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13 results on '"Tiffany Fougeray"'

1. Pharmacological activation of constitutive androstane receptor induces female-specific modulation of hepatic metabolism

Author

Marine Huillet, Frédéric Lasserre, Marie-Pierre Gratacap, Beatrice Engelmann, Justine Bruse, Arnaud Polizzi, Tiffany Fougeray, Céline Marie Pauline Martin, Clémence Rives, Anne Fougerat, Claire Naylies, Yannick Lippi, Géraldine Garcia, Elodie Rousseau-Bacquie, Cécile Canlet, Laurent Debrauwer, Ulrike Rolle-Kampczyk, Martin von Bergen, Bernard Payrastre, Elisa Boutet-Robinet, Laurence Gamet-Payrastre, Hervé Guillou, Nicolas Loiseau, and Sandrine Ellero-Simatos

Subjects
Sexual dimorphism, Hepatic xenobiotic metabolism, Lipoprotein metabolism, Platelet aggregation, Trimethylamine-N-oxide, Diseases of the digestive system. Gastroenterology, RC799-869
Abstract

Background & Aims: The constitutive androstane receptor (CAR) is a nuclear receptor that binds diverse xenobiotics and whose activation leads to the modulation of the expression of target genes involved in xenobiotic detoxification and energy metabolism. Although CAR hepatic activity is considered to be higher in women than in men, its sex-dependent response to an acute pharmacological activation has seldom been investigated. Methods: The hepatic transcriptome, plasma markers, and hepatic metabolome, were analysed in Car+/+ and Car-/- male and female mice treated either with the CAR-specific agonist 1,4-bis[2-(3,5-dichloropyridyloxy)]benzene (TCPOBOP) or with vehicle. Results: Although 90% of TCPOBOP-sensitive genes were modulated in a sex-independent manner, the remaining 10% showed almost exclusive female liver specificity. These female-specific CAR-sensitive genes were mainly involved in xenobiotic metabolism, inflammation, and extracellular matrix organisation. CAR activation also induced higher hepatic oxidative stress and hepatocyte cytolysis in females than in males. Hepatic expression of flavin monooxygenase 3 (Fmo3) was almost abolished and was associated with a decrease in hepatic trimethylamine-N-oxide (TMAO) concentration in TCPOBOP-treated females. In line with a potential role in the control of TMAO homeostasis, CAR activation decreased platelet hyper-responsiveness in female mice supplemented with dietary choline. Conclusions: More than 10% of CAR-sensitive genes are sex-specific and influence hepatic and systemic responses such as platelet aggregation. CAR activation may be an important mechanism of sexually-dimorphic drug-induced liver injury. Impact and implications: CAR is activated by many drugs and pollutants. Its pharmacological activation had a stronger impact on hepatic gene expression and metabolism in females than in males, and had a specific impact on liver toxicity and trimethylamine metabolism. Sexual dimorphism should be considered when testing and/or prescribing xenobiotics known to activate CAR.

Published
2024
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2. Pharmacological activation of constitutive androstane receptor induces female-specific modulation of hepatic metabolism

Author

Marine, Huillet, primary, Frédéric, Lasserre, additional, Marie-Pierre, Gratacap, additional, Beatrice, Engelmann, additional, Justine, Bruse, additional, Arnaud, Polizzi, additional, Tiffany, Fougeray, additional, Céline, Martin, additional, Clémence, Rives, additional, Anne, Fougerat, additional, Claire, Naylies, additional, Yannick, Lippi, additional, Géraldine, Garcia, additional, Elodie, Rousseau- Bacquie, additional, Cécile, Canlet, additional, Laurent, Debrauwer, additional, Ulrike, Rolle-Kampczyk, additional, Martin, von Bergen, additional, Bernard, Payrastre, additional, Elisa, Boutet-Robinet, additional, Laurence, Gamet-Payrastre, additional, Hervé, Guillou, additional, Nicolas, Loiseau, additional, and Sandrine, Ellero-Simatos, additional

Published
2023
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4. Zac1 and the Imprinted Gene Network program juvenile NAFLD in response to maternal metabolic syndrome

Author

Marine, Baptissart, Christine M, Bradish, Brie S, Jones, Evan, Walsh, Jesse, Tehrani, Vicmarie, Marrero-Colon, Sanya, Mehta, Dereje D, Jima, Seh Hoon, Oh, Anna Mae, Diehl, Tiffany, Fougeray, Hervé, Guillou, and Michael, Cowley

Subjects
Metabolic Syndrome, Transforming Growth Factor beta1, Disease Models, Animal, Mice, Non-alcoholic Fatty Liver Disease, Animals, Cell Cycle Proteins, Gene Regulatory Networks, Genes, Tumor Suppressor, Transcription Factors
Abstract

Within the next decade, NAFLD is predicted to become the most prevalent cause of childhood liver failure in developed countries. Predisposition to juvenile NAFLD can be programmed during early life in response to maternal metabolic syndrome (MetS), but the underlying mechanisms are poorly understood. We hypothesized that imprinted genes, defined by expression from a single parental allele, play a key role in maternal MetS-induced NAFLD, due to their susceptibility to environmental stressors and their functions in liver homeostasis. We aimed to test this hypothesis and determine the critical periods of susceptibility to maternal MetS.We established a mouse model to compare the effects of MetS during prenatal and postnatal development on NAFLD. Postnatal but not prenatal MetS exposure is associated with histological, biochemical, and molecular signatures of hepatic steatosis and fibrosis in juvenile mice. Using RNA sequencing, we show that the Imprinted Gene Network (IGN), including its regulator Zac1, is up-regulated and overrepresented among differentially expressed genes, consistent with a role in maternal MetS-induced NAFLD. In support of this, activation of the IGN in cultured hepatoma cells by overexpressing Zac1 is sufficient to induce signatures of profibrogenic transformation. Using chromatin immunoprecipitation, we demonstrate that Zac1 binds the TGF-β1 and COL6A2 promoters, forming a direct pathway between imprinted genes and well-characterized pathophysiological mechanisms of NAFLD. Finally, we show that hepatocyte-specific overexpression of Zac1 is sufficient to drive fibrosis in vivo.Our findings identify a pathway linking maternal MetS exposure during postnatal development to the programming of juvenile NAFLD, and provide support for the hypothesis that imprinted genes play a central role in metabolic disease programming.

