil Protection Act). In addition, risk assessors and policy makers are advised on the situations where performing tests with the in vitro digestion model is desirable. Besides the application in soil policy, the scientific basis of the in vitro digestion model has been described. The experimental results of the experimental model have been compared to human and swine data for the contaminant lead to demonstrate the correctness of the model. In future, international harmonization on the application in soil policy and the methodology to obtain knowledge on the uptake process will become important.

RIVM rapport:Slechts een beperkt aantal normen zijn beschikbaar voor de aanwezigheid van contaminanten in speelgoed. De normen die er zijn, hebben veelal betrekking op metalen. In de onderbouwing van deze normen worden aannames gedaan, onder andere over de hoeveelheid speelgoed die door een kind kan worden ingeslikt. Daarnaast wordt er veelal van uitgegaan dat 100% van de contaminant anders dan voor een aantal metalen, dat in het speelgoed aanwezig is, in het bloed wordt opgenomen en zo eventueel schade in weefsels en organen kan veroorzaken. Deze aannames zijn echter zeker niet voor ieder type speelgoed en voor iedere contaminant realistisch.Om tot een realistische risicoschatting te komen zijn methodieken nodig om een goede inschatting te kunnen maken van de hoeveelheid contaminant die vrijkomt uit speelgoed indien hierop gesabbeld wordt (bijvoorbeeld bijtring) of delen worden ingeslikt (zoals vingerverf). In het huidige project is daarom het in vitro digestiemodel ontwikkeld. Hiermee kan worden onderzocht in welke mate de contaminant in het maagdarmkanaal wordt vrijgemaakt uit de speelgoedmatrix (de bioaccessible fractie) indien op speelgoed wordt gesabbeld en stukjes speelgoed eventueel worden doorgeslikt. Uit deze bioaccessible fractie kan eenvoudig een realistische schatting worden gemaakt van de hoeveelheid contaminant die de weefsels en organen kan bereiken.Het in vitro digestiemodel is zo opgezet dat het enerzijds de humane fysiologie van het maagdarmkanaal zo goed mogelijk weerspiegelt en anderzijds eenvoudig, snel en goedkoop uitvoerbaar is., There are only a limit number of regulatory standard for contaminants present in toys. These regulatory standards mainly concern metals. These regulatory standards are based on several assumptions, for example the amount of toy swallowed by a child. In addition, for other contaminants other than certain metals (e.g. lead) it is assumed that 100% of the contaminant in the toy will reach the blood circulation and thus can cause damage to tissues and organs. However, these assumptions are not realistic for each toy or contaminant.To come to a realistic risk assessment, methods are necessary for a more accurate estimation of the amount of contaminant that is released from a toy in case it is sucked on (for example teething ring) or parts are swallowed (like finger paint). Therefore, an in vitro digestion model was developed in the current project. The extent of release of the contaminant in the gastrointestinal tract from a toy matrix can be studied with this model (bioaccessible fraction) in case the toy is sucked on or parts are swallowed. Using this bioaccessible fraction, a realistic estimation of the amount of contaminant that reaches the tissues and organs can be made.The set-up of the in vitro digestion model was so that on the one hand the human physiology of the gastrointestinal tract is simulated as closely as possible and on the other hand that it is simple, fast and cheap method.

RIVM rapport:Abstract niet beschikbaar, Both in the development of medicinal products as well as in risk assessment of other xenobiotics there is an increasing awareness that children should be considered as a special group. Children are exposed to other doses than adults and the pharmacokinetics and pharmacodynamics can be very different in children and adults. In general it can be concluded that the effects of age on pharmacokinetics are most pronounced during the first 6-12 months of life. Full adjustment of dosing or TDI's for pharmacokinetic differences can relatively easily be applied and should, to our opinion be seen as a first step in considering risk for the paediatric population. For risk assessment for drugs as well as for other xenobiotics, it seems to be essential that young animal models will be used for determining NOAELs, that are relevant for the paediatric population. The use of a paediatric PBPK model possibly combined with pharmacodynamics (PBPK/PD model) may be a valuable aid in risk assessment.

