Search

Door de uitstoot van het chemiebedrijf DuPont/Chemours in Dordrecht zijn de stoffen GenX en PFOA via de lucht terechtgekomen in het milieu. Naar aanleiding hiervan vragen mensen met een moestuin in de buurt van het bedrijf zich af of het veilig is om zelfgeteelde groenten te eten. De grenswaarden die voor de blootstelling van GenX en PFOA gelden, worden via voedsel niet overschreden, zo blijkt uit onderzoek van het RIVM. Omwonenden komen echter ook via lucht en drinkwater in aanraking met de stoffen. Daarom adviseert het RIVM om moestuingewassen die binnen een straal van 1 kilometer van het bedrijf zijn geteeld, met mate te consumeren (niet te vaak of te veel). Daar zijn wat hogere concentraties aangetroffen. Buiten dit gebied zijn de concentraties dermate laag dat de gewassen veilig kunnen worden gegeten, ook in combinatie met andere blootstellingsbronnen. De basis van dit onderzoek is de berekening van de blootstelling aan GenX en PFOA via zelfgeteelde groenten bij mensen met een moestuin binnen een straal van 4 kilometer rond de fabriek. Eind augustus 2017 zijn hiervoor op 10 locaties monsters van groenten genomen: in Dordrecht en Papendrecht op drie locaties en op vier in Sliedrecht. Als vergelijking is een locatie in Bilthoven onderzocht. Op alle locaties zijn van drie categorieën groenten (blad-, knol- en vruchtgroenten) monsters genomen. Op een van de locaties zijn ook nog twee fruitgewassen onderzocht. In totaal zijn 81 monsters geanalyseerd. In ongeveer 40 procent van de monsters rond de fabriek is GenX en/of PFOA aangetoond. In 14 procent van de monsters rond de fabriek is GenX aangetroffen in meetbare hoeveelheden en in 4 procent PFOA. Bij concentraties lager dan 1 nanogram per gram kan de precieze hoeveelheid niet worden aangegeven; alleen de constatering dat het erin zit. Op één locatie, minder dan 1 kilometer ten noordoosten van de fabriek, zijn hogere concentraties GenX in groente (in andijvie, bieten, selderij, sla en tomaten) en PFOA (in bieten) aangetroffen dan op de andere 9 locaties rond de fabriek. De hoogste concentraties zijn vervolgens gebruikt om de blootstelling te berekenen. Hierbij is aangenomen dat mensen hun leven lang dagelijks uitsluitend groenten uit hun eigen tuin eten. De uitkomsten zijn daardoor waarschijnlijk hoger dan de werkelijke blootstelling van GenX en PFOA bij moestuinhouders rond de fabriek. Onder deze worst-case-omstandigheden overschreed de blootstelling van beide stoffen via voedsel niet de grenswaarden die als veilig worden beschouwd (gezondheidskundige grenswaarden).

Non-genotoxic carcinogens (NGTXCs) do not cause direct DNA damage but induce cancer via other mechanisms. In risk assessment of chemicals and pharmaceuticals, carcinogenic risks are determined using carcinogenicity studies in rodents. With the aim to reduce animal testing, REACH legislation states that carcinogenicity studies are only allowed when specific concerns are present; risk assessment of compounds that are potentially carcinogenic by a non-genotoxic mode of action is usually based on subchronic toxicity studies. Health-based guidance values (HBGVs) of NGTXCs may therefore be based on data from carcinogenicity or subchronic toxicity studies depending on the legal framework that applies. HBGVs are usually derived from No-Observed-Adverse-Effect-Levels (NOAELs). Here, we investigate whether current risk assessment of NGTXCs based on NOAELs is protective against cancer. To answer this question, we estimated Benchmark doses (BMDs) for carcinogenicity data of 44 known NGTXCs. These BMDs were compared to the NOAELs derived from the same carcinogenicity studies, as well as to the NOAELs derived from the associated subchronic studies. The results lead to two main conclusions. First, a NOAEL derived from a subchronic study is similar to a NOAEL based on cancer effects from a carcinogenicity study, supporting the current practice in REACH. Second, both the subchronic and cancer NOAELs are, on average, associated with a cancer risk of around 1% in rodents. This implies that for those chemicals that are potentially carcinogenic in humans, current risk assessment of NGTXCs may not be completely protective against cancer. Our results call for a broader discussion within the scientific community, followed by discussions among risk assessors, policy makers, and other stakeholders as to whether or not the potential cancer risk levels that appear to be associated with currently derived HBGVs of NGXTCs are acceptable. © 2018, © 2018 Informa UK Limited, trading as Taylor & Francis Group.

