1. ERRα promotes breast cancer cell dissemination to bone by increasing RANK expression in primary breast tumors
- Author
-
Jane E. Aubin, Geoffrey Vargas, Edith Bonnelye, Sophie Vacher, Marie Brevet, Pascal Reboul, M Filipits, Ivan Bièche, C Boyault, W Jacot, Lamia Bouazza, Sandra Geraci, Keltouma Driouch, Francesco Pantano, Michael Gnant, Catherine Alix-Panabières, M Gervais, Laure Cayrefourcq, Philippe Clézardin, M Bouchet, M Mazel, Martine Croset, Claire Benetollo, C Kan, Martine Duterque-Coquillaud, Physiopathologie, diagnostic et traitements des maladies osseuses / Pathophysiology, Diagnosis & Treatments of Bone Diseases [LYOS], Institut de Génomique Fonctionnelle de Lyon [IGFL], Ingénierie Moléculaire et Physiopathologie Articulaire [IMoPA], Institute for Advanced Biosciences / Institut pour l'Avancée des Biosciences (Grenoble) [IAB], The University of Sydney, Centre de recherche en neurosciences de Lyon - Lyon Neuroscience Research Center [CRNL], Aide à la Décision pour une Médecine Personnalisé - Laboratoire de Biostatistique, Epidémiologie et Recherche Clinique - EA 2415 [AIDMP], Institut Curie [Paris], Università Campus Bio-Medico di Roma / University Campus Bio-Medico of Rome [ UCBM], Medizinische Universität Wien = Medical University of Vienna, Institut de Recherche en Cancérologie de Montpellier [IRCM - U1194 Inserm - UM], Institut de biologie de Lille - IBL [IBLI], Mécanismes de tumorigenèse et thérapies ciblées, Physiopathologie, diagnostic et traitements des maladies osseuses / Pathophysiology, Diagnosis & Treatments of Bone Diseases (LYOS), Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-Université de Lyon-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Institut de Génomique Fonctionnelle de Lyon (IGFL), École normale supérieure - Lyon (ENS Lyon)-Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-Université de Lyon-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Ingénierie Moléculaire et Physiopathologie Articulaire (IMoPA), Université de Lorraine (UL)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Institute for Advanced Biosciences / Institut pour l'Avancée des Biosciences (Grenoble) (IAB), Centre Hospitalier Universitaire [Grenoble] (CHU)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Etablissement français du sang - Auvergne-Rhône-Alpes (EFS)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Grenoble Alpes (UGA), Centre de recherche en neurosciences de Lyon (CRNL), Université de Lyon-Université de Lyon-Université Jean Monnet [Saint-Étienne] (UJM)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Hospices Civils de Lyon (HCL), Aide à la Décision pour une Médecine Personnalisé - Laboratoire de Biostatistique, Epidémiologie et Recherche Clinique - EA 2415 (AIDMP), Université Montpellier 1 (UM1)-Université de Montpellier (UM), Institut Curie, Università Campus Bio-Medico di Roma / University Campus Bio-Medico of Rome ( UCBM), Institut de Recherche en Cancérologie de Montpellier (IRCM - U1194 Inserm - UM), CRLCC Val d'Aurelle - Paul Lamarque-Université de Montpellier (UM)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Department of Biochemistry [University of Toronto], University of Toronto, Institut de biologie de Lille - IBL (IBLI), Université de Lille, Sciences et Technologies-Institut Pasteur de Lille, Réseau International des Instituts Pasteur (RIIP)-Réseau International des Instituts Pasteur (RIIP)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université de Lille, Droit et Santé, Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut Pasteur de Lille, Réseau International des Instituts Pasteur (RIIP)-Réseau International des Instituts Pasteur (RIIP)-Université de Lille, This work was supported by the National Center for Scientific Research (CNRS) to EB, the National Institute of Health and Medical Research (INSERM), the University of Lyon1, La Ligue Nationale (Drôme), Inserm-Transfert (EB). GV was supported by the Labex DEVweCAN, MG, MB by the French National Cancer Institute (INCa), CK by the Marie-Curie-Individual-Fellowship (655777-miR-OMeS). CAP, LC, and MM by CANCER-ID (FP7/2007-2013) and EFPIA., The authors thank Anne Flourens, Cyprien Tilmant, Tina Louadj, and both CeCIL and ALECS platforms (Faculté de Médecine Laennec, Lyon) for their assistance., Cancer Heterogeneity, Plasticity and Resistance to Therapies - UMR 9020 - U 1277 [CANTHER], Université de Lyon-Université de Lyon-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-École normale supérieure - Lyon (ENS Lyon), Centre Hospitalier Universitaire [Grenoble] (CHU)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Etablissement français du sang - Auvergne-Rhône-Alpes (EFS)-Université Grenoble Alpes [2016-2019] (UGA [2016-2019]), CRLCC Val d'Aurelle - Paul Lamarque-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Montpellier (UM), Cancer Heterogeneity, Plasticity and Resistance to Therapies - UMR 9020 - U 1277 (CANTHER), Institut Pasteur de Lille, Réseau International des Instituts Pasteur (RIIP)-Réseau International des Instituts Pasteur (RIIP)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Lille-Centre Hospitalier Régional Universitaire [Lille] (CHRU Lille)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université de Lorraine (UL), Centre Hospitalier Universitaire [Grenoble] (CHU)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Etablissement français du sang - Auvergne-Rhône-Alpes (EFS)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Grenoble