Published
2022

5. Paclitaxel induces lymphatic endothelial cells autophagy to promote metastasis

Author

Anne-Catherine Prats, Barbara Garmy-Susini, Melinda Alves, Laurent O. Martinez, Charlotte Vaysse, Souad Najib, Anne Gomez-Brouchet, Julie Guillermet-Guibert, Eric Lacazette, Nicole Therville, Charlotte Chollet, Florence Tatin, Camille Franchet, Audrey Zamora, Tiffany Fougeray, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), CHU Toulouse [Toulouse], Institut Universitaire du Cancer Toulouse - Oncopôle (IUCT), Toxicologie Intégrative & Métabolisme (ToxAlim-TIM), ToxAlim (ToxAlim), Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National Polytechnique (Toulouse) (Toulouse INP), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse (ENVT), Institut National Polytechnique (Toulouse) (Toulouse INP), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Ecole d'Ingénieurs de Purpan (INPT - EI Purpan), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de la Recherche Agronomique (INRA), Institut de pharmacologie et de biologie structurale (IPBS), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées, Garmy-Susini, Barbara, ProdInra, Migration, Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse (CHU Toulouse), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse (ENVT), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Ecole d'Ingénieurs de Purpan (INPT - EI Purpan), and Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)

Subjects
Cancer Research, medicine.medical_treatment, Metastasis, chemistry.chemical_compound, Breast cancer, 0302 clinical medicine, Cell Movement, Cancer, 0303 health sciences, [SDV.MHEP] Life Sciences [q-bio]/Human health and pathology, lcsh:Cytology, Chloroquine, 3. Good health, Endothelial stem cell, Lymphatic Endothelium, Lymphatic system, medicine.anatomical_structure, Paclitaxel, Lymphatic Metastasis, 030220 oncology & carcinogenesis, Female, Lymph, Sentinel Lymph Node, Endothelium, Cell Survival, government.form_of_government, Immunology, Médecine humaine et pathologie, Breast Neoplasms, Article, 03 medical and health sciences, Cellular and Molecular Neuroscience, Cell Line, Tumor, Autophagy, Cell Adhesion, medicine, Humans, lcsh:QH573-671, Cell Proliferation, 030304 developmental biology, Chemotherapy, business.industry, Endothelial Cells, Cell Biology, medicine.disease, chemistry, Drug Resistance, Neoplasm, government, Cancer research, Human health and pathology, Lysosomes, business, Proto-Oncogene Proteins c-akt, [SDV.MHEP]Life Sciences [q-bio]/Human health and pathology
Abstract

Cytotoxic therapy for breast cancer inhibits the growth of primary tumors, but promotes metastasis to the sentinel lymph nodes through the lymphatic system. However, the effect of first-line chemotherapy on the lymphatic endothelium has been poorly investigated. In this study, we determined that paclitaxel, the anti-cancer drug approved for the treatment of metastatic or locally advanced breast cancer, induces lymphatic endothelial cell (LEC) autophagy to increase metastases. While paclitaxel treatment was largely efficacious in inhibiting LEC adhesion, it had no effect on cell survival. Paclitaxel inhibited LEC migration and branch point formation by inducing an autophagy mechanism independent of Akt phosphorylation. In vivo, paclitaxel mediated a higher permeability of lymphatic endothelium to tumor cells and this effect was reversed by chloroquine, an autophagy-lysosome inhibitor. Despite a strong effect on reducing tumor size, paclitaxel significantly increased metastasis to the sentinel lymph nodes. This effect was restricted to a lymphatic dissemination, as chemotherapy did not affect the blood endothelium. Taken together, our findings suggest that the lymphatic system resists to chemotherapy through an autophagy mechanism to promote malignant progression and metastatic lesions. This study paves the way for new combinative therapies aimed at reducing the number of metastases.

Published
2019
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6. Integrative study of diet-induced mouse models of NAFLD identifies PPARα as a sexually dimorphic drug target