The consumption of fish and nitrate-rich vegetables may lead to the formation of the genotoxic carcinogen N-nitrosodimethylamine (NDMA) in the stomach. To assess human cancer risk associated with this formation, a dynamic in vitro gastrointestinal model was used to simulate NDMA formation in the stomach after a fish + vegetable meal. The experimental results were combined with statistical modeling of Dutch food consumption data resulting in predicted exposures to endogenously formed NDMA in the population. The 95th percentile of the long-term exposure distribution was around 4 ng/kg-bw in young children and 0.4 ng/kg-bw in adults. By comparing this exposure with the Benchmark Dose Lower bound (BMDL) 10 for liver cancer in a chronic carcinogenicity study, a chronic margin of exposure (MOE) was calculated of 7000 and 73,000 for young children and adults. Furthermore, the long-term exposure distribution was combined with a dose-response analysis of the liver cancer incidence data to obtain a cancer risk distribution for the human population. The 95th percentile of that distribution was 6 x 10(-6) extra risk for 5-year-old children and 8 x 10(-7) for adults. The liver cancer data allowed for the analysis of the relationship between tumor incidence and time to tumor. For an extra risk of 10(-6), the decrease in time to tumor was conservatively estimated at 3.8 min in the rat, equivalent to 0.1 days in humans. We also combined acute exposure estimates with the BMDL10 from an acute carcinogenicity study for NDMA, resulting in an acute MOE of 110,000. We conclude that the combined consumption of fish and nitrate-rich vegetables appears to lead to marginal increases of additional cancer risk.

This paper presents the work of an expert group established by the International Life Sciences Institute - European branch (ILSI Europe) to follow up the recommendations of an international conference on "Risk Assessment of Compounds that are both Genotoxic and Carcinogenic: New Approaches". Twelve genotoxic and carcinogenic chemicals that can be present in food were selected for calculation of a Margin of Exposure (MOE) between a point of departure on the dose-response for oral carcinogenicity in animal studies and estimates of human dietary exposure. The MOE can be used to support prioritisation of risk management action and, if the MOE is very large, on communication of a low level of human health concern. Depending on the approaches taken in determining the point of departure and the estimation of exposure, it is possible to derive very different values for the MOE. It is therefore essential that the selection of the cancer endpoint and mathematical treatment of the data are clearly described and justified if the results of the MOE approach are to be trusted and of value to risk managers. An outline framework for calculating an MOE is proposed in order to help to ensure transparency in the results.

Vijf stoffen in de werkomgeving waarvoor risico-evaluaties beschikbaar waren, werden geselecteerd voor analyse met de benchmark-benadering. De kritische studies werden voor elk van deze stoffen geanalyseerd. De onderzochte toxicologische parameters betroffen zowel continue als ordinale gegevens. Het bleek dat dosis-respons modellering redelijk kon worden toegepast op de beschikbare gegevens. Kritische-effect-doseringen ('Critical Effect Doses', CEDs) werden afgeleid voor bijna alle toxicologische parameters. De resulterende 'overall' benchmark dosering benaderde voor twee stoffen de NOAEL en was voor twee stoffen hoger dan de LOAEL. Voor 1 stof kon, na analyse met de benchmark benadering, geen conclusie worden getrokken ten aanzien van de dosis-respons relatie, in welk geval bij het gebruik van de studie als meest kritische studie vraagtekens kunnen worden gezet. Geconcludeerd wordt dat the benchmark-benadering toepasbaar lijkt op toxiciteitsstudies uitgevoerd volgens OECD protocollen, op voorwaarde dat effecten ten minste bij twee doseringen optreden. In die situaties waarbij een effect slechts bij 1 dosering optreedt, vertoont de benchmark-benadering geen verbetering ten opzichte van de NOAEL-benadering. Echter in deze gevallen is elke benadering, en dus ook de NOAEL-benadering onbetrouwbaar. Effecten optredend in slechts 1 dosisgroep kunnen het gevolg zijn van een experimentele factor anders dan de toegediende dosering. Het optreden van effecten bij twee doseringen is dan ook een voorwaarde. De analyse van de vijf stoffen met de benchmark-benadering illustreert dat met de benchmark-benadering een completer beeld van de toxiciteit van stoffen kan worden verkregen.

Voor de normstelling van chemische stoffen, bijvoorbeeld voor het vaststellen van een Aanvaarde Dagelijkse Inname (ADI) of Toelaatbare Dagelijkse Inname (TDI), zijn gegevens over de chronische toxiciteit noodzakelijk. Vaak zijn echter slechts acute en sub-acute toxiciteitsgegevens beschikbaar. Om met de beperkte toxiciteitsgegevens toch een chronische No-observed-adverse-effect-level (NOAELchronisch ) te schatten, is een pragmatische methode ontwikkeld. Conversiefactoren werden bepaald door de distributie van de ratio's tussen (sub)-acute en chronische toxiciteitsgegevens van een groot aantal stoffen te evalueren. De 95% betrouwbaarheidsbovengrens van het 95ste percentiel van de ratio-verdeling definieren we als de conversiefactor om een NOAELchronisch te schatten (indicatieve NOAELchronisch). Op deze manier is rekening gehouden met de variatie in distributie (95ste percentiel) en met de schattingsfout (95% betrouwbaarheidsbovengrens). De NOAELsub-acuut van oraal gedoseerde stoffen correleerde beter met de NOAELchronisch dan de LD50. Voor de afleiding van de indicatieve NOAELchronisch verdient daarom de NOAELsub-acuut de voorkeur. Op basis van 57 NOAELsub-acuut/NOAELchronisch ratio's werd de conversiefactor voor de NOAELsub-acuut bepaald op 92. Voor de LD50 (n = 244) werd een conversiefactor van 1.7x10.000 afgeleid. Multiple regressie-analyse liet zien dat het combineren van een LD50 met een NOAELsub-acuut de schatting van de NOAELchronisch nauwelijks verbetert, ten opzichte van de schatting op basis van de NOAELsub-acuut als enige variabele. Gezien de slechte correlatie van de LD50 met de NOAELchronisch en de zeer beperkte meerwaarde van de LD50 bij een bekende NOAELsub-acuut, zou het vereist stellen van acute studies nader beschouwd moeten worden. Analyse van de inhalatoire data resulteerde in een conversiefactor van 8.8x10.000 en 6.8x10.000 voor respectievelijk een LC50 en een NOAELsub-acuut. Deze hoge factoren zijn gedeeltelijk te wijten aan het beperkte aantal stoffen waarvoor ratio's konden worden berekend. Evaluatie van de ratio NOAELsemi-chronisch/NOAELchronisch gaf een conversiefactor van 46 aan voor de oraal toegediende stoffen. Dit betekent dat de defaultwaarde van 10 eerder verhoogd zou moeten worden dan verlaagd, zoals soms gesuggereerd wordt. De conversiefactor voor de extrapolatie van LOAEL naar NOAEL werd op 12 geschat en ligt wel nabij de huidige defaultwaarde van 10.