RIVM rapport:Om de risicoschatting van de aardappelglycoalkaloiden (GAs) alfa-solanine and alfa-chaconine te verbeteren zal er bij het RIVM een studie naar de farmacokinetiek van oraal toegediende GAs bij de mens uitgevoerd gaan worden. De beperkte informatie over de toxiciteit in relatie tot de GA-dosering maakt het noodzakelijk om eerst een voorstudie uit te voeren met als doel het vinden van een optimaal bloedafnameschema en een optimale GA-dosering voor een succesvolle hoofdstudie naar de farmacokinetiek van GAs. In de voorstudie kregen proefpersonen een GA-dosering in de vorm van een drankje toegediend (toegediende GA-doseringen: 0,20, 0,30, 0,50 or 0,70 mg/kg lichaamsgewicht) of ze kregen een portie aardappelpuree te eten, die een bekende hoeveelheid alfa-solanine en alfa-chaconine bevatte (toegediende GA-doseringen: 0,80, 0,95, 1,10 and 1,25 mg/kg lichaamsgewicht). Na elke toediening werden de farmacokinetiek en de mogelijke toxische effecten geevalueerd. Met behulp van de resultaten van de voorstudie kon een geschikt bloedafnameschema voor beide toedieningsvormen worden gevonden. Als GA-dosering in aardappelpuree, bleek een GA-dosering > 0,95 and < 1,00 mg/kg lichaamsgewicht het meest geschikt. Voor het drankje wordt verwacht dat een GA-dosering van 0,90 mg/kg lichaamsgewicht geschikt is voor de hoofdstudie. Door het uitvoeren van de hoofdstudie met deze doseringen zal er meer inzicht (in ieder geval voor alfa-chaconine) in de kinetiek van aardappel-GAs bij de mens worden verkregen., To improve risk assessment of the potato glycoalkaloids (GAs) alfa-solanine and alfa-chaconine, a study on pharmacokinetics of orally administered GAs in humans is planned to be carried out at the National Institute of Public Health and the Environment (RIVM). The limited information on toxicity in relation to GA dose in humans necessitates a dose finding study (pilot study) to find an optimal blood sampling scheme and an optimal GA dose for a subsequent study on pharmacokinetics of GAs. In the pilot study, subjects received either a solution containing alfa-solanine and alfa-chaconine (GA dose: 0,20, 0,30, 0,50 or 0,70 mg/kg body weight) or a portion of mashed potatoes containing known amounts of a-solanine and a-chaconine (GA dose: 0,80, 0,95, 1,10 and 1,25 mg/kg body weight). After each dose administration, pharmacokinetics and possible adverse/toxic effects were evaluated. From the results of the pilot study, an optimal blood sampling scheme could be obtained. Furthermore an optimal GA dose for mashed potatoes was found: a GA dose > 0,95 and < 1,00 mg/kg body weight. For the test solution, it was expected that a GA dose of 0,90 mg/kg body weight would be appropriate for the pivotal study. The performance of the pivotal study, using these dose levels, will give more insight (at least for alfa-chaconine) in the kinetics of potato GAs in humans.

RIVM rapport:Bij risicoschatting van oraal ingenomen stoffen is vaak onbekend hoeveel van deze stof wordt opgenomen door het menselijk lichaam. Dit geldt ook voor contaminanten in bodem. Meestal wordt de orale biobeschikbaarheid van een contaminant uit bodem gelijkgesteld aan de orale biobeschikbaarheid van die contaminant uit de matrix van ingestie bij toxiciteitstudies, welke meestal voedsel of vloeistof is. Er zijn echter aanwijzingen dat de orale biobeschikbaarheid uit bodem significant lager is. Risico's kunnen daardoor substantieel overschat worden. Daarom is een simpel in vitro digestiemodel ontwikkeld, gebaseerd op humane fysiologie, zodat de mobilisatie van contaminanten van grond in het maagdarmkanaal (oftewel bioaccessibility) kan worden gesimuleerd. Optimalisatie van dit in vitro digestiemodel is beschreven in het rapport. De "bioaccessible" fractie is een maat voor de hoeveelheid contaminant die maximaal geabsorbeerd kan worden. Met het in vitro digestiemodel zijn experimenten verricht met lood en benzo[a]pyreen als beleidsrelevante stoffen en vertegenwoordigers van twee verschillende chemische groepen. Als overige variabelen zijn 1) contaminatie-niveau, 2) bodemtype, 3) pH van bodem, en 4) het verouderen van de grond (alleen voor lood), en 5) de speciatie van lood in het uitgangsmateriaal getest. Bovendien is voor lood een begin gemaakt met de vergelijking tussen gronden die kunstmatig of historisch zijn gecontamineerd. De resultaten laten in veel gevallen een niet-lineair verband zien tussen het contaminatie-niveau en de hoeveelheid contaminant die door digestie wordt gemobiliseerd van grond. Omdat conventionele statistische testen niet geschikt waren voor analyse van de verworven data-sets, is een mathematisch model ontwikkeld dat is gebaseerd op theorieen over binding van contaminanten aan bodemdeeltjes. De helft van de data-sets voor lood worden beter beschreven met een niet-linear verband volgens het mathematische model, dan met een lineair verband. De data va, For risk assessment of orally ingested contaminants it is often unknown how much of the contaminant is taken up by the human body. In most human risk assessments of soil contamination, oral bioavailability of a contaminant from soil is considered equal to the bioavailability of the contaminant from the matrix as used in toxicity studies upon which risk assessment is based. In toxicity studies typically food and liquid matrices are used. In literature it is suggested that oral bioavailability of contaminants from soil is significantly lower. As a consequence, risks may be overestimated substantially. A simple in vitro digestion model, representative for human physiology, was developed in order to investigate the effects of a soil matrix on oral bioavailability. This model allows measuring bioaccessibility of a contaminant, i.e. the fraction of the dose ingested that becomes available for absorption into the human body. The present report describes the optimisation of the in vitro digestion model. Furthermore, with the in vitro digestion model the effects of several parameters on bioaccessibility were investigated. Lead and benzo[a]pyrene were chosen as test contaminants. Effects of 1) type of contaminant, 2) contamination level, 3) type of soil, 4) pH of soil, 5) ageing of the soil, and 6) metal speciation on bioaccessibility were investigated. Also a start was made with investigating the differences between artificially and historically contaminated soil. It was tried to describe the data by means of a mechanism-based mathematical model. The results suggest in many cases a non-linear relationship between the level of lead contamination and the amount of contaminant mobilised from soil into digestion juice, i.e. chyme, or a relationship with a maximum level of benzo[a]pyrene in chyme, i.e. a precipitation level. In addition, bioaccessibility seems to depend on the type of contaminant and the type of soil. The other tested parameters seemed to have little or no influe