Author

Françoise Lenfant, Anne Fougerat, Cheng Zhang, Laurence Gamet-Payrastre, Marion Régnier, Maeva Guillaume, Lorraine Smith, Thierry Levade, Arnaud Polizzi, Yannick Lippi, Caroline Sommer, Marine Huillet, Talal Al Saati, Hervé Guillou, Sandrine Lagarrigue, Sarra Smati, Nicolas Loiseau, Jinghong Wan, Catherine Postic, Yuna Blum, Alain Marrot, Adil Mardinoglu, Tiffany Fougeray, Muhammad Arif, Walter Wahli, Blandine Tramunt, Christophe Bureau, Patricia Dubot, Pierre Gourdy, Sandrine Ellero-Simatos, Céline Lukowicz, Alexandra Montagner, Frédéric Lasserre, Rémy Burcelin, Aurélie Batut, Claire Naylies, Jean-François Arnal, Alexia Laroyenne, Nathalie Hennuyer, Sophie Lotersztajn, Justine Bertrand-Michel, Bart Staels, Jean-Philippe Pradère, Institut des Maladies Métaboliques et Cardiovasculaires (I2MC), Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), ToxAlim (ToxAlim), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse (ENVT), Institut National Polytechnique (Toulouse) (Toulouse INP), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National Polytechnique (Toulouse) (Toulouse INP), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Ecole d'Ingénieurs de Purpan (INPT - EI Purpan), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Toxicologie Intégrative & Métabolisme (ToxAlim-TIM), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Institut de Génétique et Développement de Rennes (IGDR), Université de Rennes 1 (UR1), Université de Rennes (UNIV-RENNES)-Université de Rennes (UNIV-RENNES)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Structure Fédérative de Recherche en Biologie et Santé de Rennes ( Biosit : Biologie - Santé - Innovation Technologique ), Transcriptomic impact of Xenobiotics (E23 TRiX), Plateforme Génome & Transcriptome (GET), Génopole Toulouse Midi-Pyrénées [Auzeville] (GENOTOUL), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Génopole Toulouse Midi-Pyrénées [Auzeville] (GENOTOUL), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-ToxAlim (ToxAlim), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Ecole d'Ingénieurs de Purpan (INPT - EI Purpan), Royal Institute of Technology [Stockholm] (KTH ), ANEXPLO, Institut de pharmacologie et de biologie structurale (IPBS), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Centre Régional d'Exploration Fonctionnelle et Ressources Expérimentales (CREFRE), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Génopole Toulouse Midi-Pyrénées [Auzeville] (GENOTOUL), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse (ENVT), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Lab Excellence Inflamex (CRI INSERM U1149 - Bichat Medical Faculty), Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7), Plateforme Ezop (Ezop), Centre de Recherches en Cancérologie de Toulouse (CRCT), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Récepteurs Nucléaires, Maladies Métaboliques et Cardiovasculaires (RNMCD - U1011), Institut Pasteur de Lille, Réseau International des Instituts Pasteur (RIIP)-Réseau International des Instituts Pasteur (RIIP)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Lille-Centre Hospitalier Régional Universitaire [Lille] (CHRU Lille), Physiologie, Environnement et Génétique pour l'Animal et les Systèmes d'Elevage [Rennes] (PEGASE), Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-INSTITUT AGRO Agrocampus Ouest, Institut national d'enseignement supérieur pour l'agriculture, l'alimentation et l'environnement (Institut Agro)-Institut national d'enseignement supérieur pour l'agriculture, l'alimentation et l'environnement (Institut Agro), Centre de recherche sur l'Inflammation (CRI (UMR_S_1149 / ERL_8252 / U1149)), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Paris Cité (UPC), Institut Cochin (IC UM3 (UMR 8104 / U1016)), Lee Kong Chian School of Medicine, Nanyang Technological University [Singapour], Université de Lausanne (UNIL), CHU Toulouse [Toulouse], ANR-20-CE14-0035-04, Agence Nationale de la Recherche, FATMAL, Joint Programming Initiative A healthy diet for a healthy life, N/A, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, N/A, Société Française de Nutrition, N/A, Société Francophone du Diabète, N/A, Société Nationale Française de Gastro-Entérologie, N/A, Association Française pour l'Etude du Foie, N/A, Région Occitanie, N/A, Agreenskills, ANR-17-CE14-0035,PUSHUPS,Etude de la dysfonction des cellules souches musculaires au cours du sepsis(2017), LESUR, Hélène, Etude de la dysfonction des cellules souches musculaires au cours du sepsis - - PUSHUPS2017 - ANR-17-CE14-0035 - AAPG2017 - VALID, Institut des Maladies Métaboliques et Casdiovasculaires (UPS/Inserm U1297 - I2MC), Université de Rennes (UR)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Structure Fédérative de Recherche en Biologie et Santé de Rennes ( Biosit : Biologie - Santé - Innovation Technologique ), Ligue Nationale Contre le Cancer (LNCC), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Centre Régional d'Exploration Fonctionnelle et Ressources Expérimentales (CREFRE), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Paris Cité (UPCité), Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Agro Rennes Angers, Université de Lausanne = University of Lausanne (UNIL), Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse (CHU Toulouse), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées, Structure Fédérative de Recherche en Biologie et Santé de Rennes ( Biosit : Biologie - Santé - Innovation Technologique )-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université de Rennes 1 (UR1), Université de Rennes (UNIV-RENNES)-Université de Rennes (UNIV-RENNES), Institut National des Sciences Appliquées - Toulouse (INSA Toulouse), Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut National des Sciences Appliquées - Toulouse (INSA Toulouse), Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse (ENVT), AGROCAMPUS OUEST, Institut national d'enseignement supérieur pour l'agriculture, l'alimentation et l'environnement (Institut Agro)-Institut national d'enseignement supérieur pour l'agriculture, l'alimentation et l'environnement (Institut Agro)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université de Paris (UP), Nanyang Technological University (NTU), Hôpital de Rangueil, Université de Toulouse (UT)-Université de Toulouse (UT)-Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse (ENVT), Université de Toulouse (UT)-Université de Toulouse (UT)-Institut National Polytechnique (Toulouse) (Toulouse INP), Université de Toulouse (UT)-Ecole d'Ingénieurs de Purpan (INP - PURPAN), Université de Toulouse (UT)-Université de Toulouse (UT)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Université de Toulouse (UT)-Université de Toulouse (UT)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Université de Toulouse (UT)-Université de Toulouse (UT)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université de Toulouse (UT)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université de Toulouse (UT)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Génopole Toulouse Midi-Pyrénées [Auzeville] (GENOTOUL), Université de Toulouse (UT)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-ToxAlim (ToxAlim), Université de Toulouse (UT)-Université de Toulouse (UT)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Ecole d'Ingénieurs de Purpan (INP - PURPAN), Université de Toulouse (UT)-Université de Toulouse (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université de Toulouse (UT)-Université de Toulouse (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Centre Régional d'Exploration Fonctionnelle et Ressources Expérimentales (CREFRE), Université de Toulouse (UT)-Université de Toulouse (UT)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Génopole Toulouse Midi-Pyrénées [Auzeville] (GENOTOUL), Université de Toulouse (UT)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse (ENVT), Université de Toulouse (UT)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Université de Toulouse (UT)-Université de Toulouse (UT)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), and Récepteurs Nucléaires, Maladies Métaboliques et Cardiovasculaires - U1011 (RNMCD)

Subjects
Male, medicine.medical_specialty, [SDV]Life Sciences [q-bio], Peroxisome proliferator-activated receptor, Biology, Diet, High-Fat, Transcriptome, Mice, 03 medical and health sciences, 0302 clinical medicine, Non-alcoholic Fatty Liver Disease, Fibrosis, Internal medicine, lipid metabolism, medicine, Metabolome, Animals, Humans, PPAR alpha, nonalcoholic steatohepatitis, liver metabolism, 030304 developmental biology, chemistry.chemical_classification, 0303 health sciences, Fatty liver, Gastroenterology, [SDV.MHEP.HEG]Life Sciences [q-bio]/Human health and pathology/Hépatology and Gastroenterology, Lipid metabolism, Lipidome, medicine.disease, [SDV.MHEP.HEG] Life Sciences [q-bio]/Human health and pathology/Hépatology and Gastroenterology, Mice, Inbred C57BL, [SDV] Life Sciences [q-bio], Gene expression profiling, Disease Models, Animal, [SDV.AEN] Life Sciences [q-bio]/Food and Nutrition, Endocrinology, Liver, chemistry, gene expression, Female, 030211 gastroenterology & hepatology, [SDV.AEN]Life Sciences [q-bio]/Food and Nutrition
Abstract

ObjectiveWe evaluated the influence of sex on the pathophysiology of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). We investigated diet-induced phenotypic responses to define sex-specific regulation between healthy liver and NAFLD to identify influential pathways in different preclinical murine models and their relevance in humans.DesignDifferent models of diet-induced NAFLD (high-fat diet, choline-deficient high-fat diet, Western diet or Western diet supplemented with fructose and glucose in drinking water) were compared with a control diet in male and female mice. We performed metabolic phenotyping, including plasma biochemistry and liver histology, untargeted large-scale approaches (liver metabolome, lipidome and transcriptome), gene expression profiling and network analysis to identify sex-specific pathways in the mouse liver.ResultsThe different diets induced sex-specific responses that illustrated an increased susceptibility to NAFLD in male mice. The most severe lipid accumulation and inflammation/fibrosis occurred in males receiving the high-fat diet and Western diet, respectively. Sex-biased hepatic gene signatures were identified for these different dietary challenges. The peroxisome proliferator-activated receptor α (PPARα) co-expression network was identified as sexually dimorphic, and in vivo experiments in mice demonstrated that hepatocyte PPARα determines a sex-specific response to fasting and treatment with pemafibrate, a selective PPARα agonist. Liver molecular signatures in humans also provided evidence of sexually dimorphic gene expression profiles and the sex-specific co-expression network for PPARα.ConclusionsThese findings underscore the sex specificity of NAFLD pathophysiology in preclinical studies and identify PPARα as a pivotal, sexually dimorphic, pharmacological target.Trial registration numberNCT02390232.

