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Context Safety concerns have been raised regarding premature mortality, diabetes, neoplasia, and cerebrovascular disease in association with GH therapy. Objective To assess incidence of key safety outcomes. Design Prospective, multinational, observational study (1999 to 2015). Setting A total of 22,311 GH-treated children from 827 investigative sites in 30 countries. Patients Children with growth disorders. Interventions GH treatment. Main outcome measures Standardized mortality ratio (SMR) and standardized incidence ratio (SIR) with 95% CIs for mortality, diabetes, and primary cancer using general population registries. Results Predominant short stature diagnoses were GH deficiency (63%), idiopathic short stature (13%), and Turner syndrome (8%), with mean ± SD follow-up of 4.2 ± 3.2 years (∼92,000 person-years [PY]). Forty-two deaths occurred in patients with follow-up, with an SMR (95% CI) of 0.61 (0.44, 0.82); the SMR was elevated for patients with cancer-related organic GH deficiency [5.87 (3.21, 9.85)]. Based on 18 cases, type 2 diabetes mellitus (T2DM) risk was elevated [SIR: 3.77 (2.24, 5.96)], but 72% had risk factors. In patients without cancer history, 14 primary cancers were observed [SIR: 0.71 (0.39, 1.20)]. Second neoplasms occurred in 31 of 622 cancer survivors [5.0%; 10.7 (7.5, 15.2) cases/1000 PY] and intracranial tumor recurrences in 67 of 823 tumor survivors [8.1%; 16.9 (13.3, 21.5) cases/1000 PY]. All three hemorrhagic stroke cases had risk factors. Conclusions GeNeSIS (Genetics and Neuroendocrinology of Short Stature International Study) data support the favorable safety profile of pediatric GH treatment. Overall risk of death or primary cancer was not elevated in GH-treated children, and no hemorrhagic strokes occurred in patients without risk factors. T2DM incidence was elevated compared with the general population, but most cases had diabetes risk factors., Safety of GH therapy was assessed in a pediatric observational study. Death and primary cancer rates were not higher than in the general population; T2DM rate was higher owing to risk factors.

Summary HNF4A gene mutations have been reported in cases of transient and persistent hyperinsulinaemic hypoglycaemia of infancy (HHI), particularly in families with adulthood diabetes. The case of a patient with HHI, liver impairment and renal tubulopathy due to a mutation in HNF4A is reported. Learning points: Urine specimen study in cases of HHI with diazoxide response is necessary to rule out specific metabolic conditions (l-3-hydroxyacyl-coenzyme A dehydrogenase deficiency) or tubular renal involvement. Hyperinsulinaemic hypoglycaemia due to the heterozygous mutation (p.Arg63Trp, c. 187C > T) in the HNF4A gene is associated with renal tubulopathy and liver involvement. Follow-up of patients diagnosed of HHI is mandatory to detect associated conditions.

Fundamentos: Los niveles de vitamina D (25(OH)D) del recién nacido dependen de los depósitos maternos, presentando mayor riesgo de hipocalcemia, raquitismo e infecciones durante el primer año de vida si existe déficit. Recientemente se han publicado estudios que muestran una alta prevalencia de deficiencia de vitamina D en mujeres gestantes. El objetivo del estudio fue analizar los niveles de 25(OH)D en sangre de cordón umbilical y determinar si existe una relación con factores nutricionales, socioeconómicos y clínicos de las mujeres gestantes. Métodos: Entre marzo y mayo de 2013 se seleccionó a 99 gestantes del Hospital del Mar (Barcelona), en las que se determinaron las concentraciones de 25(OH)D y parathormona en sangre de cordón umbilical. Se recogieron datos de la historia clínica y se realizó una encuesta sobre ingesta de vitamina D y calcio así como de exposición solar. Se realizó el análisis estadístico mediante el programa SPSS. Las comparaciones se realizaron mediante test de Kruskal-Wallis y U de Mann-Whitney, aplicando corrección por comparaciones múltiples de Bonferroni. Se consideró estadísticamente significativa una p

Pendents Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Pediatria, Obstetrícia i Ginecologia