RIVM rapport:De grootste bron van nitraatblootstelling is groente. In verschillende onderzoeken is de totale dagelijkse nitraatinname geschat op basis van het nitraatgehalte in voedsel en drinkwater. Echter alleen het nitraat dat door het maagdarmkanaal wordt geabsorbeerd zou kunnen bijdragen aan de toxiciteit van nitraat. Op dit moment zijn er geen gegevens beschikbaar over de biobeschikbaarheid van nitraat uit groente. Daarom is dit onderzoek uitgevoerd om de biobeschikbaarheid van nitraat uit frequent geconsumeerde nitraatrijke groenten te evalueren. In een crossover design kregen 12 vrijwilligers toegediend: 365 mg nitraat intraveneus en 300 gram spinazie, sla en rode bieten met respectievelijk 564 mg, 1013 mg en 643 mg nitraat toegediend. Plasmamonsters om nitraatconcentraties te bepalen, werden afgenomen om de biobeschikbaarheid van nitraat uit groenten te berekenen. De biobeschikbaarheid met correctie voor de endogene nitraatproductie was voor spinazie 98% plus minus 12%, voor sla 113% plus minus 14% en voor bieten 106% 4 15%. De biobeschikbaarheid zonder correctie voor de endogene nitraatproductie was voor spinazie 91% plus minus 10%, voor sla 89% plus minus 13% en voor bieten 93% plus minus 12%. Er kan worden geconcludeerd, dat de biobeschikbaarheid van nitraat uit de onderzochte groenten zeer hoog is., The major source of human nitrate exposure comes from vegetables. Several studies were performed to estimate the total daily dietary nitrate intake based on the nitrate contents of food and drinking water. However, only nitrate that is absorbed from the gastro-intestinal tract may contribute to the toxicity of nitrate in the body. At present no data are available on the bioavailability of nitrate from vegetables. Therefore the present study was performed to evaluate the oral bioavailability of nitrate from frequently consumed nitrate-rich vegetables. In a crossover design 12 participants were administered 365 mg nitrate intravenously and 300 grams of spinach, lettuce and beetroot with, respectively, 564 mg, 1013 mg and 643 mg nitrate. Plasma samples were collected to determine the nitrate concentration so as to calculate the bioavailability of nitrate from the vegetables. Correcting for the endogenous nitrate production, the oral bioavailability of nitrate (mean plusminus 15%) was revealed to be 98% (plusminus 12%) for spinach, 113% (plusminus 14%) for lettuce and 106% (plusminus 15% for beetroot. When the endogenous nitrate production was not taken into account, the bioavailability was 91% (plusmunis 10%) for spinach, 89% (plusminus 13%) for lettuce and 93% (plusminus 12%) for beetroot. From these results, the oral bioavailability of nitrate from spinach, lettuce and beetroot is concluded to be very high.

RIVM rapport:In de risicobeoordeling worden blootstellingniveaus en normen uitgedrukt in een externe blootstelling (inname) terwijl de inwendige blootstelling (opname) bepaalt of er toxische effecten optreden. Van oraal ingenomen stoffen wordt vaak maar een fractie van de externe dosis opgenomen in het lichaam waardoor de opname van de stof lager is dan de inname. Dit rapport geeft een overzicht van de methodieken die veelal gebruikt worden om de absorptie van stoffen in de darm te bestuderen. In dit review ligt de nadruk op de bruikbaarheid van deze methodieken voor (ad hoc) risicoschatting. Daartoe worden de volgende eisen aan een methodiek gesteld: de methode moet snel, flexibel en relatief goedkoop zijn en moet een accurate schatting van de humane absorptie van oraal ingenomen stoffen in de darm kunnen maken. In vitro digestie- en Caco-2 transport modellen, waarmee de bioaccessibility en transport over de darmwand van stoffen bepaald kan worden, kunnen een waardevolle bijdrage leveren wanneer een snelle indicatie gewenst is van de humane absorptie van een stof uit een willekeurig product (bijv. geneesmiddelen, voeding, speelgoed, grond, etc). De informatie die met deze methodes verkregen wordt, kan geimplementeerd worden in humane blootstellingmodellen zoals CONSEXPO en kan bijdragen tot een betere risicoschatting., Concepts in risk assessment practice are expressed in terms of external exposure, while internal exposure determines whether toxic effects will occur. Often only a fraction of the ingested compound is absorbed external exposure, resulting in a lower internal exposure. The methodologies most commonly used to study the intestinal absorption of ingested compounds were reviewed. Since the use of these methodologies in (ad hoc) health risk assessment practice is of particular interest here, the methodologies were reviewed for their potential to provide a rapid and relatively inexpensive, accurate estimation of the human intestinal absorption of compounds. In vitro digestion and Caco-2 cell transport methods, which study the bioaccessibility and permeability across the intestinal epithelium of compounds, can be powerful tools for rapidly obtaining an indication of the human absorption of a compound from an arbitrary product e.g. pharmaceuticals, contaminants in food, toys and soil. The information obtained with the in vitro methods can, for example, be implemented in human exposure models, such as CONSEXPO, and can also contribute to a more rational and optimised health-risk assessment practice.