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2021
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7. ATGL-dependent white adipose tissue lipolysis controls hepatocyte PPARα activity

Author

Anne Fougerat, Gabriele Schoiswohl, Arnaud Polizzi, Marion Régnier, Carina Wagner, Sarra Smati, Tiffany Fougeray, Yannick Lippi, Frederic Lasserre, Ilyès Raho, Valentine Melin, Blandine Tramunt, Raphaël Métivier, Caroline Sommer, Fadila Benhamed, Chantal Alkhoury, Franziska Greulich, Céline Jouffe, Anthony Emile, Michael Schupp, Pierre Gourdy, Patricia Dubot, Thierry Levade, Delphine Meynard, Sandrine Ellero-Simatos, Laurence Gamet-Payrastre, Ganna Panasyuk, Henriette Uhlenhaut, Ez-Zoubir Amri, Céline Cruciani-Guglielmacci, Catherine Postic, Walter Wahli, Nicolas Loiseau, Alexandra Montagner, Dominique Langin, Achim Lass, Hervé Guillou, Graz University of Technology [Graz] (TU Graz), ToxAlim (ToxAlim), Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse (ENVT), Institut National Polytechnique (Toulouse) (Toulouse INP), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National Polytechnique (Toulouse) (Toulouse INP), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Ecole d'Ingénieurs de Purpan (INPT - EI Purpan), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes), Transcriptomic impact of Xenobiotics (E23 TRiX), Plateforme Génome & Transcriptome (GET), Génopole Toulouse Midi-Pyrénées [Auzeville] (GENOTOUL), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Génopole Toulouse Midi-Pyrénées [Auzeville] (GENOTOUL), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-ToxAlim (ToxAlim), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Ecole d'Ingénieurs de Purpan (INPT - EI Purpan), Unité de Biologie Fonctionnelle et Adaptative (BFA (UMR_8251 / U1133)), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Paris Cité (UPC), Institut des Maladies Métaboliques et Casdiovasculaires (UPS/Inserm U1297 - I2MC), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), CHU Toulouse [Toulouse], Institut de Génétique et Développement de Rennes (IGDR), Université de Rennes 1 (UR1), Université de Rennes (UNIV-RENNES)-Université de Rennes (UNIV-RENNES)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Structure Fédérative de Recherche en Biologie et Santé de Rennes ( Biosit : Biologie - Santé - Innovation Technologique ), Institut Cochin (IC UM3 (UMR 8104 / U1016)), Institut Necker Enfants-Malades (INEM - UM 111 (UMR 8253 / U1151)), Technische Universität Munchen - Université Technique de Munich [Munich, Allemagne] (TUM), Helmholtz-Zentrum München (HZM), Charité - UniversitätsMedizin = Charité - University Hospital [Berlin], Centre de Recherches en Cancérologie de Toulouse (CRCT), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Institut de Recherche en Santé Digestive (IRSD ), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Toxicologie Intégrative & Métabolisme (ToxAlim-TIM), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), German Research Center for Environmental Health - Helmholtz Center München (GmbH), Institut de Biologie Valrose (IBV), Université Nice Sophia Antipolis (1965 - 2019) (UNS), COMUE Université Côte d'Azur (2015-2019) (COMUE UCA)-COMUE Université Côte d'Azur (2015-2019) (COMUE UCA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Côte d'Azur (UCA), Nanyang Technological University [Singapour], University of Lausanne (UNIL), BioTechMed-Graz, Graz University of Technology [Graz] (TU Graz)-Karl-Franzens-Universität [Graz, Autriche]-Medical University Graz, Région Occitanie, FRM (FDM201906008682), Boulos Foundation, ERC-2018-COG-MetaboSENS-819543, German Research Foundation (DFG) (SCH 2546/5-1), the Leuchtturmprojekt/Flagship Project 'Lipases and Lipid Signaling' funded by BioTechMed-Graz, ANR-16-CE14-0029,NUTRISENSPIK,Déterminants moléculaires de l'homéostasie hépatique nutritive(2016), ANR-17-CE14-0015,HepAdialogue,Impact du métabolisme des acides gras des tissus adipeux et du foie sur l'insulinorésistance(2017), ANR-21-CE14-0079,Hepatologic,Réseau de controle des réponses transcriptionnelles hépatiques aux challenges nutritionnels par des récepteurs nucléaires(2021), European Project: 267196,EC:FP7:PEOPLE,FP7-PEOPLE-2010-COFUND,AGREENSKILLS(2012), Université de Toulouse (UT)-Université de Toulouse (UT)-Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse (ENVT), Université de Toulouse (UT)-Université de Toulouse (UT)-Institut National Polytechnique (Toulouse) (Toulouse INP), Université de Toulouse (UT)-Ecole d'Ingénieurs de Purpan (INP - PURPAN), Université de Toulouse (UT)-Université de Toulouse (UT)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université de Toulouse (UT)-Université de Toulouse (UT)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Medical University of Graz, Ecole d'Ingénieurs de Purpan (INP - PURPAN), Université de Toulouse (UT)-Université de Toulouse (UT), unité de recherche de l'institut du thorax UMR1087 UMR6291 (ITX), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Nantes Université - UFR de Médecine et des Techniques Médicales (Nantes Univ - UFR MEDECINE), Nantes Université - pôle Santé, Nantes Université (Nantes Univ)-Nantes Université (Nantes Univ)-Nantes Université - pôle Santé, Nantes Université (Nantes Univ)-Nantes Université (Nantes Univ), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Paris Cité (UPCité), Université de Toulouse (UT)-Université de Toulouse (UT)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Service Diabétologie [CHU Toulouse], Pôle Cardiovasculaire et Métabolique [CHU Toulouse], Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse (CHU Toulouse)-Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse (CHU Toulouse), Université de Rennes (UR)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Structure Fédérative de Recherche en Biologie et Santé de Rennes ( Biosit : Biologie - Santé - Innovation Technologique ), Helmholtz Zentrum München = German Research Center for Environmental Health, Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse (CHU Toulouse), Université de Toulouse (UT)-Université de Toulouse (UT)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université de Toulouse (UT)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Lee Kong Chian School of Medicine, Institut Universitaire de France (IUF), Ministère de l'Education nationale, de l’Enseignement supérieur et de la Recherche (M.E.N.E.S.R.), Technische Universität Graz (TU Graz), Région Occitanie B.T. was supported by FRM (FDM201906008682)., Boulos Foundation and FRM., German Research Foundation (DFG) (SCH 2546/5-1 to M.S.), I3535, andP34899 (A.L.) by Austrian Science Fund (FWF, ERC-2018-COG-MetaboSENS- 819543 (G.P.), the Leuchtturmprojekt/Flagship Project ‘‘Lipases and Lipid Signaling’’ (A.L.), funded by BioTechMed-Graz, and by P28882-B21 (G.S.), European Project: 609398,EC:FP7:PEOPLE,FP7-PEOPLE-2013-COFUND,AGREENSKILLSPLUS(2014), Ecole d'Ingénieurs de Purpan (INPT - EI Purpan), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées, LESUR, Hélène, Impact du métabolisme des acides gras des tissus adipeux et du foie sur l'insulinorésistance - - HepAdialogue2017 - ANR-17-CE14-0015 - AAPG2017 - VALID, Réseau de controle des réponses transcriptionnelles hépatiques aux challenges nutritionnels par des récepteurs nucléaires - - Hepatologic2021 - ANR-21-CE14-0079 - AAPG2021 - VALID, Déterminants moléculaires de l'homéostasie hépatique nutritive - - NUTRISENSPIK2016 - ANR-16-CE14-0029 - AAPG2016 - VALID, and AgreenSkills+ - AGREENSKILLSPLUS - - EC:FP7:PEOPLE2014-05-05 - 2019-05-04 - 609398 - VALID

