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Double-positive CD4(+)CD8 alpha beta(+) (DP) cells are thought to reside as T cell progenitors exclusively within the thymus. We recently discovered an unexpected CD4(+) and CD8 alpha beta(+)immune cell population in healthy and atherosclerotic mice by single-cell RNA sequencing. Transcriptomically, these cells resembled thymic DPs. Flow cytometry and three-dimensional whole-mount imaging confirmed DPs in thymus, mediastinal adipose tissue, and aortic adventitia, but nowhere else. Deep transcriptional profiling revealed differences between DP cells isolated from the three locations. All DPs were dependent on RAG2 expression and the presence of the thymus. Mediastinal adipose tissue DPs resided in close vicinity to invariant NKT cells, which they could activate in vitro. Thymus transplantation failed to reconstitute extrathymic DPs, and frequencies of extrathymic DPs were unaltered by pharmacologic inhibition of S1P1, suggesting that their migration may be locally confined. Our results define two new, transcriptionally distinct subsets of extrathymic DPs that may play a role in aortic vascular homeostasis.

Les lymphocytes T régulateurs Foxp3+ (Tregs) jouent un rôle essentiel dans le maintien de l'homéostasie immunitaire et préviennent ainsi les maladies auto-immunes et inflammatoires chroniques. Comme les autres lignées de lymphocytes T, les Tregs se développent dans le thymus. Or, le répertoire des Tregs est enrichi en cellules auto-spécifiques, contrairement à celui des lymphocytes T conventionnels (Tconvs). Les critères du développement de ces deux populations sont donc différents et restent à être élucidés. Notre équipe a montré que le développement des Tregs est quantitativement contrôlé par des facteurs autres que la spécificité de leurs précurseurs. Afin d'identifier les mécanismes impliqués dans cette régulation, nous avons entrepris une étude du développement des Tregs dans des souris rapporteurs dans lesquelles le temps révolu depuis la sélection positive d'une cellule T peut être évalué. Notre équipe a pu montrer que les Tregs nouvellement développés restaient plus longtemps dans le thymus que les Tconvs. Or, nous avons également observé qu'une partie très importante des Tregs a passé une période beaucoup plus importante depuis sa sélection positive. L'origine de ces Tregs plus ancienne reste inconnue : Ils peuvent être des cellules résidentes du thymus ou des cellules recirculantes de la périphérie. Nous avons analysé le répertoire des TCR exprimés par ces cellules et avons observé que des événements de contraction et d'expansion périphériques étaient reflétés dans le thymus. Les Tregs plus anciens avaient également un phénotype activé trouvé dans la périphérie. Dans le thymus de souris dans lesquelles les lymphocytes T CD4+ étaient spécifiquement déplétés en périphérie, la proportion de Tregs plus anciens était fortement réduite. Collectivement ces résultats montrent que la majorité des Tregs thymiques plus anciens sont des cellules recirculantes provenant de la périphérie. Parallèlement, nous avons détecté dans les thymi humains des Tregs effecteurs acti, Regulatory T cells (Tregs) expressing Foxp3 play a key role in peripheral immune tolerance and thus prevent auto-immune and chronic inflammatory diseases. As most other T cell lineages, Tregs develop in the thymus. However, the Treg repertoire is enriched in auto-specific cells, contrary to the conventional T cell (Tconvs) repertoire. Therefore, the criteria ruling development of Treg and Tconv are distinct and remain to be determined. Our group has shown that Treg development is quantitatively regulated by factors other than the specificity of their precursors. To identify the mechanisms involved in this regulation, we have studied Treg development in a transgenic reporter mouse in which time spent since positive selection of a T cell can be determined. Our group has demonstrated that newly developing Tregs dwell longer in the thymus than Tconvs. Moreover, we have observed a substantial Treg population in the thymus which has spent a much more important period from positive selection. The origin of these older Tregs remains unknown: they could be either thymic resident cells or cells recirculating from the periphery. We have analyzed the TCR repertoire of these cells and shown that peripheral contraction and expansion events were reflected in the thymus. The older Tregs also displayed a phenotype of activated Tregs found in the periphery. In the thymus of mice where peripheral CD4+ T cells are specifically depleted the proportion of older Tregs was strongly reduced. Collectively these data show that most of older Tregs in the thymus are cells recirculating from the periphery. In parallel, we have found in the human thymus activated and differentiated Tregs coming from the periphery. In mice, we have observed that chemokine receptors, especially CXCR4 were implicated in peripheral Treg re-entry into the thymus. Finally, we have addressed the potential consequences of peripheral Treg recirculation. We have shown that with age the proportion of recirculating Tregs inc