Premi Extraordinari de Doctorat concedit pels programes de doctorat de la UAB per curs acadèmic 2019-2020 Les dishormonogènesis tiroïdals (DT) representen aproximadament el 20% dels casos d'hipotiroïdisme congènit (HC) primari. En aquests pacients s'acostuma a identificar una glàndula tiroide in situ (GIS) normal o augmentada de mida. Les DT es deuen a defectes genètics en la biosíntesi d'hormones tiroïdals que habitualment es transmeten de forma autosòmica recessiva. El coneixement cada vegada més precís dels processos i activitats enzimàtiques que intervenen en la síntesi de les hormones tiroïdals ha permès identificar diferents factors de transcripció i proteïnes específicament implicats en la regulació de l'hormonogènesi tiroïdal. L'expressió clínica de les DT és molt àmplia, amb formes clíniques que van des del hipotiroïdisme subclínic fins al desenvolupament de goll. Molts dels pacients diagnosticats d'HC en el cribratge neonatal presenten un perfil suggestiu de DT, en base a criteris clínics, hormonals i gammagràfics, però pocs estudis han analitzat sistemàticament el defecte molecular en aquests pacients. En aquest treball s'han inclòs 70 pacients amb sospita de DT procedents del programa de cribratge neonatal de l'HC i se'ls ha realitzat, mitjançant tècniques de seqüenciació massiva, un estudi molecular de gens relacionats amb DT. S'ha detectat que un 77.1% (n = 54) d'ells presentava defectes moleculars en algun d'aquests gens. Els gens més freqüentment afectats en els pacients amb un diagnòstic molecular que justifiqués el seu fenotip van ser: TG (n = 18), seguit de TPO (n = 10) i DUOX2 (n = 9). També es van trobar variants genètiques en PAX8 i TSHR (n = 5 i n = 3, respectivament). En total, es van detectar 72 variants genètiques diferents: 28 en TG, 16 a TPO, 15 a DUOX2, 5 a PAX8, 6 a TSHR, 1 a DUOXA2 i 1 a IYD. D'aquestes 72 variants, un total de 31 són noves (43%). Segons la classificació de l'American College of Medical Genetics, 23 d'aquestes variants són patogèniques (32%), 10 probablement patogèniques (13.9%), 35 variants de significat incert (48.6%) i 4 probablement benignes (5.5%). Es va realitzar un estudi per correlacionar el genotip i el fenotip d'aquests pacients. Es va observar que els pacients portadors de variants genètiques presentaven un hipotiroïdisme més sever que els pacients sense variants genètiques. Així mateix, els pacients portadors de variants genètiques van presentar, majoritàriament (91.3%) un HC de caràcter permanent en la revaluació diagnòstica. Per contra, la majoria dels pacients sense variants (83.4%) van presentar un HC de caràcter transitori. Es va realitzar un estudi per relacionar el fenotip clínic amb el gen afecte i la mutació trobada. Així mateix, es va realitzar un estudi de les variables que podien ser útils per predir el caràcter permanent o transitori de l'hipotiroïdisme i es va concloure que l'únic paràmetre que permet diferenciar entre els dos fenotips és la dosi de levotiroxina que necessiten els pacients durant la seva evolució. Els punts de tall òptims de la dosi de levotiroxina, basats en el màxim índex de Youden, van ser els següents: 4 mcg / kg / dia a l'any de vida; 3.1 mcg / kg / dia als 2 anys de vida i 2.4 mcg / kg / dia als 4 anys de vida. Del nostre estudi es pot concloure que la DT és la principal causa de l'HC amb GIS. L'estudi genètic en aquests pacients permet predir l'evolució clínica d'aquests pacients i prendre decisions sobre la necessitat o el moment de realitzar la revaluació diagnòstica. A més, s'ha constatat, mitjançant l'estudi de cosegregació familiar, que les variants són heretades dels progenitors i no de novo, de manera que l'estudi genètic en els progenitors d'aquests pacients és d'utilitat per a realitzar un diagnòstic i tractament precoç en la descendència futura. Las dishormonogénesis tiroideas (DT) representan aproximadamente el 20% de los casos de hipotiroidismo congénito (HC) primario. En estos pacientes se suele identificar una glándula tiroidea in situ (GIS) normal o aumentada de tamaño. Las DT se deben a defectos genéticos en la biosíntesis de hormonas tiroideas que habitualmente se transmiten de forma autosómica recesiva. El conocimiento cada vez más preciso de los procesos y actividades enzimáticas que intervienen en la síntesis de las hormonas tiroideas ha permitido identificar distintos factores de transcripción y proteínas específicamente implicados en la regulación de la hormonogénesis tiroidea. La expresión clínica de las DT es muy amplia, con formas clínicas que van desde el hipotiroidismo subclínico hasta el desarrollo de bocio. Muchos de los pacientes diagnosticados de HC en el cribado neonatal presentan un perfil sugestivo de DT, en base a criterios clínicos, hormonales y gammagráficos, pero pocos estudios han analizado sistemáticamente el defecto molecular en estos pacientes. En este trabajo se han incluido 70 pacientes con sospecha de DT procedentes del programa de cribado neonatal