Subjects
fasting, [SDV.MHEP.PHY] Life Sciences [q-bio]/Human health and pathology/Tissues and Organs [q-bio.TO], Adipose Tissue, White, Metabolism, Fgf21, Pparα, Fasting, Ketogenesis, Lipolysis [Atgl, Cp], [SDV.BC]Life Sciences [q-bio]/Cellular Biology, Ketone Bodies, [SDV.TOX.TCA]Life Sciences [q-bio]/Toxicology/Toxicology and food chain, [SDV.BBM.BM] Life Sciences [q-bio]/Biochemistry, Molecular Biology/Molecular biology, PPARα, General Biochemistry, Genetics and Molecular Biology, ATGL, FGF21, Adipose Tissue, Brown, [SDV.MHEP.PHY]Life Sciences [q-bio]/Human health and pathology/Tissues and Organs [q-bio.TO], PPAR alpha, [SDV.BBM]Life Sciences [q-bio]/Biochemistry, Molecular Biology, [SDV.BC] Life Sciences [q-bio]/Cellular Biology, [SDV.MHEP] Life Sciences [q-bio]/Human health and pathology, [SDV.BBM.BM]Life Sciences [q-bio]/Biochemistry, Molecular Biology/Molecular biology, CP: Metabolism, ketogenesis, [SDV.AEN] Life Sciences [q-bio]/Food and Nutrition, Adipose Tissue, Hepatocytes, lipolysis, [SDV.AEN]Life Sciences [q-bio]/Food and Nutrition, [SDV.MHEP]Life Sciences [q-bio]/Human health and pathology
Abstract

International audience; In hepatocytes, peroxisome proliferator-activated receptor α (PPARα) orchestrates a genomic and metabolic response required for homeostasis during fasting. This includes the biosynthesis of ketone bodies and of fibroblast growth factor 21 (FGF21). Here we show that in the absence of adipose triglyceride lipase (ATGL) in adipocytes, ketone body and FGF21 production is impaired upon fasting. Liver gene expression analysis highlights a set of fasting-induced genes sensitive to both ATGL deletion in adipocytes and PPARα deletion in hepatocytes. Adipose tissue lipolysis induced by activation of the β3-adrenergic receptor also triggers such PPARα-dependent responses not only in the liver but also in brown adipose tissue (BAT). Intact PPARα activity in hepatocytes is required for the cross-talk between adipose tissues and the liver during fat mobilization.

Published
2022
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8. The hepatocyte insulin receptor is required to program rhythmic gene expression and the liver clock

Author

Anne-Françoise Burnol, Tiffany Fougeray, Walter Wahli, Arnaud Polizzi, Lorraine Smith, Hervé Guillou, Marion Régnier, Nicolas Loiseau, Léonie Dopavogui, Yannick Lippi, Benani A, Marine Huillet, Frédéric Lasserre, Joel T. Haas, Anne Fougerat, Pierre Gourdy, Caroline Sommer, Catherine Postic, Blandine Tramunt, Claire Naylies, Sarra Smati, Sandrine Ellero-Simatos, Laurence Gamet-Payrastre, Alexandra Montagner, and Duez H

Subjects
Insulin, medicine.medical_treatment, Circadian clock, Biology, medicine.disease, Cell biology, Insulin receptor, Insulin resistance, Gene expression, medicine, biology.protein, Glucose homeostasis, Circadian rhythm, Homeostasis
Abstract

SUMMARYIn mammalian cells, gene expression is rhythmic and sensitive to various environmental and physiological stimuli. A circadian clock system helps to anticipate and synchronize gene expression with daily stimuli including cyclic light and food intake, which control the central and peripheral clock programs, respectively. Food intake also regulates insulin secretion. How much insulin contributes to the effect of feeding on the entrainment of the clock and rhythmic gene expression remains to be investigated.An important component of insulin action is mediated by changes in insulin receptor (IR)-dependent gene expression. In the liver, insulin at high levels controls the transcription of hundreds of genes involved in glucose homeostasis to promote energy storage while repressing the expression of gluconeogenic genes. In type 2 diabetes mellitus (T2DM), selective hepatic insulin resistance impairs the inhibition of hepatic glucose production while promoting lipid synthesis. This pathogenic process promoting hyperlipidemia as well as non-alcoholic fatty liver diseases.While several lines of evidence link such metabolic diseases to defective control of circadian homeostasis, the hypothesis that IR directly synchronizes the clock has not been studied in vivo. Here, we used conditional hepatocyte-restricted gene deletion to evaluate the role of IR in the regulation and oscillation of gene expression as well as in the programming of the circadian clock in adult mouse liver.

Published
2021
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9. ATGL-dependent white adipose tissue lipolysis controls hepatocyte PPARα activity

Author

Marion Régnier, Ganna Panasyuk, Michael Schupp, Yannick Lippi, Arnaud Polizzi, Chantal Alkhoury, Tiffany Fougeray, Patricia Dubot, Anne Fougerat, Sarra Smati, Anthony Emile, Gabriele Schoiswohl, Laurence Gamet-Payrastre, Carina Wagner, Valentine Melin, Catherine Postic, Nicolas Loiseau, Blandine Tramunt, Sandrine Ellero-Simatos, Ez-Zoubir Amri, Walter Wahli, Achim Lass, Dominique Langin, Alexandra Montagner, Hervé Guillou, Pierre Gourdy, Thierry Levade, and Frédéric Lasserre

Subjects
medicine.medical_specialty, FGF21, Adipose tissue, White adipose tissue, chemistry.chemical_compound, Endocrinology, medicine.anatomical_structure, chemistry, Adipocyte, Internal medicine, Hepatocyte, Adipose triglyceride lipase, Brown adipose tissue, medicine, Lipolysis
Abstract