RIVM rapport:Dit rapport behandelt de aspecten die van belang zijn voor de prioritaire evaluatie van de interventiewaarde bodemsanering voor lood als onderdeel van het lopende project Evaluatie Interventiewaarden. De partitie-coefficient en de bodemtypecorrectie voor lood kunnen gebaseerd worden op een vergelijking die voor veldbodem is afgeleid. Wanneer alleen gebruik gemaakt mag worden van humus- en lutumgehalten, wordt aanbevolen de huidige vergelijking van Van den Berg/Roels te handhaven. De bioconcentratiefactor van lood in bladgewas wordt gehandhaafd; voor knolgewas is deze verdubbeld. De ecotoxicologische ernstige bodemverontreinigings-concentratie (ECOTOX EBVC) is herberekend met actuele toxiciteitsgegevens voor bodem volgens de bestaande bodemtypecorrectie en volgens de voorgestelde bodemtypecorrectie met pH (resp. 490 en 450 mg/kg d.s.). Wanneer de 'toegevoegd risico' benadering wordt toegepast is de ECOTOX-EBVC berekend op resp. 575 en 535 mg/kg d.s.. De berekende risicogrens voor waterbodem is veel hoger (64.000 mg/kg). Het maximaal toelaatbaar risico voor de mens (MTR-humaan) blijft gehandhaafd op 3.6 microg/kg lichaamsgewicht/dag, welke ook door de WHO wordt aangehouden. De blootstelling van de mens door bodemverontreiniging wordt vooral bepaald door ingestie van grond en opname via verontreinigd gewas en biobeschikbaarheid van lood uit de grond in het lichaam. Voorafgaand aan de afronding van het onderzoek naar de biobeschikbaarheid van lood in het lichaam is een relatieve biobeschikbaarheidsfactor voor grond afgeleid van 0.6. In het kader van de Evaluatie als geheel wordt voorgesteld de grondingestie door kinderen terug te brengen tot 100 mg/dag (was 150 mg/dag). Indien beleidsmatig gewenst, kan de generieke achtergrondblootstelling van de mens voor lood gesteld worden op 25% van het MTR-humaan. Afhankelijk van de gemaakte keuzes ligt de herziene humaan-toxicologische ernstige bodemverontreinigingsconcentratie (HUMTOX EBVC) tussen 450 en 670 mg/kg. Integratie met, This report documents the important aspects in deriving the intervention values for lead (Pb) for soil/sediment and groundwater as part of a current ongoing running evaluation of existing intervention values. Reported for lead are the physical-chemical properties, the ecotoxicological serious soil-contamination concentration (ECOTOX SCC), the human toxicological Maximal Tolerable Risk (human MTR), human toxicological serious soil contamination concentration (HUM-TOX SCC) and proposals for the intervention value for soil and groundwater. It is recommended to use an equation derived for field soils (with pH, organic matter and clay content)for the soil type correction of the intervention values derived. If it is decided to use only the organic-matter and clay content, we advise proceeding with the current correction of Van den Berg/Roels. Based on the current toxicological information, ECOTOX SCC is recalculated with the current soil type correction (490 mg/kg d.m.) and the proposed soil type correction with pH (450 mg/kg d.m.). If it is decided to use the 'added risk-approach', the ECOTOX SCC for lead will be 575 and 535 mg/kg d.m., respectively. The ECOTOX SCC calculated for sediments is much higher (64.000 mg/kg d.m.).The human-toxicological maximal tolerable risk (human MTR) is maintained at 3.6 microg/kg b.w./day, which is also supported by the World Health Organisation (WHO). The human exposure to lead is mainly determined by the ingestion of soil particles, the intake of contaminated crops and the bioavailability of lead from soil in the human body. Prior to completing the research on bioavailability in the human body, a relative bioavailability factor for lead in soil of 0.6 was deduced. An average of 100 mg of soil per day is proposed for soil ingestion by children (1 to 6), instead of the current 150 mg per day. The average crop consumption can be slightly reduced. If it is decided to use a general background, the background exposure for lead is estimated to

RIVM rapport:In 1995 is door Olling et al. een methode geintroduceerd om in landbouwhuisdieren te schatten wat de huidige lichaamsbelasting en de dagelijkse opname van een milieucontaminant in het recente verleden is geweest. Deze methode is gebaseerd op slechts enkele metingen in melk, bloed of vet. Het doel van de in dit rapport beschreven studie is deze methode van monstername te valideren en vervolgens hieruit een rekenmodule plus een Graphical User Interface (GUI) te ontwikkelen (zie ook RIVM-rapportnummer 643810005). Ter validatie van de methode is een experiment opgezet waarbij aan geiten hetzij PCBs, hetzij lindaan (y-HCH) is toegediend. Om de kinetiek van de afzondelijke PCBs en lindaan te beschrijven is een PBPK model voor de geit opgesteld. De geschatte standaard fysiologische parameters en de gevonden parameters zijn geomplementeerd in een schattingsmodule. Een deel van de data is vervolgens gebruikt om huidige lichaamsbelasting en dagelijkse absorptie in de geit te schatten. Het blijkt dat de methode goed gebruikt zou kunnen worden als een eerste test om inzicht te krijgen in de contaminatie van een bedrijf., In 1995 Olling et al. proposed a method to assess the body burden and daily absorption of a lipophilic contaminant in cattle both prospectively and retrospectively on the basis of only a limited number of measurements in milk, blood or fat. In order to validate the applicability of this method, it was decided to assess its performance by means of an experiment in goats who would receive known amounts of PCB congeners or lindane (y-HCH). Subsequently, contaminant concentrations in plasma and milkfat were measured. These results were incorporated into a PBPK model of the goat in order to describe the kinetics of the individual PCB congeners and lindane. Estimation of kinetic parameters was carried out by fitting them to the data in an automated procedure. The estimated standard physiological parameters of the goat together with the fitted kinetic parameter values have been implemented into an estimation module based on the assessment method. Part of the data has been used to estimate the known body burden and daily absorption. It appears that the method offers a good screening tool for gaining insight into current body burden and recent history of contamination of cattle.