del HC y se les ha realizado, mediante técnicas de secuenciación masiva, un estudio molecular de genes relacionados con DT. Se ha detectado que un 77.1% (n=54) de ellos presentaba defectos moleculares en alguno de estos genes. Los genes más frecuentemente afectados en los pacientes con un diagnóstico molecular que justificara su fenotipo fueron: TG (n=18), seguido de TPO (n=10) y DUOX2 (n=9). También se encontraron variantes genéticas en PAX8 y TSHR (n=5 y n=3, respectivamente). En total, se detectaron 72 variantes genéticas distintas: 28 en TG, 16 en TPO, 15 en DUOX2, 5 en PAX8, 6 en TSHR, 1 en DUOXA2 y 1 en IYD. De estas 72 variantes, un total de 31 son nuevas (43%). Según la clasificación de la American College of Medical Genetics, 23 de estas variantes son patogénicas (32%), 10 probablemente patogénicas (13.9%), 35 variantes de significado incierto (48.6%) y 4 probablemente benignas (5.5%). Se realizó un estudio para correlacionar el genotipo y el fenotipo de estos pacientes. Se observó que los pacientes portadores de variantes genéticas presentaban un hipotiroidismo más severo que los pacientes sin variantes genéticas. Asimismo, los pacientes portadores de variantes genéticas presentaron, en su mayoría (91.3%) un HC de carácter permanente en la reevaluación diagnóstica. Por el contrario, la mayoría de los pacientes sin variantes (83.4%) presentaron un HC de carácter transitorio. También se realizó un estudio para relacionar el fenotipo clínico con el gen afecto y la mutación encontrada. Asimismo, se realizó un estudio de las variables que podían ser útiles para predecir el carácter permanente o transitorio del hipotiroidismo y se concluyó que el único parámetro que permite diferenciar entre ambos fenotipos es la dosis de levotiroxina que precisan los pacientes durante su evolución. Los puntos de corte óptimos de la dosis de levotiroxina, basados en el máximo índice de Youden, fueron los siguientes: 4 mcg/kg/día al año de vida; 3.1 mcg/kg/día a los 2 años de vida y 2.4 mcg/kg/día a los 4 años de vida. De nuestro estudio se puede concluir que la DT es la principal causa del HC con GIS. El estudio genético en estos pacientes permite predecir la evolución clínica de estos pacientes y tomar decisiones sobre la necesidad o el momento de realizar la reevaluación diagnóstica. Además, se ha constatado, mediante el estudio de cosegregación familiar, que las variantes son heredadas de los progenitores y no de novo, por lo que el estudio genético en los progenitores de estos pacientes es de utilidad para realizar un diagnóstico y tratamiento precoz en la descendencia futura. Thyroid dyshormonogenesis (TD) represent approximately 20% of cases of primary congenital hypothyroidism (CH). In these patients, a normal or enlarged thyroid gland in situ (GIS) is usually identified. TDs are due to genetic defects in the biosynthesis of thyroid hormones that are usually transmitted in an autosomal recessive manner. The increasingly knowledge of the enzymatic processes and activities involved in the synthesis of thyroid hormones has allowed the identification of different transcription factors and proteins specifically involved in the regulation of thyroid hormonegenesis. The clinical expression of TD is very broad, with clinical forms ranging from subclinical hypothyroidism to the development of goiter. Many of the patients diagnosed with CH in neonatal screening have a suggestive TD profile, based on clinical, hormonal and scintigraphic criteria, but few studies have systematically analyzed the molecular defect in these patients. In this study, 70 patients with suspected TD, diagnosed in the neonatal HC screening program, have been included and a molecular study of genes related to TD has been carried out using massive sequencing techniques. We detected that 77.1% (n = 54) of them had molecular defects in any of these genes. The most frequently affected genes in patients with a molecular diagnosis that justified their phenotype were: TG (n = 18), followed by TPO (n = 10) and DUOX2 (n = 9). Genetic variants were also found in PAX8 and TSHR (n = 5 and n = 3, respectively). In total, 72 different genetic variants were detected: 28 in TG, 16 in TPO, 15 in DUOX2, 5 in PAX8, 6 in TSHR, 1 in DUOXA2 and 1 in IYD. Of these 72 variants, a total of 31 are new (43%). According to the American College of Medical Genetics classification, 23 of these variants are pathogenic (32%), 10 probably pathogenic (13.9%), 35 variants of uncertain significance (48.6%), and 4 probably benign (5.5%). A study was conducted in order to know