ObjectiveIn hepatocytes, peroxisome proliferator-activated receptor α (PPARα) acts as a lipid sensor that regulates hepatic lipid catabolism during fasting and orchestrates a genomic response required for whole-body homeostasis. This includes the biosynthesis of ketone bodies and the secretion of the starvation hormone fibroblast growth factor 21 (FGF21). Several lines of evidence suggest that adipose tissue lipolysis contributes to this specific process. However, whether adipose tissue lipolysis is a dominant signal for the extensive remodeling of liver gene expression dependent on PPARα has not been investigated.MethodsFirst, using mice lacking adipose tissue lipolysis through adipocyte-specific deletion of adipose triglyceride lipase (ATGL), we characterized the responses dependent on adipocyte ATGL during fasting. Next, we performed liver whole genome expression analysis in fasted mice upon deletion of adipocyte ATGL or hepatocyte PPARα. Finally, we tested the consequences of hepatocyte-specific PPARα deficiency during pharmacological induction of adipocyte lipolysis with a β3-adrenergic receptor agonist.ResultsIn the absence of ATGL in adipocytes, ketone body and FGF21 productions were impaired in response to starvation. Liver transcriptome analysis revealed that adipocyte ATGL is critical for regulation of hepatic gene expression during fasting and highlighted a strong enrichment in PPARα target genes in this condition. Genome expression analysis confirmed that a large set of fasting-induced genes are sensitive to both ATGL and PPARα. Adipose tissue lipolysis induced by acute activation of the β3-adrenergic receptor also triggered PPARα-dependent responses in the liver, supporting a role for adipocyte-derived fatty acids as dominant signals for hepatocyte PPARα activity. In addition, the absence of hepatocyte PPARα altered brown adipose tissue (BAT) morphology and reduced UCP1 expression upon stimulation of the β3-adrenergic receptor. In agreement with this finding, mice lacking hepatocyte PPARα showed decreased tolerance to acute cold exposure.ConclusionsThese results underscore the central role of hepatocyte PPARα in the sensing of adipocyte-derived fatty acids and reveal that its activity is essential for full activation of BAT. Intact PPARα activity in hepatocytes is required for cross-talk between adipose tissues and the liver during fat mobilization during fasting and cold exposure.

Published
2021
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10. The hepatocyte insulin receptor is required to program the liver clock and rhythmic gene expression

Author

Tiffany Fougeray, Arnaud Polizzi, Marion Régnier, Anne Fougerat, Sandrine Ellero-Simatos, Yannick Lippi, Sarra Smati, Frédéric Lasserre, Blandine Tramunt, Marine Huillet, Léonie Dopavogui, Juliette Salvi, Emmanuelle Nédélec, Vincent Gigot, Lorraine Smith, Claire Naylies, Caroline Sommer, Joel T. Haas, Walter Wahli, Hélène Duez, Pierre Gourdy, Laurence Gamet-Payrastre, Alexandre Benani, Anne-Françoise Burnol, Nicolas Loiseau, Catherine Postic, Alexandra Montagner, Hervé Guillou, ToxAlim (ToxAlim), Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse (ENVT), Institut National Polytechnique (Toulouse) (Toulouse INP), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National Polytechnique (Toulouse) (Toulouse INP), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Ecole d'Ingénieurs de Purpan (INPT - EI Purpan), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Institut des Maladies Métaboliques et Casdiovasculaires (UPS/Inserm U1297 - I2MC), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Toxicologie Intégrative & Métabolisme (ToxAlim-TIM), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Transcriptomic impact of Xenobiotics (E23 TRiX), Plateforme Génome & Transcriptome (GET), Génopole Toulouse Midi-Pyrénées [Auzeville] (GENOTOUL), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Génopole Toulouse Midi-Pyrénées [Auzeville] (GENOTOUL), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-ToxAlim (ToxAlim), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Ecole d'Ingénieurs de Purpan (INPT - EI Purpan), unité de recherche de l'institut du thorax UMR1087 UMR6291 (ITX), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Nantes Université - UFR de Médecine et des Techniques Médicales (Nantes Univ - UFR MEDECINE), Nantes Université - pôle Santé, Nantes Université (Nantes Univ)-Nantes Université (Nantes Univ)-Nantes Université - pôle Santé, Nantes Université (Nantes Univ)-Nantes Université (Nantes Univ), Service Diabétologie [CHU Toulouse], Pôle Cardiovasculaire et Métabolique [CHU Toulouse], Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse (CHU Toulouse)-Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse (CHU Toulouse), Centre des Sciences du Goût et de l'Alimentation [Dijon] (CSGA), Université de Bourgogne (UB)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Agro Dijon, Institut national d'enseignement supérieur pour l'agriculture, l'alimentation et l'environnement (Institut Agro)-Institut national d'enseignement supérieur pour l'agriculture, l'alimentation et l'environnement (Institut Agro), Université Bourgogne Franche-Comté [COMUE] (UBFC), Plateforme Ezop (Ezop), European Genomic Institute for Diabetes - FR 3508 (EGID), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Lille-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Unité de biologie moléculaire, cellulaire et du développement - UMR5077 (MCD), Centre de Biologie Intégrative (CBI), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Center for Integrative Genomics - Institute of Bioinformatics, Génopode (CIG), Swiss Institute of Bioinformatics [Lausanne] (SIB), Université de Lausanne = University of Lausanne (UNIL)-Université de Lausanne = University of Lausanne (UNIL), Lee Kong Chian School of Medicine, Nanyang Technological University [Singapour], Institut Cochin (IC UM3 (UMR 8104 / U1016)), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Paris Cité (UPCité), Tunisian Ministry of Higher Education, Scientific Research and Technology., LESUR, Hélène, Lee Kong Chian School of Medicine (LKCMedicine), Université de Toulouse (UT)-Université de Toulouse (UT)-Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse (ENVT), Université de Toulouse (UT)-Université de Toulouse (UT)-Institut National Polytechnique (Toulouse) (Toulouse INP), Université de Toulouse (UT)-Ecole d'Ingénieurs de Purpan (INP - PURPAN), Université de Toulouse (UT)-Université de Toulouse (UT)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Université de Toulouse (UT)-Université de Toulouse (UT)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Université de Toulouse (UT)-Université de Toulouse (UT)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université de Toulouse (UT)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université de Toulouse (UT)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Génopole Toulouse Midi-Pyrénées [Auzeville] (GENOTOUL), Université de Toulouse (UT)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-ToxAlim (ToxAlim), Université de Toulouse (UT)-Université de Toulouse (UT)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Ecole d'Ingénieurs de Purpan (INP - PURPAN), Institut Européen de Génomique du Diabète - European Genomic Institute for Diabetes - FR 3508 (EGID), Institut Pasteur de Lille, Réseau International des Instituts Pasteur (RIIP)-Réseau International des Instituts Pasteur (RIIP)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Lille-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université de Toulouse (UT)-Université de Toulouse (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), and Université de Toulouse (UT)-Université de Toulouse (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)

Subjects
Insulin Receptor, [SDV]Life Sciences [q-bio], CLOCK, CLOCK Proteins, Gene Expression, General Biochemistry, Genetics and Molecular Biology, Mice, Circadian Clocks, hepatocyte, [SDV.BBM] Life Sciences [q-bio]/Biochemistry, Molecular Biology, Animals, Insulin, Medicine [Science], [SDV.BBM]Life Sciences [q-bio]/Biochemistry, Molecular Biology, insulin receptor, Circadian, ARNTL Transcription Factors, CP: Metabolism, Receptor, Insulin, Circadian Rhythm, [SDV] Life Sciences [q-bio], [SDV.AEN] Life Sciences [q-bio]/Food and Nutrition, circadian, Gene Expression Regulation, Liver, Hepatocytes, CP: Molecular biology, metabolism, [SDV.AEN]Life Sciences [q-bio]/Food and Nutrition
Abstract