RIVM rapport:This is the first report of the project 'Selection of species and interspecies differences in relation to kinetics and dynamics of compounds'. An inventory was made of relevant physiological and anatomical characteristics of various species most commonly used in studies on pharmacokinetics and toxicology of oral exposure to xenobiotics. The species studied were: the human, mouse, rat, rabbit, dog, (mini)pig and monkey. The anatomical and physiological characteristics of the different compartments of the gastrointestinal tract, mouth, stomach and small intestine, and of the bile and metabolism in liver and small intestine were reviewed. This report is primarily meant as a review for researchers using animal models to study pharmacokinetics and toxicokinetics of xenobiotics, and for risk assessors on pharmacokinetics and toxicokinetics. The aim of the project is to gain insight into the consequences of interspecies differences in anatomy and physiology on the pharmacokinetics of various classes of compounds. In future, this should lead to improved species selection and subsequently to improved animal-human extrapolation., Dit is het eerste rapport binnen het (deel)project getiteld 'Specieskeuze en interspecies verschillen in relatie tot kinetiek en dynamie van stoffen'. In dit rapport zijn relevante fysiologische en anatomische eigenschappen ge6nventariseerd van diersoorten die het meest gebruikt worden tijdens onderzoek naar de farmacokinetiek en toxicologische effecten van oraal toegediende xenobiotica. De volgende diersoorten zijn bestudeerd: mens, muis, rat, konijn, hond, varken, minipig en aap. Voor elke diersoort zijn de anatomische en fysiologische eigenschappen van de verschillende compartimenten van het maag-darm kanaal: mond, maag, dunne darm, gal alsmede van het metabolisme in de lever en dunne darm beschreven. Dit rapport is bedoeld overzicht te geven over interspecies-verschillen voor onderzoekers betrokken bij het opstellen van risico evaluaties van stoffen en voor onderzoekers die diermodellen gebruiken tijdens de studie naar de farmacokinetiek en toxicokinetiek van xenobiotica. Het doel van dit project is om inzicht te krijgen in de consequenties van anatomische en fysiologische verschillen tussen species voor de kinetiek van verschillende soorten verbindingen. Deze informatie moet leiden tot een verbeterde species selectie en vervolgens tot een verbeterde dier-mens extrapolatie.

RIVM rapport:Veel lipofiele organische milieucontaminanten zijn toxisch voor mens en dier. De aanwezigheid van deze contaminanten in vlees- en/of melkproducten bestemd voor menselijke consumptie kunnen daarom een gezondheidsrisico voor de bevolking vormen. Om de risico's te kunnen beoordelen worden incidenteel concentraties gemeten in bloedplasma of melk van levende dieren. Dit rapport presenteert een computer model om dergelijke metingen te vertalen naar de historische opname van de component en de te verwachten residuen in vlees en melk. De methodologie is gebaseerd op een "Physiologically Based Pharmaco Kinetic" model voor lipofiele contaminanten in landbouwhuisdieren. Validatie van de voorgestelde methode werd uitgevoerd m.b.v. de resultaten van experimenten waarin lacterende en niet-lacterende koeien werden blootgesteld aan 2378-TCDD en lacterende en niet-lacterende geiten aan lindaan en een aantal PCB congeneren. In de bovengenoemde studies werden de dieren blootgesteld door bekende hoeveelheden contaminant in het rumen te spuiten, waarna concentraties in melk, bloedplasma, of vet werden gemeten in de tijd. Deze metingen werden aangewend om de initikle belasting en de dagelijkse absorptie van de contaminant te schatten. Validatie vond plaats door de geschatte waarden te vergelijken met de initikle belasting en de dagelijkse absorptie die waren opgelegd in het experiment. De resultaten laten zien dat na een bolus injectie in het rumen de geschatte initikle belasting van het lichaam over het algemeen lager is dan de opgelegde hoeveelheid. Dit kan duiden op incomplete absorptie uit de darm. De geschatte dagelijkse absorptie was nul of bijna nul voor de perioden dat de dieren schoon voedsel aangeboden kregen. Het model is bedoeld om gebruikt te worden door veterinaire inspecties als een 'screening' instrument om een eerste indruk te krijgen van blootstellingen en residuen en de daarbij behorende gezondheidsrisico's., Many lipophilic organic contaminants in the environment are toxic for humans and animals. The presence of this class of contaminants in animal products (meat and milk) intended for human consumption thus involves health risks to the general population. In order to assess these risks, concentrations of contaminants in domestic animals are monitored by occasional measurements on blood (plasma) or milk of living animals. A computer model to translate such measured concentrations into historical absorption and burden of the compound, and into the future residues expected in meat and milk products, is described. The methodology is based on a Physiologically Based Pharmaco Kinetic model for lipophilic contaminants in domestic animals. Validation of the proposed method was carried out using the results of experiments in which lactating and non-lactating cows were exposed to 2378-TCDD, and lactating and non-lactating goats to lindane and a number of PCB congeners. In the above-mentioned experiments, the animals were internally exposed by injecting known amounts of contaminant into their rumen. Concentration measurements were used to estimate the initial burden and the daily absorption of the PBPK model. Validation was carried out by comparing estimated initial burden and the daily absorption with the doses imposed in the experiment. The results show that the estimated initial body burdens are lower than the doses imposed by the bolus injection in the rumen. This indicates that absorption from the intestine is probably incomplete. The estimates of daily absorption correspond to zero or trace values for the stages in which the animals were fed with food devoid of the contaminant. The model is intended for use by veterinary services/inspections as a screening tool to estimate exposures and residues.

