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Introduction Thyroid cancer (TC) is a malignant tumor derived from thyroid epithelial cells including papillary thyroid cancer (PTC), follicular thyroid cancer (FTC), anaplastic thyroid cancer (ATC), and medullary thyroid carcinoma [...], The purpose of this study was to explore the relationship between autophagy and DNA methylation, and to identify key genes for autophagy-regulated thyroid cancer progression. We divided patients with thyroid cancer into high-autophagy score (AS) group and low-AS group based on their AS values. The results found that AS was associated with the distant metastasis of thyroid cancer, and adversely affected prognosis. Then, we screened 359 differently expressed genes (DEGs) with DNA methylation status consistent with gene expression change. Functional classification analysis demonstrated that the 359 DEGs consistent with DNA methylation status were significantly involved in adhesion, migration, and differentiation of immune cells. To further screen the key genes in the autophagy-related thyroid cancer progression, we constructed a protein-protein interactions (PPI) network and performed prognostic analysis. B cell linker (BLNK) was identified as the key potential gene affecting autophagy-related thyroid cancer progression. Finally, we verified that BLNK promoted the proliferation of thyroid cancer cells, and BLNK expression was regulated by DNA methylation. Our research provides a new perspective for exploring the relationship between autophagy and DNA methylation during the progression of thyroid cancer and provides a new target for the treatment of metastatic thyroid cancer. Key words: thyroid cancer, autophagy, DNA methylation, autophagy-related gene, BLNK. Les buts de cette etude etaient d'explorer la relation entre l'autophagie et la methylation de l'ADN ainsi que d'identifier des genes cles dans la progression du cancer de la thyroide regulee par l'autophagie. Les patients cancereux ont ete divises en un groupe a haut indice d'autophagie et un autre a faible indice. Les resultats ont montre que l'indice d'autophagie etait associe avec la metastase a distance du cancer de la thyroide et affectait negativement le pronostic. Ensuite, les auteurs ont examine 359 genes exprimes de maniere differentielle (DEG) et presentant un profil de methylation conforme a la difference d'expression. Une classification sur la base de la fonction a revele que les 359 DEG presentant un profil de methylation conforme etaient impliques dans l'adhesion, la migration et la differenciation de cellules immunitaires. Pour raffiner davantage les genes cles impliques dans la progression du cancer de la thyroide liee a l'autophagie, les auteurs ont produit un reseau d'interaction proteine-proteine et realise une analyse de pronostic. Le gene codant pour la proteine de liaison des cellules B (BLNK) a ete identifie comme un gene cle potentiel affectant la progression du cancer de la thyroide liee a l'autophagie. Finalement, les auteurs ont verifie que BLNK stimulait la proliferation des cellules thyroidiennes cancereuses et que l'expression de BLNK est regulee par la methylation de l'ADN. Ces travaux contribuent une nouvelle perspective pour explorer la relation entre l'autophagie et la methylation de l'ADN au cours de la progression du cancer de la thyroide, et cela fournit une nouvelle cible pour le traitement du cancer metastatique de la thyroide. [Traduit par la Redaction] Mots-cles: cancer de la thyroide, autophagie, methylation de l'ADN, gene lie a l'autophagie, BLNK.

Introduction Thyroid cancers are classified into 4 subgroups, based on the cell types. The types include papillary thyroid cancer (PTC), follicular thyroid cancer (FTC), medullary thyroid cancer (MTC), and anaplastic [...], Medullary thyroid cancer (MTC) is the third most common thyroid cancer. RET (Rearranged in Transformation) gene mutations are considered as one of the major drivers of MTC. Vandetanib suppresses RET activity, and has shown promise in clinical trials. Unfortunately, acquired resistance to vandetanib has been observed in MTC, although the mechanism was largely unknown. We investigated the critical role of YAP (Yes-Associated Protein) on vandetanib resistance in MTC. For this, TT cells (medullary thyroid cancer cells) were treated with vandetanib for 3 months to generate a vandetanib-resistant cell line (TT-R). We investigated the role of YAP on vandetanib-resistance in TT-R cells by performing cell proliferation and colony formation assays, and examined the antitumor effects of YAP inhibitor and vandetanib in a mouse model of xenografted MTC. The TT-R cells displayed 6-fold higher [IC.sub.50] to vandetanib than the TT cells. Overexpression of YAP resulted in resistance to vandetanib, whereas knockdown of YAPre-sensitized the TT-R cells tovandetanib. The YAP inhibitor synergized with vandetanibon tumor inhibition. Our results suggest that YAP plays an important role in acquired resistance to vandetanib in MTC, providing basis for combating MTC with YAP inhibitor and vandetanib. Key words: medullary thyroid cancer, YAP, vandetanib, resistance. Le cancer medullaire de la thyroide (CMT) est le troisieme type de cancer de la thyroide le plus frequent. Des mutations du gene RET (Rearranged in Transformation) sont considerees comme l'un des principaux moteurs du CMT. Le vandetanib pourrait reprimer l'activite de RET et les essais cliniques ont montre des resultats prometteurs a cet egard. Malheureusement, le CMT s'avere developper une resistance acquise au vandetanib, par l'intermediaire de mecanismes essentiellement inconnus. Cette etude visait a examiner le role de YAP (Yes-Associated Protein) dans la resistance du CMT au vandetanib. Des cellules TT ont ete traitees au vandetanib pendant trois mois afin de generer des cellules qui lui sont resistantes (TT-R). Les auteurs ont etudie le role de YAP dans la resistance au vandetanib des cellules TT-R en realisant des mesures de proliferation et de formation de colonies, et examine les effets antitumoraux d'un inhibiteur de YAP et du vandetanib dans un modele de xenogreffes chez la souris. La CI50 du vandetanib etait 6-fois plus elevee envers les cellules TT-R comparativement aux cellules TT. La surexpression de YAP donnait lieu a une resistance au vandetanib alors que le knockdown de YAP retablissait la sensibilite des cellules TT-R au vandetanib. L'inhibiteur de YAP agissait en synergie avec le vandetanib sur les cellules tumorales. Ces resultats suggerent que YAP joue un role important dans la resistance acquise des cellules de CMT au vandetanib, jetant les bases d'une strategie de lutte contre le CMT a partir d'inhibiteurs de YAP et du vandetanib. [Traduit par la Redaction] Mots-cles : cancer medullaire de la thyroide, YAP, vandetanib, resistance.