Liver physiology is circadian and sensitive to feeding and insulin. Food intake regulates insulin secretion and is a dominant signal for the liver clock. However, how much insulin contributes to the effect of feeding on the liver clock and rhythmic gene expression remains to be investigated. Insulin action partly depends on changes in insulin receptor (IR)-dependent gene expression. Here, we use hepatocyte-restricted gene deletion of IR to evaluate its role in the regulation and oscillation of gene expression as well as in the programming of the circadian clock in the adult mouse liver. We find that, in the absence of IR, the rhythmicity of core-clock gene expression is altered in response to day-restricted feeding. This change in core-clock gene expression is associated with defective reprogramming of liver gene expression. Our data show that an intact hepatocyte insulin receptor is required to program the liver clock and associated rhythmic gene expression. Published version T.F. was supported by a PhD grant from Toulouse University and by INRAE and Institut National du Cancer (INCA). A.F. was supported by an Agreenskills post-doctoral fellowship. B.T. was supported by FRM (FDM201906008682). A.B. was supported by ISITE-BFC (contract ANR-15-IDEX-0003). T.F., B.T., P.G., C.P., A.M., and H.G. were supported by grants from ‘‘Socie ́te ́ Francophone du Diabe‘te.’’ P.G., N.L., A.M., and H.G. were supported by grants from Re ́gion Occitanie. P.G., H.D., N.L., C.P., A.M., and H.G. were supported by a Hepatomorphic grant from ANR.

Published
2021
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11. Regulation of hepatokine gene expression in response to fasting and feeding: Influence of PPARa and insulin-dependent signaling in hepatocytes

Author

Pierre Gourdy, Arnaud Polizzi, Frédéric Lasserre, Walter Wahli, Maeva Guillaume, Marion Régnier, Blandine Tramunt, Sarra Smati, Céline Lukowicz, Catherine Postic, Hervé Guillou, Anne-Françoise Burnol, Alexandra Montagner, Tiffany Fougeray, Anne Fougerat, ToxAlim (ToxAlim), Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse (ENVT), Institut National Polytechnique (Toulouse) (Toulouse INP), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National Polytechnique (Toulouse) (Toulouse INP), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Ecole d'Ingénieurs de Purpan (INPT - EI Purpan), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Toxicologie Intégrative & Métabolisme (ToxAlim-TIM), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Institut des Maladies Métaboliques et Cardiovasculaires (I2MC), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Institut Cochin (IC UM3 (UMR 8104 / U1016)), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université de Paris (UP), Nanyang Technological University [Singapour], Center for Integrative Genomics - Institute of Bioinformatics, Génopode (CIG), Swiss Institute of Bioinformatics [Lausanne] (SIB), Université de Lausanne (UNIL)-Université de Lausanne (UNIL), Service de Diabétologie - Maladies Métaboliques - Nutrition, CHU Toulouse [Toulouse]-Hôpital de Rangueil, CHU Toulouse [Toulouse], Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale (Inserm), Societe francophone du diabete, Societe francaise de nutrition, Nanyang Technological University, French National Research Agency (ANR), Region Occitanie, ANR-15-CE14-0026,Hepatokind,FGF21 contrôle homéostasie glucidique via les facteurs de transcription ChREBP et PPARa(2015), NXP Semiconductors, Laboratoire de météorologie physique (LaMP), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut national des sciences de l'Univers (INSU - CNRS)-Université Blaise Pascal - Clermont-Ferrand 2 (UBP), [Institut Cochin] Département Endocrinologie, métabolisme, diabète (EMD) (EMD), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées, Institut de médecine moléculaire de Rangueil (I2MR), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-IFR150-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Laboratoire des Sciences du Climat et de l'Environnement [Gif-sur-Yvette] (LSCE), Université de Versailles Saint-Quentin-en-Yvelines (UVSQ)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut national des sciences de l'Univers (INSU - CNRS)-Université Paris-Saclay-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse (ENVT), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Ecole d'Ingénieurs de Purpan (INPT - EI Purpan), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de la Recherche Agronomique (INRA), Université Laval, Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Center for Integrative Genomics, Université de Lausanne (UNIL), Université Paris-Saclay-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université de Versailles Saint-Quentin-en-Yvelines (UVSQ)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), and Lee Kong Chian School of Medicine (LKCMedicine)

Subjects
Nutritional regulation, medicine.medical_specialty, FGF21, Insulin Receptor, Endocrinology, Diabetes and Metabolism, [SDV]Life Sciences [q-bio], Gene Expression, Peroxisome proliferator-activated receptor, 030209 endocrinology & metabolism, 030204 cardiovascular system & hematology, Eating, Mice, 03 medical and health sciences, 0302 clinical medicine, Endocrinology, ANGPTL4, Internal medicine, Gene expression, Internal Medicine, medicine, Angiopoietin-Like Protein 4, Animals, Insulin, Medicine [Science], PPAR alpha, IGFBP1, [SDV.BBM]Life Sciences [q-bio]/Biochemistry, Molecular Biology, PPAR-alpha, ComputingMilieux_MISCELLANEOUS, Mice, Knockout, chemistry.chemical_classification, biology, [SDV.BBM.BM]Life Sciences [q-bio]/Biochemistry, Molecular Biology/Molecular biology, Fasting, General Medicine, Receptor, Insulin, Fibroblast Growth Factors, Insulin receptor, chemistry, Hepatocytes, biology.protein, GDF15, Hepatokines, Signal Transduction, Follistatin
Abstract

Aim – In hepatocytes, the peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR)-a and insulin receptor (IR) are critical for transcriptional responses to fasting and feeding, respectively. The present report analyzes the effects of nutritional status (fasting vs feeding) on the expression of a large panel of hepatokines in hepatocyte-specific PPAR-a (Ppara hep/) and IR (IRhep/) null mice. Methods – Pparahep/ and IRhep/ mice, and their wild-type littermates, were subjected to fasting or feeding metabolic challenges, then analyzed for hepatokine gene expression. Experiments were conducted in mice of both genders. Results – Our data confirmed that PPAR-a is essential for regulating fasting-induced Fgf21 and Angptl4 expression. In mice lacking PPAR-a, fasting led to increased Igfbp1 and Gdf15 gene expression. In the absence of hepatic IR, feeding induced overexpression of Igfbp1, follistatin (Fst) and adropin (Enho), and reduced activin E (Inhbe) expression. Gender had only a modest influence on hepatokine gene expression in the liver. Conclusion – The present results highlight the potential roles of hepatokines as a class of hormones that substantially influence nutritional regulation in both female and male mice. C 2019 Elsevier Masson S Nanyang Technological University S.S. is supported by a PhD grant from INSERM. P.G and A.M. are supported by grants from the Socie´te´ francophone du diabe`te and the Socie´te´ franc¸aise de nutrition. W.W. is supported by a start-up grant from the Lee Kong Chian School of Medicine, Nanyang Technological University, Singapore. This work was also funded by ANR Hepatokind (to C.P. and H.G.). W.W., A.M., P.G. and H.G. were supported by grants from Re´gion Occitanie.