RIVM rapport:Glycyrrhizine (uit zoethoutwortel) is een belangrijk ingredient van het in Nederland veel geconsumeerde produkt drop. Het kan ziekteverschijnselen (zoals hoge bloeddruk en oedeem) veroorzaken bij dagelijkse consumptie. Deze verschijnselen ontstaan doordat bij een verhoogde blootstelling aan glycyrrhizine het enzym beta-hydroxysteroid dehydrogenase in het nierweefsel wordt geremd. Om een advieswaarde vast te stellen voor glycyrrhizine bij dropgebruik, werd een onderzoek uitgevoerd naar de beschikbaarheid van glycyrrhizine uit drop. Bij 9 van de 16 deelnemende vrijwilligers was ongeveer 95% van de opgenomen hoeveelheid glycyrrhetine (het afbraakprodukt van glycyrrhizine) binnen 24 uur reeds uit het lichaam verwijderd. Maar bij de 7 andere vrijwilligers verliep dit proces echter trager, over meer dan 48 uur. Bij deze laatste groep met 'langzame klaring' kan bij dagelijkse consumptie glycyrrhetine accumulatie optreden , mogelijk gevolgd door het ontstaan van nadelige effecten. Bij het aanhouden van een advieswaarde van maximaal 200 mg glycyrrhizine per dag wordt de algemene bevolking een behoorlijke bescherming geboden tegen het optreden van de nadelige effecten van dropgebruik., Glycyrrhizin is an important ingredient of liquorice products, which is consumed substantially in the Netherlands. Adverse effects (such as high blood pressure and edema) may occur if liquorice is consumed daily. These effects occur due to excessive exposure to glycyrrhizin causing inhibition of an enzyme beta-hydroxysteroid dehydrogenase in kidney tissue. In order to establish a recommendation value for the daily consumption of glycyrrhizin from liquorice, an oral bioavailability study was performed. In 9 of the 16 volunteers about 95% of glycyrrhetic acid absorbed (the metabolite of glycyrrhizin) was removed from the body within 24 hours of consumption. However, in the other 7 volunteers the elimination process was revealed to be slower, namely for more than 48 hours. In this last group with 'slow clearance', daily consumption may lead to the accumulation of glycyrrhetic acid in the body, and as a consequence to adverse effects. Keeping to a recommendation value of a maximum of 200 mg glycyrrhizin daily will considerably protect the general population from the adverse effects of liquorice consumption.

RIVM rapport:European Union (EU) regulatory policy for new and existing substances requires assessments of the risks to man and environment. Against this background the European Union System for the Evaluation of Substances (EUSES) was developed. In EUSES , a Quantitative Structure-Activity Relationship (QSAR) is used to predict residues of lipophilic environmental contaminants in beef and milk. The QSAR is based on octanol-water partition coefficients. It appears that predictions can deviate from experimental data by a few orders of magnitude. Therefore the question has been raised whether a mechanistic approach, i.e., Physiologically Based PharmacoKinetic (PBPK) modelling, could contribute to a more reliable assessment methodology. PBPK modelling surely has such potency, but lack of knowledge on model parameters prohibits a modelling approach. Fruitful application of PBPK modelling requires generic relationships between molecular structure and molecular properties and its distribution among the organs, its distribution between blood and milkfat , its metabolism in the liver and its absorption from the intestine over the intestinal wall., Het beleid van de Europese Unie voor bestaande en nieuwe stoffen vereist risicoschattingen voor mens en milieu. Daarvoor is een systeem ontwikkeld , EUSES geheten, wat staat voor European Union System for the Evaluation of Substances. Teneinde residuen van lipofiele milieucontaminanten te voorspellen in vlees en melk van koeien, wordt in EUSES gebruik gemaakt van een empirische Quantitatieve Structuur-Activiteit Relatie (QSAR) gebaseerd op de octanol-water partitie van lipofiele stoffen. Het blijkt dat de verschillen tussen schatting en werkelijke, experimenteel gevonden waarden enkele orde-grootten kan bedragen. Daarom is onderzocht of een meer mechanistische benadering, in de vorm van een PBPK (Physiologically Based PharmacoKinetic) model zou kunnen bijdragen tot een betrouwbaarder schatting. Uit dit onderzoek blijkt dat zulks in potentie mogelijk is, maar dat de huidige stand van kennis over modelparameters onvoldoende is om dat te effectueren. Vruchtbaar gebruik van modellen is slechts dan mogelijk, als generieke relaties gelegd kunnen worden tussen molecuulstructuur en -eigenschappen van een lipofiele stof en zijn verdeling over de organen, zijn verdeling tussen bloed en melkvet, zijn metabolisme in de lever en zijn absorptie over de darmwand.