the relationship between the genotype and phenotype of these patients. Patients carrying genetic variants were observed to have more severe hypothyroidism than patients without genetic variants. Likewise, patients with genetic variants presented, in their majority (91.3%) a permanent CH in the diagnostic re-evaluation. On the contrary, the majority of the patients without genetic variants (83.4%) presented a transient HC. A study was also carried out to relate the clinical phenotype with the affected gene and the detected mutation. Likewise, we studied the variables that could be useful to predict the permanent or transitory nature of hypothyroidism and we concluded that the only parameter that allows differentiating between both phenotypes is the dose of levothyroxine that patients require during their evolution. The optimal cut-off points for the levothyroxine dose, based on the maximum Youden index, were as follows: 4 mcg / kg / day at 1 year of age; 3.1 mcg / kg / day at 2 years of age and 2.4 mcg / kg / day at 4 years of age. From our study, we can conclude that TD is the main cause of CH with GIS. The genetic study in these patients allows predicting the clinical evolution of these patients and making decisions about the need or the time to carry out the diagnostic re-evaluation. In addition, we verified, through the family co-segregation study, that the variants are inherited from the parents and not de novo, so that the genetic study in the parents of these patients is useful for making an early diagnosis and treatment in the future offspring.

Antecedentes: La introducción del tratamiento antirretroviral combinado (TARc) ha comportado una disminución de la mortalidad relacionada con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Las alteraciones morfológicas y metabólicas producidas por el virus y el tratamiento se perfilan como las principales causas de morbimortalidad en los pacientes infectados. El síndrome metabólico (SMet) agrupa obesidad, hipertensión, dislipidemia e hiperglucemia y es un factor de riesgo independiente de desarrollo de enfermedad cardiovascular y de diabetes mellitus tipo 2. El SMet se ha descrito en adultos infectados por el VIH, pero no en niños con esta condición. Las adipocitoquinas y los biomarcadores inflamatorios contribuyen a la fisiopatología del SMet en adultos infectados por el VIH, y podrían ser parámetros involucrados también en niños infectados. Objetivos: Los objetivos de este estudio eran evaluar la prevalencia y características del SMet en niños infectados por el VIH en España, e investigar el papel de las adipocitoquinas y otros biomarcadores. Métodos: Estudio transversal y multicéntrico. La primera parte del estudio se realizó con pacientes de 17 hospitales de la cohorte pediátrica de la Red de Investigación en SIDA (CoRISpe), y la segunda en una subcohorte del Hospital Universitari Vall d’Hebron y el Hospital Sant Joan de Déu. Se definió el SMet según la International Diabetes Federation (IDF) y el National Cholesterol Education Program - Adult Treatment Panel III (NCEP – ATP III): ambas definiciones incluyen el valor del perímetro de cintura, triglicéridos, colesterol HDL y glucosa, y la presión arterial. En el caso de los criterios de la IDF la alteración en el perímetro de cintura es una condición indispensable para el diagnóstico. Además de las mediciones necesarias para el diagnóstico del síndrome, para la segunda parte del estudio se determinaron adiponectina, leptina, interleuquina-6 (IL-6), vitamina D y proteína C reactiva (PCR). Resultados: Se incluyeron 152 pacientes en el primer estudio y 54 en el segundo. Se diagnosticó SMet al 1,97% (primer estudio) y 3,7% de pacientes (segundo estudio) con los criterios de la IDF y al 5,92% (primer estudio) y 7,4% (segundo estudio) con los criterios del NCEP - ATP III. El SMet se asoció a la lipohipertrofia, y a un estadio de Tanner igual o superior a 2 al utilizar los criterios del NCEP-ATP III. No se encontró asociación entre SMet y edad, sexo, carga viral, linfocitos T CD4+, diagnóstico de SIDA ni TARc. Las alteraciones más frecuentemente observadas fueron una concentración anormalmente baja de colesterol HDL e hipertrigliceridemia. Se observó resistencia a la insulina en el 11,18% de los pacientes en el primer estudio y en el 40,7% en el segundo. Respecto al segundo estudio, la concentración de PCR y de leptina fue significativamente mayor, y la de adiponectina menor, en los pacientes con SMet. También la IL-6 fue significativamente mayor en los niños diagnosticados de SMet con los