Exposure to foodborne chemicals is often estimated using the average consumption pattern in the human population. To protect the human population instead of the average individual, however, interindividual variability in consumption behaviour must be taken into account. This report shows how food consumption survey data may be used to derive a statistical exposure model (STEM) that succinctly describes intake of chemicals by the human population as a whole. STEM can serve as a general framework for all foodborne chemicals for which short-term fluctuations in intake may be ignored. It can be used to estimate the percentage of the population exceeding intake criteria (e.g., ADI or TDI). By a recent application (concerning the setting of a dioxin standard for cow's milk) it is illustrated that taking interindividual variability in consumption behaviour into account may have a significant impact on policy formulation. Apart from its direct use in risk assessments, STEM fits well into a larger approach, currently in development at RIVM, which aims at the incorporation of interindividual differences in general into risk analysis methodology. STEM can be easily linked to toxicokinetic models to evaluate the relation of interindividual variability in consumption habits with that in internal doses. This constitutes a first step in the development of a risk analysis methodology in which the percentage of the human population at risk is estimated as accurately as possible.

Er wordt nog onvoldoende gebruikgemaakt van nieuwe en geavanceerde methoden om blootstellingsrisico's van stoffen te bepalen. Dit terwijl het gebruik van geavanceerde methoden leidt tot meer realistische risicoschattingen. Hierdoor kan de verantwoordelijke riskmanager zijn aandacht (en budget) beter richten op die gevallen waar werkelijk sprake is van potentiele gezondheidseffecten. In een onderzoek van het RIVM zijn vijf risk management vragen zowel met klassieke methoden als met geavanceerde methoden behandeld. De geavanceerde methoden zijn de Benchmark dosisbenadering en de Probabilistische risicoschatting. De geavanceerde methoden houden op een meer realistische en consistente wijze rekening met onzekerheden. Aanbevolen wordt om deze methoden in ieder geval toe te passen als de blootstelling aan een stof in de buurt ligt of hoger is dan de norm. Maar ook bij lagere blootstelling wordt toepassing van deze methoden aangeraden. De hieraan verbonden kosten zijn beperkt, indien geschikte software en de juiste expertise beschikbaar zijn.

Het zou mogelijk kunnen zijn, dat nitraat de schildklierfunctie in de mens remt, zoals dit in proefdieronderzoek is gevonden. Het mechanisme hierachter is dat het nitraation (NO3-) opname van jodide (I-) in schildkliercellen competitief remt door gebruik te maken van hetzelfde transportmechanisme. Een lagere schildklier jodide opname kan leiden tot een verlaagde schildklierhormoon secretie (T4, T3), gevolgd door een verhoogde productie van TSH (thyro6d stimulerend hormoon). Hierdoor kan een schildklier vergroting (krop) ontstaan. Onze doelstelling in dit onderzoek was daarom om het effect van nitraat op de menselijke schildklierfunctie te onderzoeken in een vier weken nitraat blootstellingstudie. Gedurende 28 dagen kregen tien vrijwilligers dagelijks een oplossing met 15 mg natriumnitraat per kg lichaamsgewicht (driemaal de maximaal toelaatbare dagelijkse hoeveelheid, ADI) in 200 ml gedestilleerd water oraal toegediend (nitraatgroep) en kregen tien vrijwilligers dagelijks 200 ml gedestilleerd water oraal toegediend (controlegroep). Beide groepen volgden een jodium-beperkt en nitraatarm dieet, wat gecontroleerd werd aan de hand van 24-uurs jodide in urine en plasma nitraat-concentraties. Voor en na 28 dagen blootstelling werd het percentage (%) radiojodium (131I) opname (RAIU) gemeten op 5 uur en 24 uur na de inname van de 131I-capsule om het competitief effect van nitraat op de schildklier jodide opname te meten. Voor (nitraat) blootstelling en twee, drie en vier weken na de start aan de blootstellingperiode werden bloedmonsters afgenomen voor de hormoonconcentraties van TSH, T4, T3, rT3 en IGF I om de schildklierfunctie te bepalen. Er werd geen effect van nitraat op de hormoonconcentraties gevonden gedurende de vier weken blootstellingperiode aan driemaal de ADI van nitraat. Na vier weken nitraat blootstelling was de 24-uurs RAIU 1,5 maal de 24-uurs RAIU voor nitraat blootstelling. Echter, een afname in 24-uurs RAIU in de nitraatgroep werd verwacht. De conclusie van dit onderzoek is dat een blootstelling aan driemaal de ADI van nitraat geen veranderingen in schildklierfunctie te weeg brengt in een gezonde populatie.