Een digestiemodel geeft inzicht in het vrijkomen van de contaminant uit de bodemmatrix, onder invloed van het digestieproces in het maagdarmkanaal. In het Laboratorium voor Blootstellingsonderzoek is hiervoor een model ontwikkeld gebaseerd op de kinderfysiologie aangaande de verblijfstijd en de samenstelling van de verschillende digestiesappen. In dit rapport wordt het oorspronkelijk voor bodem ontwikkelde model aangepast aan toepassing voor consumentenproducten als bijvoorbeeld, verfschilfers, stoepkrijt en vingerverf. De drie modellen zijn vernoemd naar de product applicatie; sabbelen, slikken en sabbelen/slikken. Deze modellen verschillen in verblijfstijd in het speeksel en in aanwezigheid van het product in het maagdarmkanaal. Er was een significant verschil in extractie efficiency tussen de drie modellen en vooral tussen slik en sabbel/slik model. In dit experiment vergelijken we deze methode met een methode uitgevoerd bij de Inspectie Gezondheidsbescherming, keuringsdienst van waren Amsterdam (IGB). Deze IGB-methode is meer destructief dan fysiologisch zoals onze methode. De verblijfstijd in speeksel is niet van grote invloed terwijl de aanwezigheid van de geteste producten in het maagdarmkanaaal wel invloed heeft op de extractie efficiency. Dit experiment geeft aan dat het in vitro digestiemodel te gebruiken is voor het inzicht in het vrijkomen van contaminanten uit consumentenproducten., A digestion model is a method to gain insight into the release of contaminants in the gastrointestinal tract. In the Laboratory of Exposure Assessment we have developed a simple 'in vitro' digestion model. This model focuses on the physiology of children with regard to intestinal residence times and composition of digestion juices. In this report, the model originally developed for environmental contaminants in soil is modified for consumer products, i.e. powdered chalk, paint scale and finger-paint. The three models are named after the product application; suck, swallow and suck/swallow model. These three models differ in residence times in saliva and in presence from product in the gastro intestinal tract. We found a significant difference in extraction efficiency, especially between swallow and suck/swallow-model. In pilot experiment we also compared this method with a method applied by the Inspectie Gezondheidsbescherming keuringdienst van waren Amsterdam (IGB). The IGB-method is a more destructive method while our method is based on physiology. The residence time in saliva is not of importance, while presence of the tested products in gastrointestinal tract is important to the extraction efficiency. This experiment indicates that the in vitro digestion model is potentially useful for estimating the release of compounds from consumer products.

RIVM rapport:Het nitraat-gehalte in drinkwater en voedingsmiddelen dreigt steeds verder toe te nemen in West-Europese landen. De toxiciteit van nitraat is laag. In het eerste deel van het maag-darmkanaal wordt echter een deel van het nitraat omgezet in nitriet, dat meer toxisch is. Het nitriet dat gevormd wordt kan alleen aanleiding geven tot systemische toxiciteit als het wordt geabsorbeerd uit het maag-darmkanaal. De orale biobeschikbaarheid van natriumnitriet werd daarom onderzocht in gezonde proefpersonen. De studie had een open, 3-weg gekruisde en gerandomiseerde proefopzet. Aan 9 proefpersonen werden 2 enkelvoudige, orale doseringen en een enkelvoudige, intraveneuze dosering van natriumnitriet toegediend. Gedurende 24 uur na doseren werden, op regelmatige tijdstippen, plasma monsters verzameld voor nitraat/nitriet analyse. Deze studie toont aan dat, onder nuchtere omstandigheden 90-95% van het nitriet wordt geabsorbeerd uit het maag-darmkanaal. Nitriet wordt snel uit het plasma geklaard met een terminale halfwaarde-tijd van ongeveer 30 minuten., Nitrate levels in food products and drinking water tend to increase continuously in Western Countries. The toxicity of nitrate is low. However, in the proximal part of the intestinal tract, part of the nitrate is converted to nitrite, a more toxic compound. This nitrite can only induce systemic toxicity in the case it is absorbed from the gastro-intestinal tract. The oral bioavailability of sodium nitrite was, therefore, determined in healthy adult volunteers. The study was designed as a single dose, open, randomized, three way cross-over study in which 9 volunteers received 2 single oral doses of sodium nitrite and one intravenous sodium nitrite dose, with a wash out period of 7 days between the treatments. At timed intervals, plasma samples were collected until 24 hours post-dose and analysed for the nitrate and nitrite content. This study demonstrates that, after an overnight fast, 90 to 95% of orally ingested sodium nitrite is absorbed from the gastro-intestinal tract. Nitrite rapidly disappeared from the plasma with an elimination half-life of approximately 30 minutes.