criterios del NCEP-ATP III. Se encontró deficiencia de vitamina D en 33,3% de los pacientes, sin encontrarse asociación con el SMet. Conclusiones: La prevalencia de SMet varía según los criterios diagnósticos utilizados; sería recomendable definir aquellos apropiados para diagnosticar el SMet en la población infectada por el VIH. Se debería evaluar la presencia de SMet de forma activa en estos niños, sobre todo en aquellos que presentan lipohipertrofia. La disregulación de las adipocitoquinas parece estar relacionada con el SMet en esta población. Los trastornos metabólicos más frecuentes fueron una concentración anormalmente baja de colesterol HDL y la hipertrigliceridemia. Un alto porcentaje de pacientes presentaron resistencia a la insulina, que debería ser monitorizada de forma estricta. La deficiencia de vitamina D es común en esta población y es conveniente evaluar si es necesaria la administración de suplementos., Background: The introduction of combined antiretroviral therapy (cART) has led to a reduction in human immunodeficiency virus (HIV)-related mortality. The morphological and metabolic alterations produced by the virus and the treatment are the main causes of morbidity and mortality in infected patients. Metabolic syndrome (MetS) encompasses obesity, hypertension, dyslipidemia and hyperglycemia and is an independent risk factor for the development of cardiovascular disease and type 2 diabetes mellitus. MetS has been described in HIV-infected adults, but not in children with this condition. Adipocytokines and inflammatory biomarkers contribute to the pathophysiology of MetS in HIV-infected adults, and may also be involved in the development of this syndrome infected children. Objectives: The objectives of this study were to evaluate the prevalence and characteristics of MetS in children infected with HIV in Spain and to investigate the role of adipocytokines and other biomarkers. Methods: Cross-sectional and multicenter study. The first part of the study was carried out with patients from 17 hospitals included in the pediatric cohort of the Spanish AIDS Research Network (CoRISpe), and the second part in a subcohort of the Vall d'Hebron University Hospital and Sant Joan de Déu Hospital. MetS was defined according to the International Diabetes Federation (IDF) and the National Cholesterol Education Program - Adult Treatment Panel III (NCEP - ATP III): both definitions include the value of waist circumference, triglycerides, HDL cholesterol and glucose, and blood pressure. In the case of the IDF criteria, the alteration in the waist circumference is an indispensable condition for the diagnosis. In addition to these measurements, adiponectin, leptin, interleukin-6 (IL-6), vitamin D and C-reactive protein (CRP) were determined for the second part of the study. Results: One hundred and fifty two patients were included in the first study and 54 in the second. MetS was diagnosed in 1.97% (first study) and 3.7% of patients (second study) with the IDF criteria and in 5.92% (first study) and 7.4% (second study) with the NCEP - ATP III criteria. MetS was associated with lipohypertrophy, and with a Tanner stage equal to or greater than 2 when using the NCEP-ATP III criteria. There was no association between MetS and age, sex, viral load, CD4 + T lymphocytes, AIDS diagnosis or cART. The most frequent disorders were an abnormally low level of HDL cholesterol and hypertriglyceridemia. Insulin resistance was observed in 11.18% of patients in the first study and 40.7% in the second one. Regarding the second study, the levels of CRP and leptin were significantly higher, and that of adiponectin lower in patients with MetS. IL-6 was also significantly higher in children diagnosed with MetS with the NCEP-ATP III criteria. Vitamin D deficiency was found in 33.3% of patients, with no association with MetS. Conclusions: The prevalence of MetS varies according to the diagnostic criteria used; it would be advisable to define those appropriate for the diagnosis of MetS in the HIV-infected population. The presence of MetS should be actively evaluated in these children, especially in those with lipohypertrophy. Dysregulation of adipocytokines appears to be related to MetS in this population. The most frequent metabolic disorders were an abnormally low concentration of HDL cholesterol and hypertriglyceridemia. A high percentage of patients had insulin resistance, which should be strictly monitored. Vitamin D deficiency is common in this population and it is advisable to evaluate whether supplementation is necessary.