Emission measurements at the municipal solid waste incinerator (MSWI) ROTEB at Rotterdam show an average dioxin concentration in the stack gas of 92 ng TEQ/Nm3 (dry, 11% oxygen) when expressed in 2,3,7,8-TCDD toxicity equivalents (TEQ). This concentration is considered to be rather high for this type of installation. Also when compared with other types of MSWIs in the Netherlands. The yearly emission of these dioxins from this installation is estimated at 107 g TEQ. According to dispersion model calculations this emission contributes considerably to the yearly mean deposition in the surroundings, viz. on average 21 ng TEQ/(m2.year) over an area of 20x20 km2 with a maximum of 161 ng TEQ/(m2.year) at 700 m North-East of the installation. Background depositions are estimated at 30 ng TEQ/(m2.year). The nearby MSWI AVR contributes about 20 ng TEQ/(m2.year) to this background level in the vicinity of ROTEB. The main deposition region covers an urban region of the town of Rotterdam. Dioxin load is high on the nearest soil in agricultural use. According to model calculations the standard of 6 pg TEQ per g milk fat will not be exceeded over a longer period of time. From a statistical point of view however, it can not be excluded that incidentally the average monthly dioxin concentration exceeds this standard.

Bij huidige en toekomstige bewoners van een gerenoveerd pakhuis te Amsterdam waarvan houten balken bewerkt waren met PCP en gamma-HCH, werd een onderzoek verricht naar de concentraties van deze stoffen in het bloed als maat voor de lichaamsbelasting. Tussen de beide groepen werd geen statistisch significant verschil aangetoond. In vergelijking met eerder verkregen gegevens over deze stoffen bij menselijke vrijwilligers waren er eveneens geen statistische verschillen. Er wordt geconcludeerd dat het verblijf in de woningen niet heeft geleid tot een additionele lichaamsbelasting met PCP en gamma-HCH.

Diverse in Nederland in de handel zijnde actieve kool bevattende farmaceutische produkten dragen de aanprijzing "hulpmiddel bij de behandeling van vergiftigingen". In een vergelijkend onderzoek bij proefpersonen werd nagegaan wat de werkzaamheid is van actieve kool als tabletten, in een capsule, of als een suspensie. De werkzaamheid werd afgemeten aan de oppervlakte onder de concentratie-tijd curve (AUC) van paracetamol in plasma na toediening van 1 g paracetamol, direct gevolgd door 5 g actieve kool in de vorm van een suspensie, of tabletten of capsules, en vergeleken met de AUC wanneer geen actieve kool werd toegediend. De proef werd uitgevoerd volgens het schema van twee 4x4 latijnse vierkanten. Paracetamol werd bepaald met een HPLC methode. De resultaten waren als volgt: Alle koolbehandelingen resulteerden in een significante verlaging van de AUC-waarde t.o.v. de controle behandeling. De suspensie was significant effectiever dan de tabletten en capsules. Tabletten waren significant effectiever dan capsules. Volgens dit onderzoek verdient het gebruik van een suspensie van actieve kool bij intoxicaties de voorkeur boven kool in tablet- of capsulevorm.

UBS, het Uniforme Beoordelingssysteem Stoffen (in het engels: USES), is een beslissings-ondersteunend gereedschap voor een snelle, kwantitatieve risico-analyse van een chemische stof gedurende zijn levenscyclus. Risico-analyse is een inherent onzeker proces door de beperkte beschikbaarheid van invoergegevens, en gebrek aan kennis. Verder vertonen veel modelparameters natuurlijke variatie (zoals bijvoorbeeld de stroomsnelheid van een rivier). Een grondige modelanalyse is daarom aan te bevelen. Onzekerheidsanalyse toont de gebruiker van een model de onzekerheidsmarge van het eindresultaat (de risico-quotienten of PEC/NEC ratio's). Zo kan de onzekerheid worden meegenomen in de te nemen beslissing door de kans op een verkeerde beslissing aan te geven. Een bijkomend voordeel is de mogelijkheid tot sturing van verder onderzoek door de grootste bronnen van onzekerheid in het eindresultaat te identificeren. Dit kan effectief gebruikt worden om een risico-analyse te verfijnen. Versie 1.0 van UBS bevatte reeds een beperkte onzekerheidsanalyse voor de aquatische organismen en de micro-organismen in de rioolwaterzuivering. In dit rapport wordt de onzekerheidsanalyse uitgebreid naar de andere beschermingsdoelen (mensen, terrestrische organismen, vis- en wormetende vogels en zoogdieren). Alleen het lokale blootstellingsmodel is onderzocht. Door het technische karakter is dit rapport met name bedoeld ten behoeve van de verdere ontwikkeling van UBS. De beschreven simpele analytische methode is beperkt tot multiplicatieve modellen met lognormale onzekerheden. Het voordeel van deze methode is dat een exact antwoord op een snelle manier berekend kan worden. Niet alle berekeningen zijn echter multiplicatief. Daarom moeten voor verscheidene delen van het systeem Monte Carlo methoden worden toegepast. Een eenmalige onzekerheidsanalyse van UBS is niet mogelijk omdat de onzekerheid in het eindresultaat anders zal zijn bij verschillende stofeigenschappen. De analyse moet dus door de gebruiker van UBS gedaan kunnen worden bij elke stof die doorgerekend wordt. Dit stelt natuurlijk beperkingen aan de computertijd die nodig is voor de onzekerheidsberekeningen. Elke berekening of model van UBS 1.0 wordt apart besproken voor wat betreft de onzekerheden. Verder worden de onzekerheden gekwantificeerd. In veel gevallen is dit door een nauwkeurige gegevensanalyse gebeurd, in een aantal gevallen werd gebruik gemaakt van expert judgement. Niet alle bronnen van onzekerheid kunnen worden gekwantificeerd. Alleen de onzekerheid en/of variabiliteit in modelparameters is meegenomen. De onzekerheid ten gevolge van het blootstellingsscenario kan bijvoorbeeld niet worden gekwantificeerd. Verder dienen de onzekerheden in de extrapolatie van No-Effect Concentrations (NEC's) voor ecosystemen nader onderzocht te worden. Daarom moet de absolute waarde van de onzekerheid in het eindresultaat niet overschat worden. Bij de interpretatie van de risicoquotienten met hun onzekerheidsmarge dienen de genoemde beperkingen in overweging te worden genomen. Grondig testen van de voorgestelde onzekerheidsanalyse is daarom aan te raden (testen kan mogelijk in 1995 plaatsvinden).