Published
2020
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12. Gene Expression Profiling Reveals that PXR Activation Inhibits Hepatic PPARα Activity and Decreases FGF21 Secretion in Male C57Bl6/J Mice

Author

Tiffany Fougeray, Marion Régnier, Nicolas Loiseau, Colette Bétoulières, Yannick Lippi, Arnaud Polizzi, Hervé Guillou, Laila Mselli-Lakhal, Céline Lukowicz, Frédéric Lasserre, Claire Naylies, Anne Fougerat, Sharon Barretto, Laurence Gamet-Payrastre, Sarra Smati, Sandrine Ellero-Simatos, Lorraine Smith, ToxAlim (ToxAlim), Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National Polytechnique (Toulouse) (Toulouse INP), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse (ENVT), Institut National Polytechnique (Toulouse) (Toulouse INP), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Ecole d'Ingénieurs de Purpan (INPT - EI Purpan), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de la Recherche Agronomique (INRA), Toxicologie Intégrative & Métabolisme (ToxAlim-TIM), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Transcriptomic impact of Xenobiotics (E23 TRiX), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Plateforme Génome & Transcriptome (GET), Génopole Toulouse Midi-Pyrénées [Auzeville] (GENOTOUL), Institut National des Sciences Appliquées - Toulouse (INSA Toulouse), Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse (ENVT), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut National des Sciences Appliquées - Toulouse (INSA Toulouse), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Génopole Toulouse Midi-Pyrénées [Auzeville] (GENOTOUL), Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Plateforme Ezop (Ezop), Exposition, Perturbation Endocrino-métabolique et Reproduction (ToxAlim-EXPER), Region Occitanie, INRA AlimH department, Agence Nationale de la Recherche (ANR), Fond Europeen de Developpement Regional (FEDER), Joint Programming Initiative (JPI), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Ecole d'Ingénieurs de Purpan (INPT - EI Purpan), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées, Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Plateforme Génome & Transcriptome (GET), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), and ElleroSsimatos, Sandrine

Subjects
Male, FGF21, nuclear receptors, Energy homeostasis, Transcriptome, lcsh:Chemistry, transcriptomics, 0302 clinical medicine, Receptor, lcsh:QH301-705.5, Spectroscopy, 0303 health sciences, Pregnane X receptor, hepatokines, Chemistry, Pregnane X Receptor, General Medicine, 3. Good health, Computer Science Applications, Cell biology, Liver, Pregnenolone, medicine.drug, Transcriptional Activation, digestive system, Catalysis, Article, Inorganic Chemistry, 03 medical and health sciences, Autre (Chimie), medicine, Animals, PPAR alpha, Physical and Theoretical Chemistry, Molecular Biology, 030304 developmental biology, Gene Expression Profiling, Organic Chemistry, digestive system diseases, Gene expression profiling, Fibroblast Growth Factors, Mice, Inbred C57BL, Nuclear receptor, lcsh:Biology (General), lcsh:QD1-999, Other, [CHIM.OTHE]Chemical Sciences/Other, 030217 neurology & neurosurgery, Gene Deletion
Abstract

The pregnane X receptor (PXR) is the main nuclear receptor regulating the expression of xenobiotic-metabolizing enzymes and is highly expressed in the liver and intestine. Recent studies have highlighted its additional role in lipid homeostasis, however, the mechanisms of these regulations are not fully elucidated. We investigated the transcriptomic signature of PXR activation in the liver of adult wild-type vs. Pxr-/- C57Bl6/J male mice treated with the rodent specific ligand pregnenolone 16&alpha, carbonitrile (PCN). PXR activation increased liver triglyceride accumulation and significantly regulated the expression of 1215 genes, mostly xenobiotic-metabolizing enzymes. Among the down-regulated genes, we identified a strong peroxisome proliferator-activated receptor &alpha, (PPAR&alpha, ) signature. Comparison of this signature with a list of fasting-induced PPAR&alpha, target genes confirmed that PXR activation decreased the expression of more than 25 PPAR&alpha, target genes, among which was the hepatokine fibroblast growth factor 21 (Fgf21). PXR activation abolished plasmatic levels of FGF21. We provide a comprehensive signature of PXR activation in the liver and identify new PXR target genes that might be involved in the steatogenic effect of PXR. Moreover, we show that PXR activation down-regulates hepatic PPAR&alpha, activity and FGF21 circulation, which could participate in the pleiotropic role of PXR in energy homeostasis.

Published
2019
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13. Gene Expression Profiling Reveals That PXR Activation Inhibits Hepatic PPARα Activity and Decreases FGF21 Secretion in Male C57Bl6/J Mice

Author

Nicolas Loiseau, Anne Fougerat, Hervé Guillou, Arnaud Polizzi, Sharon Barretto, Claire Naylies, Laurence Payrastre, Sandrine Ellero-Simatos, Laila Lakhal, Tiffany Fougeray, Céline Lukowicz, Frédéric Lasserre, Lorraine Smith, Marion Régnier, Yannick Lippi, Sarra Smati, and Colette Bétoulières

Subjects
C57bl6 j, Gene expression profiling, Transcriptome, Pregnane X receptor, FGF21, Nuclear receptor, Chemistry, other, Secretion, digestive system, digestive system diseases, Cell biology
Abstract

The pregnane X receptor (PXR) is the main nuclear receptor regulating the expression of xenobiotic metabolizing enzymes and is highly expressed in the liver and intestine. Recent studies have highlighted its additional role in lipid homeostasis, however, the mechanisms of these regulations are not fully elucidated. We investigated the transcriptomic signature of PXR activation in the liver of adult wild-type vs Pxr-/- C57Bl6/J male mice treated with the rodent specific ligand pregnenolone 16α-carbonitrile (PCN). PXR activation increased liver triglyceride accumulation and significantly regulated the expression of 1215 genes mostly xenobiotic metabolizing enzymes. Among the down-regulated genes, we identified a strong peroxisome proliferator-activated receptor α (PPARα) signature. Comparison of this signature with a list of fasting-induced PPARα target genes confirmed that PXR activation decreased the expression of more than 25 PPARα target genes, among which the hepatokine fibroblast growth factor 21 (Fgf21). PXR activation abolished plasmatic levels of FGF21. We provide a comprehensive signature of PXR activation in the liver and identify new PXR target genes that might be involved in the steatogenic effect of PXR. Moreover, we show that PXR activation down-regulates hepatic PPARα activity and FGF21 circulation, which could participate in the pleiotropic role of PXR in energy homeostasis.

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2019
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