Alpes [2016-2019] (UGA [2016-2019]), Réseau International des Instituts Pasteur (RIIP)-Réseau International des Instituts Pasteur (RIIP)-Université de Lille, Droit et Santé-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Laboratoire de Biochimie Générale et Médicale, INSERM-CNRS U.189 Faculté de Médecine Lyon-Sud, Centre de Recherche en Géomatique [Laval] (CRG), Université Laval, Swiss Federal Office for the Environment FOEN, Centre Hospitalier Régional Universitaire [Montpellier] (CHRU Montpellier), Département de Génétique [Institut Curie, Paris] (Unité de Pharmacogénomique), Department of Surgery, Breast Health Center, Medical University Vienna, Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives - Laboratoire d'Electronique et de Technologie de l'Information (CEA-LETI), Université Grenoble Alpes (UGA)-Direction de Recherche Technologique (CEA) (DRT (CEA)), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA), Institut de biologie et chimie des protéines [Lyon] (IBCP), École normale supérieure de Lyon (ENS de Lyon)-Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Centre de recherche en neurosciences de Lyon - Lyon Neuroscience Research Center (CRNL), Université de Lyon-Université de Lyon-Université Jean Monnet - Saint-Étienne (UJM)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), and Réseau International des Instituts Pasteur (RIIP)-Réseau International des Instituts Pasteur (RIIP)-Université de Lille-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)
- Subjects
0301 basic medicine ,Cancer Research ,Breast Neoplasms/pathology ,Bone Neoplasms/secondary ,[SDV]Life Sciences [q-bio] ,MESH: Gene Expression Regulation, Neoplastic ,Transcriptome ,Mammary Neoplasms, Animal/genetics ,Mice ,0302 clinical medicine ,Circulating tumor cell ,Neoplasm Proteins/genetics ,MESH: Breast Neoplasms/genetics ,MESH: Animals ,MESH: Breast Neoplasms/metabolism ,ComputingMilieux_MISCELLANEOUS ,MESH: Breast Neoplasms/pathology ,Mice, Inbred BALB C ,Receptor Activator of Nuclear Factor-kappa B ,Receptors, Estrogen/genetics ,MESH: Receptor Activator of Nuclear Factor-kappa B/genetics ,Metastatic breast cancer ,Primary tumor ,Neoplasm Proteins ,3. Good health ,Gene Expression Regulation, Neoplastic ,Receptors, Estrogen ,RANKL ,030220 oncology & carcinogenesis ,MESH: Bone Neoplasms/metabolism ,Female ,MESH: Bone Neoplasms/secondary ,Breast Neoplasms/metabolism ,MESH: Bone Neoplasms/genetics ,Receptor Activator of Nuclear Factor-kappa B/biosynthesis ,MESH: Mice, Inbred BALB C ,Bone Neoplasms ,Breast Neoplasms ,Mammary Neoplasms, Animal ,[SDV.CAN]Life Sciences [q-bio]/Cancer ,Mammary Neoplasms, Animal/metabolism ,Neoplasm Proteins/metabolism ,Biology ,Breast Neoplasms/genetics ,03 medical and health sciences ,Breast cancer ,[SDV.BBM.GTP]Life Sciences [q-bio]/Biochemistry, Molecular Biology/Genomics [q-bio.GN] ,Genetics ,medicine ,Animals ,Humans ,MESH: Neoplasm Proteins/genetics ,MESH: Receptors, Estrogen/metabolism ,MESH: Neoplasm Proteins/metabolism ,MESH: Mammary Neoplasms, Animal/pathology ,Mammary Neoplasms, Animal/pathology ,Molecular Biology ,MESH: Mice ,PI3K/AKT/mTOR pathway ,Receptor Activator of Nuclear Factor-kappa B/genetics ,MESH: Humans ,MESH: Receptors, Estrogen/genetics ,Bone Neoplasms/genetics ,medicine.disease ,Receptors, Estrogen/metabolism ,MESH: Mammary Neoplasms, Animal/genetics ,030104 developmental biology ,Cancer cell ,Bone Neoplasms/metabolism ,Cancer research ,biology.protein ,MESH: Receptor Activator of Nuclear Factor-kappa B/biosynthesis ,MESH: Female ,Bone Neoplasms/pathology ,MESH: Mammary Neoplasms, Animal/metabolism ,MESH: Bone Neoplasms/pathology - Abstract
International audience; Bone is the most common metastatic site for breast cancer. Estrogen-related-receptor alpha (ERRα) has been implicated in cancer cell invasiveness. Here, we established that ERRα promotes spontaneous metastatic dissemination of breast cancer cells from primary mammary tumors to the skeleton. We carried out cohort studies, pharmacological inhibition, gain-of-function analyses in vivo and cellular and molecular studies in vitro to identify new biomarkers in breast cancer metastases. Meta-analysis of human primary breast tumors revealed that high ERRα expression levels were associated with bone but not lung metastases. ERRα expression was also detected in circulating tumor cells from metastatic breast cancer patients. ERRα overexpression in murine 4T1 breast cancer cells promoted spontaneous bone micro-metastases formation when tumor cells were inoculated orthotopically, whereas lung metastases occurred irrespective of ERRα expression level. In vivo, Rank was identified as a target for ERRα. That was confirmed in vitro in Rankl stimulated tumor cell invasion, in mTOR/pS6K phosphorylation, by transactivation assay, ChIP and bioinformatics analyses. Moreover, pharmacological inhibition of ERRα reduced primary tumor growth, bone micro-metastases formation and Rank expression in vitro and in vivo. Transcriptomic studies and meta-analysis confirmed a positive association between metastases and ERRα/RANK in breast cancer patients and also revealed a positive correlation between ERRα and BRCA1 mut carriers. Taken together, our results reveal a novel ERRα/RANK axis by which ERRα in primary breast cancer promotes early dissemination of cancer cells to bone. These findings suggest that ERRα may be a useful therapeutic target to prevent bone metastases.
- Published
- 2019
- Full Text
- View/download PDF