A study has been performed on (the variation of) the exposure to dioxins and related compounds of the Dutch polution. The study included the measurement of PCDD, PCDF and (planar) PCD levels in selected categories of the total diet and the calculation of the average human intake of dioxins by foor using a data base of consumption patterns of products from retailers, animal fats and levers from slaughter-houses and vegetable and fish oils from food industry. Samples were collected in four different regions in the Netherlands and subsequently mixed to composite samples. Levels of the seventeen 2,3,7,8-chlorine substituted dibenzo-p-dioxins and dibenzofurans (expressed as International Toxic equivalents or (I)-TEQ) as well as three planar polychlorinated biphenyls (expressed as TEQpcb were determined by using gas chromatography and high resolution mass spectrometry (GCMS). The daily individual intake of TEQ for each category was determined by using the average TEQ levels in food products as input data in the database of the Dutch food consumption study (VCP). as a result, the variation of the daily intake in TEQ could be calculated agains body weight as well as age. These data have been subsequently compared with a TDI of 10 pg TEQ/kg body weight/day. The actual median daily intake appeared to be 1 pg (I)-TEQ/kg body weight for age-group 20 to 70 years. Persons up till 20 years have a higher daily intake per kg body wieight. In addition, the actual daily intake of planar PCBs is 1 pgTEQpcb per kg body weight per day for adults, while also here persons up till 20 years have a higher intake. At the actual exposure 1% of the children till 6 years have an intake of more than 10 pg TEQ/kg body weight/day, if TEQ includes both (I)-TEQ and TEQpcb.

Het nitraat-gehalte in drinkwater en voedingsmiddelen dreigt steeds verder toe te nemen in West-Europese landen. De toxiciteit van nitraat is laag. In het eerste deel van het maag-darmkanaal wordt echter een deel van het nitraat omgezet in nitriet, dat meer toxisch is. Het nitriet dat gevormd wordt kan alleen aanleiding geven tot systemische toxiciteit als het wordt geabsorbeerd uit het maag-darmkanaal. De orale biobeschikbaarheid van natriumnitriet werd daarom onderzocht in gezonde proefpersonen. De studie had een open, 3-weg gekruisde en gerandomiseerde proefopzet. Aan 9 proefpersonen werden 2 enkelvoudige, orale doseringen en een enkelvoudige, intraveneuze dosering van natriumnitriet toegediend. Gedurende 24 uur na doseren werden, op regelmatige tijdstippen, plasma monsters verzameld voor nitraat/nitriet analyse. Deze studie toont aan dat, onder nuchtere omstandigheden 90-95% van het nitriet wordt geabsorbeerd uit het maag-darmkanaal. Nitriet wordt snel uit het plasma geklaard met een terminale halfwaarde-tijd van ongeveer 30 minuten.

Dosis-gerelateerde effecten spelen een belangrijke rol bij de risico-evaluatie van stoffen. De preventieve risicoschatting (normstelling) gebruikt in het algemeen slechts een punt van de dosis-effect curve: het Geen-waargenomen-schadelijk-effect-niveau oftewel de 'No-observed-adverse-effect-level'. Voor de actuele risicoschatting is echter inzicht in de dosis-effect curve van belang om het risico bij een bepaalde actuele blootstelling te kunnen schatten. De vorm van de dosis-effect curve wordt bepaald door de toxicokinetiek en toxicodynamie van een stof. De toxicokinetiek behelst de absorptie, distributie, metabolisme en excretie van een stof. De toxicodynamie omvat de manier waarop een stof tot toxische effecten leidt. Door mathematische modellering kunnen toxicokinetische en toxicodynamische processen dynamisch worden beschreven. Dit rapport gaat in op hoe toxicokinetische modellering (PBPK-modellering) en toxicodynamische modellering (effect-modellering) kunnen bijdragen aan een verbetering van de preventieve en actuele risicoschatting. Het gecombineerd toxicokinetisch/toxicodynamisch modelleren maakt de risico-evaluatie van stoffen mogelijk voor alle humane blootstellingsniveaus (geen hoge-dosis-lage-dosis extrapolatie), voor elk blootstellingsprofiel (geen concentratie-tijd extrapolaties) en voor verschillende blootstellingsroutes (geen route-to-route extrapolatie). Het rapport besluit met een onderzoeksvoorstel voor toxicokinetisch/toxicodynamisch modelleren. Gebaseerd op de relatief hoge humane blootstellingsniveaus en de variaties in blootstelling, is benzeen geselecteerd als een relevante stof. Een belangrijk voordeel van benzeen is dat toxicokinetische en toxicodynamische modellen uit de literatuur kunnen worden verkregen. Als een voorbeeld van een meer generiek probleem, zal een toxicodynamisch model voor het proces van de carcinogenese worden gebruikt, om de effecten van verschillende blootstellingsprofielen op tumorinductie te illustreren.