RIVM rapport:Biologische beschikbaarheid is een belangrijke factor in de risicobepaling van milieucontaminanten uit de bodem. Het is een van de determinanten in de bepaling van interventiewaarden. Tot op heden wordt door gebrek aan betrouwbare informatie in PBPK-modellen de biologische beschikbaarheid uit bodem op 100% gesteld. Als blijkt dat de biologische beschikbaarheid in deze benadering met een factor 2 of meer wordt overschat, betekent dit dat de huidige interventiewaarden 50% of meer te laag zijn gesteld. Gevolg hiervan is dat te snel tot het advies bodemsanering wordt overgegaan. In dit rapport is een overzicht gegeven van de literatuurgegevens over de biologische beschikbaarheid van zware metalen (lood, arseen, cadmium) en organische verbindingen (TCDD's, TCDF's en PCB's) uit bodem. Naast algemene achtergrondinformatie over de verbindingen, is ook aandacht besteed aan de problematiek rondom het definieren van het begrip 'biologische beschikbaarheid', inclusief bepalingsmethoden en factoren die de biologische beschikbaarheid uit bodem kunnen beinvloeden. Op basis van de literatuur lijkt de conclusie gerechtvaardigd dat de biologische beschikbaarheid van milieucontaminanten vanuit een bodemmatrix inderdaad een factor 2 tot 10 lager kan zijn dan 100%. Het rapport toont echter aan dat de in de literatuur beschreven data te beperkt zijn voor directe toepassing in de berekening van interventiewaarden. Aanvullend onderzoek lijkt vereist, waarbij de aandacht met name gericht zou moeten worden op: 1) het definieren van het begrip 'biologische beschikbaarheid', 2) het verkrijgen van informatie over extractie van contaminanten uit de bodemmatrix door digestiesappen, en 3) het verkrijgen van informatie over absorptie van contaminanten vanuit de 'digestiesappen-matrix', waarbij vooral aandacht aan de speciatie van zware metalen in die matrix moet worden besteed., Bioavailability plays an important role in risk assessment of environmental contaminants from soil. It is one of the determinants in the assessment of intervention values. In present risk assessment, bioavailability from soil is supposed to be 100% due to a paucity of reliable information. However, when it should appear that in this model bioavailability is overestimated by a factor 2 or more, this would imply that the present intervention values are 50% or more too low. This report gives an overview of the data available on bioavailability of the heavy metals lead (Pb), arsenic (As), cadmium (Cd), and toxic organic compounds like PCDDs/PCDFs and PCBs from soil. Beside background information on these compounds, attention is paid to the issue of defining the concept of 'bioavailability' properly, including methodologies for determining bioavailability and to factors influencing bioavailability. A critical survey of all these items leads to the conclusion that the soil matrix can reduce the bioavailability of environmental contaminants with factors up to 10, compared to administration in a solution. However, scarcity of data hampers straightforward application such as the calculation of levels that would necessitate intervention. To our opinion, future research is required. It should focus on: 1) defining the concept of bioavailability, 2) obtaining information about the extraction process of contaminants from the soil matrix by digestion juices, and on 3) absorption processes out of digestion juices into systemic blood, in which especially attention should be paid to speciation of heavy metals in these juices.

RIVM rapport:In het algemeen wordt in de risicoschatting van milieucontaminanten in bodem aangenomen dat de orale biologische beschikbaarheid van de contaminant niet wordt beinvloed door de bodemmatrix. In de literatuur zijn echter aanwijzingen te vinden die aantonen dat deze benadering een aanzienlijke overschatting (tot een factor 30) van de biologische beschikbaarheid uit bodem geeft. Om tot een betere onderbouwing van de risicoschatting voor benzo(a)pyreen (= B(a)P) te komen is een studie opgezet waarbij de orale biologische beschikbaarheid uit twee verschillende typen bodem en uit een oplossing werd vastgesteld. Dit rapport beschrijft de resultaten van bovengenoemde studie die is uitgevoerd in zes honden. De honden kregen 5 mg B(a)P oraal of intraveneus toegediend volgens een 4-weg gekruiste proefopzet. Grond waaraan B(a)P was toegevoegd (zgn. OECD grond) of die verontreinigd was met B(a)P (zgn. TOP grond), werd gemengd met voedsel toegediend. Tevens werd B(a)P opgelost in olijfolie oraal gegeven. B(a)P opgelost in glycofurol werd intraveneus toegediend teneinde de absolute biologische beschikbaarheid te kunnen berekenen. De gemeten plasma-concentraties na de diverse toedieningen waren te laag om een betrouwbare schatting van de absolute orale biologische beschikbaarheid te kunnen geven. Waarschijnlijk zal een combinatie van lage doseringen, lage absorptie en een groot first-pass effect in de lever hieraan debet zijn. Het is van groot belang voor een optimale risicoschatting om inzicht te verwerven in de mate waarin B(a)P in het lichaam wordt opgenomen. Toekomstig onderzoek dient zich echter op absorptie (= transport vanuit de darm over de darmwand in het bloed) te richten in plaats van op biologische beschikbaarheid, omdat alleen dan de invloed van het 'first-pass effect' van de lever op de plasma concentraties kan worden uitgeschakeld., In general, in risk assessment of contaminants from soil and other environmental matrices, bioavailability of the contaminants after ingestion is assumed to equal bioavailability after administration in a solution. However, in the latter case, generally much less complex matrices, such as water, oil or food, are used. To come to a more realistic risk assessment for benzo(a)pyrene (= B(a)P), additional information is required on the influence of the soil matrix on the absolute oral bioavailability of this contaminant. In this report, a study performed in six dogs is presented. The dogs received about 5 mg B(a)P orally or intravenously in a four-way cross-over study design. B(a)P was administered as the intravenous reference dissolved in glycofurol. B(a)P was also given orally, dissolved in olive oil. Furthermore, two types of soil, standard OECD soil and heavily contaminated soil from a dump site (TOP soil), were used in the study. Both types of soil were administered orally with food. Unfortunately, the plasma concentrations were so low that it was not possible to give a reliable estimation of absolute oral bioavailability of B(a)P from one of the matrices. It is very likely that the combination of low doses, low absorption and a high first-pass effect in the liver are the main reason for this observation. It is of great interest to gain insight into the extent of B(a)P entering the body via soil. Future research should however focus on absorption over the intestinal wall rather than on bioavailability in order to rule out effects of the first-pass effect of the liver on plasma concentrations, which is substantial for B(a)P.