De huidige risicoschatting van de blootstelling van de mens aan nitraat is gebaseerd op de evaluatie van dierexperimenteel onderzoek bij de rat. Deze procedure verdient heroverweging . Bij de mens, maar niet bij de rat, wordt nitraat door bacteriele fermentatie in het speeksel omgezet in nitriet. Aangezien nitriet veel toxischer is dan nitraat kan een relatief geringe nitraat => nitriet omzetting leiden tot dominantie van nitriettoxiciteit over nitraattoxiciteit. De vorming van nitriet uit nitraat dient derhalve in beschouwing genomen worden bij de risicobeoordeling van de blootsteling van de mens aan nitraat. De vorming van nitriet uit nitraat in het speeksel van de mens is het resultaat van een gecompliceerd proces. Bij dit proces spelen de opname van nitraat uit voedsel of drinkwater, het vermogen van de mens om zelf nitraat aan te maken, de secretie van nitraat uit het bloed naar het speeksel, het metabolisme van nitraat tot nitriet in het speeksel en de terugvorming van nitraat uit nitriet in het bloed een rol. Om de nitrietbelasting van de mens na blootstelling aan nitraat te evalueren zijn deze processen opgenomen in een humaan toxicokinetisch model voor nitraat en nitriet. Dit model is m.b.v. experimenteel onderzoek met humane vrijwilligers (Spiegelhalder et al., 1976 ; Wagner et al., 1983 ; Shapiro et al., Kortboyer et al., 1995) gecalibreerd. Het model berekende dat de endogene vorming van nitraat in volwassen gemiddeld 121 mg per dag bedraagt. Tevens berekende het model dat 32-60% van oraal opgenomen nitraat vanuit het bloed in speeksel wordt uigescheiden. Van deze hoeveelheid wordt 13-22% omgezet in nitriet. De berekende nitraat => nitriet conversiefactor zou 7-9% bedragen. De door het model berekende dagelijkse nitriet belasting na eenmalige of herhaalde (een dosis per 24 uur ) blootsteling van de mens aan nitraat op het niveau van zijn Acceptable Daily Intake (ADI, 3.65 mg nitraat/kg/dag), werd volgens de berekening voor 31-41% veroorzaakt door de endogene synthese van nitraat. Geconcludeerd kan worden dat de risicoschatting van de blootstelling van de mens aan nitraat gebaseerd moet worden op de hierop volgende nitrietbelasting en nitriettoxiciteit. Een methode om de risicoschatting van nitraat m.b.v. het toxicokinetische model te verbeteren wordt besproken.

In de toxicologie worden onzekerheidsfactoren voor interspecies en intraspecies extrapolatie toegepast. Geneesmiddelendossiers bevatten veelal studies in zowel proefdieren als mensen en kunnen dus een bruikbare bron vormen voor het onderbouwen van genoemde onzekerheidsfactoren. Uit dit rapport blijkt dat de gegevens beschikbaar in geneesmiddelendossiers ontoereikend zijn voor het bepalen van de interspecies variatie. Alleen in geval van de kinetiek zouden extrapolatiefactoren kunnen worden afgeleid. De gegevens in de geneesmiddelendossiers blijken wel geschikt te zijn voor de bepaling van de intraspecies variatie (de variatie tussen individuen) alhoewel ook hier de bruikbare gegevens gelimiteerd zijn. De verkregen verdeling is consistent met de door Slob en Pieters (1997, 1998) op theoretische gronden voorgestelde verdeling. Het verdient daarom aanbeveling deze verdeling te gebruiken in geval van probabilistische risicoschattingen.

Blootstelling aan meerdere bestrijdingsmiddelen tegelijk in de dagelijkse voeding is een potentieel probleem. Dit probleem kan zich met name voordoen bij bestrijdingsmiddelen met een zelfde werkingsmechanisme (zoals de z.g. organofosfaten). Maatschappelijke organisaties dringen aan op het meewegen van dergelijke gecumuleerde blootstelling in de risicobeoordeling. Het RIVM zet in dit rapport op een rij wat er bekend is over dit onderwerp en op welke manier zo'n cumulatieve blootstelling kan worden bepaald. Er zijn op dit moment methoden beschikbaar maar een wetenschappelijke onderbouwing voor de optelling van effecten ontbreekt nog deels. Het is niet duidelijk of de effecten van de organofosfaten wel additief zijn en volgens het principe van Relatieve Potentie Factoren (RPF) kunnen worden opgeteld. De informatie over residuen van bestrijdingsmiddelen en de methoden voor innameberekeningen zullen ook verbeterd moeten worden. Het meewegen van cumulatieve blootstelling heeft ook consequenties voor het risicomanagement en de besluitvorming bij handhaving en toelating; hiervoor zullen door het beleid keuzes moeten worden gemaakt.

In het RIVM rapport 620110001 'Derivation of conversion factors to estimate an indicative chronic NOAEL from short-term toxicity data', wordt een pragmatishe methode beschreven voor het schatten van een chronische NOAEL. Conversiefactoren werden verkregen door de ratioverdelingen van 'kort-durende' en 'langdurende' toxiciteitsgegevens statistisch te evalueren. Door conversiefactoren te definieren als de 95% betrouwbaarheidsbovengrens van het 95e percentiel van de ratio-verdeling, werd zowel rekening gehouden met de variatie in distributie (95e percentiel) als met de schattingsfout (95% betrouwbaarheidsbovengrens). Om de mogelijkheden en beperkingen van statistisch verkregen conversiefactoren te bediscussieren, werd op 24 mei 1996 een bijeenkomst georganiseerd op het RIVM te Bilthoven. Het huidige rapport is een samenvatting van de discussie en de conclusies. Hoewel men het erover eens was dat analyse van toxicologische gegevens waardevolle inzichten opleverde, was er terughoudendheid ten aanzien van het gebruik van conversiefactoren. Met name was er bezorgdheid ten aanzien van de beleidsmatige en politieke status van de indicatieve NOAEL's. Deze bezorgdheid had betrekking op de mogelijkheid dat de, met behulp van statistische methoden geschatte NOAEL, uiteindelijk niet meer te onderscheiden zou zijn van de toxicologisch afgeleide NOAEL. Een duidelijk onderscheid tussen deze twee soorten NOAEL's zou dan ook noodzakelijk zijn. Bovendien zouden conversiefactoren niet mogen worden gebruikt als toxicologische gegevens voorhanden zijn. Hoewel de conversiefactoren als hoog werden ervaren, was er overeenstemming over het feit dat de keus van het te hanteren percentiel en de betrouwbaarheidsinterval, een politieke en geen wetenschappelijke kwestie was. In het algemeen was men van mening dat conversiefactoren nog niet voor toepassing waren geschikt.

De probabilistische blootstellingsschatting van deoxynivalenol (DON) werd uitgevoerd aan de hand van de monitoringsgegevens van DON in tarwe en tarwebevattende voedingsmiddelen (monsternameperiode sept. 1998 - jan. 2000) en de gegevens over het consumptiepatroon in Nederland. De inname van DON in Nederland in de betreffende periode overschreed de voorlopige TDI van 1.1 ug per kg lichaamsgewicht, met name in kinderen. Brood vormt de belangrijkste bron van DON. Bij eenjarigen vormt ook pap een belangrijke bron van DON inname. De probabilistische effectschatting toonde aan dat, uitgaande van het 95e percentiel van DON-inname bij eenjarigen, gezondheidseffecten mogelijk zijn. Bij dit innameniveau worden de suppressieve effecten op het lichaamsgewicht (groeivertraging) en het relatieve levergewicht geschat op respectievelijk 2.2 en 2.7%. De betrouwbaarheidsintervallen zijn echter groot, hetgeen aangeeft dat de grootte van deze effecten onzeker zijn. Of de geschatte effectniveaus (on)acceptabel zijn is voor discussie vatbaar en maakt onderdeel uit van het risico'management' proces. De probabilistische effectschatting is gebaseerd op extrapolatie van observaties in proefdieronderzoek. Momenteel bestaat er (nog) geen evidentie dat dergelijke effecten zullen optreden in de humane populatie.

TNO rapport V97.880

Elevated dioxin concentrations in Dutch cow's milk originating from areas near municipal solid waste (MSW) incinerators triggered an extensive research programme in the Netherlands, including (1) emission measurements of all Dutch municipal solid waste (MSW) incinerators, (2) compliance of MSW incinerators with licences and directives, (3) dispersion and occurrence of dioxins in air, soil and cow's milk, and (4) dioxin exposure of the Dutch population. These investigations resulted in a large number of reports. This report provides a comprehensive overview of research results and associated policy implications. Seven out of the twelve incinerators did not comply with the licenses, whereas nine of them did not satisfy the Incineration Directive 1985. Technical management and process control were found to be unsatisfactory in several cases. Dioxin emissions varied between 2,2 to 360 ng TEQ/m3 flue gas. Four installations were closed down in 1990. Near several MSW incinerators dioxin concentrations in milk were found exceeding the milk standard of 6 pg/g fat. Milk and related products from these areas were banned from consumption. The milk standard was based on the result of an exposure analysis that at this value less than 1% of the Dutch population would exceed the TDI of 10 pg TEQ/kg body weight. At background dioxin concentrations in milk and related products (2 pg TEQ/g fat), the TDI is exceeded by a small fraction of children below 7 years of age. A mathematical chain model was developed that succeeded in quantitatively relating dioxin emissions with amounts in cow's milk. In addition, this model showed that emissions below the required level of 0.1 ng/m3 (to be satisfied at 30 November 1993) will make a negligible contribution to levels in cow's milk. Great efforts are presently made to reduce the emissions to this required level. Therefore, it may be expected that in the near future exceedance of the milk standard will not occur anymore in the Netherlands. At some sited levels of 3-4 pg TEQ/g fat will endure because of dioxins that have accumulated in soil from high emissions in the past. Although the dioxin problem in the Netherlands has triggered drastic improvements in emissions, it has at the same time aroused opposition from the Dutch population against incineration of municipal waste. Therefore a delay in growth in incineration capacity may be expected.

Voor een risico-analyse van ozon is een expositie-model nodig dat de effectieve blootstelling van de bevolking kwantificeert. Als eerste stap wordt de gemiddelde dosis voor de periode 1980 t/m 1984 geschat met het bijbehorende aantal Nederlanders. Factoren die een belangrijke rol spelen in het model zijn: (i) de interactie van ozon-concentratie met autoverkeer (ii) de verhouding tussen de binnenconcentratie en buitenconcentratie (iii) het tijdsbestedingspatroon van de Nederlanders, m.n. wat betreft de tijd die zij buiten of binnen doorbrengen. Op dit moment zijn de gegevens ten aanzien van deze factoren nog vrij mager. Voor enkele reeel lijkende invullingen wordt onderzocht wat de gevolgen zijn voor de resultaten van het model. Enkele mogelijkheden voor uitbreiding en verfijning van het model worden geschetst. Deze mogelijkheden hangen vooral af van het beschikbaar komen van gegevens over de tijdsbesteding van de Nederlandse bevolking.

Dioxin levels in soil in the vicinity of the minicipal solid waste incinerator OLAF in Leeuwarden have been examined. Measurements were made at ten locations situated at regular intervals over a distance of 8 km north-east of the incinerator. Levels in soil were between 3+-0,5 and 23+-1 ng TEQ per kg dry matter. These concentrations are somewhat higher than the background level of ca. 10 ng TEQ per kg dry matter. Also, the proposed limit value for soil in pasture districts of 10 ng TEQ per kg dry matter is slightly exceeded. Deposition has been estimated from both emission measurements and concentrations in soil. In both cases depositions agree within a factor two. It is concluded that the present emission/deposition model is capable of predicting deposition reasonably well. The uptake of dioxins via soil by children is about 1 pg TEQ per person per day for a soil concentration of 11 ng TEQ per kg dry matter. This uptake is negligible in comparison with the background exposure of 120 pg TEQ per person per day. Dioxin levels in milk were within the background level of 0.7-2.5 pg TEQ/g milk fat. After closure of the OLAF concentrations in milk decreased considerably. It is concluded that no direct danger for public health is expected and further investigation of dioxin levels in soil and milk in this area is not recommended.

This report consists of papers read for RIVM-research workers on the application of statistical tools in day-to day research. The aim is to encourage the researchers in the use of simple statistical tools to improve on their research with less effort.

Dit rapport bespreekt de analyse van verdunningsreeksen met maximum likelihood, met als toepassing het in vitro serologisch toetsen van de werkzaamheid van bacteriele vaccins voor de mens. Met computersimulaties wordt aangetoond dat de maximum likelihood methode adequaat is voor de in het werkzaamheidsonderzoek gebruikelijke steekproefomvang. De relatie tussen de antitoxine respons en vaccinverdunning wordt goed beschreven met een rechte lijn op dubbele log-schaal binnen de gebruikelijke experimentele range. In dit model kan een van de parameters geinterpreteerd worden als de factor waarmee het te onderzoeken vaccin verdund (of geconcentreerd) zou moeten worden om een respons te geven die gelijk is aan de respons van het standaard vaccin. Hoewel de experimentele waarnemingen bestaan uit scores met waarden van 0 tot 10, kon aangetoond worden dat de onderliggende antitoxine concentratie goed beschreven wordt door een lognormale verdeling. De aannname van homogene varianties voor de onderliggende antitoxine concentraties (op log-schaal) werd eveneens gevalideerd.

De 'benchmark dosis' als alternatieve karakterisering van het 'no-adverse-effect niveau' in toxicologische dierstudies is de laatste jaren sterk in opgang. In deze alternatieve benadering komt de vaststelling van de NOAEL met behulp van significantie toetsing niet meer voor. In plaats daarvan worden dosis-respons gegevens geanalyseerd met behulp van regressie-analyse. De gefitte curve wordt dan gebruikt om de 'critical effect dose' (CED) te schatten behorende bij een bepaalde gepostuleerde effectgrootte. Deze alternatieve analyse-methode heeft als consequentie dat het niet meer nodig is om een minimum aantal dieren per dosisgroep te vereisen, zodat er ruimte komt voor het gebruik van meer dosisgroepen. Met enkele computer-simulatiestudies onderzochten we de theoretische consequenties van het gebruik van meer dosisgroepen, door drie proefopzetten met vier, tien en veertig dosisgroepen, maar gelijkblijvend totaal aantal dieren, onderling te vergelijken. Uit deze simulaties blijkt dat vergroten van het aantal dosisgroepen ten koste van het aantal dieren per groep, niet leidt tot een vermindering van de statistische precisie. De kracht van proefopzetten met meerdere dosisgroepen is gelegen in het feit dat zij beter in staat zijn te discrimineren tussen verschillende regressiemodellen volgens een 'goodness of fit' criterium. Daardoor zal een proefopzet met meerdere dosisgroepen meer kans hebben tot een adequate schatting van de CED te leiden dan een proefopzet met slechts enkele dosisgroepen.