Los nacidos Pequeños para Edad Gestacional (PEG) sin crecimiento recuperador son tributarios de recibir tratamiento con hormona de crecimiento (GH), que les permite alcanzar una talla adulta superior a menos de 2 desviaciones estándar (DE). Los objetivos del estudio son evaluar la evolución y la ganancia de talla, comparar el desarrollo puberal con la población de referencia [Estudios Españoles de Crecimiento 2010 (EEC 2010)], evaluar la variabilidad de la respuesta al tratamiento y las alteraciones en el perfil metabólico. Pacientes y métodos: Estudio descriptivo, longitudinal, observacional, retrospectivo y multicéntrico. Inicio de GH al menos 2 años antes del inicio de la pubertad. Dosis media 30 mcg/kg/día. Inicio de la pubertad definido por el incremento de la velocidad de crecimiento. Cohorte de 95 pacientes (64 varones y 31 mujeres), 21% prematuros. Peso y longitud medios al nacimiento de -1.9±0.8DE y -2.5±0.8DE, respectivamente. 78 pacientes alcanzaron talla adulta. Resultados: La edad de inicio del tratamiento fue de 6.98±2.15 años en niños y 5.94±1.74 años en niñas. Los niños recibieron tratamiento durante una media de 8.34 años y las niñas 7.81 años. La pubertad se inició a una edad media de 12.03 años en los niños y 10.17 años en las niñas. Edad media de la menarquía fue a los 13.04 años. La talla media al inicio del tratamiento fue -3.35DE, al inicio pubertad -1.78DE y a talla adulta -1.73DE. La ganancia de talla más importante fue durante el periodo prepuberal (+1.60DE). No hubo diferencias en la ganancia de talla adulta entre los pacientes clasificados según antecedente de prematuridad, según afectación de peso, longitud o ambos al nacimiento, según la respuesta a los test de estimulación de GH ni según el haber realizado discontinuación del tratamiento. Los pacientes PEG iniciaron la pubertad a la misma edad y tuvieron una distribución en los grupos maduradores igual que EEC 2010. Los PEG iniciaron la pubertad con una talla media inferior, y alcanzaron una talla adulta inferior respecto a EEC 2010. La ganancia puberal total de talla fue inferior en los PEG. Según la ganancia individual de talla desde el inicio del tratamiento hasta talla adulta, los pacientes se distribuyeron en cinco grupos: 1:0,5e≤1DE (13%), 3:>1e≤2DE (39%), 4:>2e≤3DE (26%),5:>3DE (9%). En los grupos 1, 2 y 3 se identifican tres patrones: A)mala respuesta desde el primer año de tratamiento, B)pérdida de talla durante pubertad, C)pérdida de talla desde finalización del tratamiento hasta talla adulta. La ganancia de talla adulta se correlacionó negativamente con el peso al inicio del tratamiento (R2=0.225) y positivamente con la velocidad de crecimiento durante el primer año de tratamiento (R2=0.225). Se observó un aumento progresivo de los valores de IGF-1 durante el tratamiento, para posteriormente mantenerse dentro de los límites normales y aumento de glucosa plasmática en ayunas en el periodo puberal y al finalizar tratamiento. No hubo alteraciones en el perfil lipídico. Conclusiones: Los PEG sin crecimiento recuperador tratados con GH alcanzaron una talla adulta superior a menos de 2DE. La mayor ganancia de talla fue durante la fase prepuberal. La edad de inicio de la pubertad y la distribución en los grupos maduradores fueron similares a la población de referencia. La respuesta al tratamiento con GH fue variable e individualizable. La ganancia de talla adulta se correlacionó negativamente con el peso al inicio del tratamiento y positivamente con la velocidad de crecimiento durante el primer año de tratamiento. Los tests de secreción de GH no predijeron mejor respuesta al tratamiento. El tratamiento con GH no comportó alteraciones en el perfil metabólico., Children born Small for Gestational Age (SGA) without catch-up growth can be treated with growth hormone (GH), which allows them to reach an adult height less than 2 standard deviations (SD). The aims of this study were to assess the long-term growth and the pubertal development compared to the reference population [Spanish Growth Studies 2010 (SGS 2010)], to evaluate the variability of the response to GH therapy, and to report changes in the metabolic profile. Patients and Methods: descriptive, longitudinal, observational, retrospective, multicenter study. GH was started at least 2 years before the onset of puberty. Mean daily GH dose was 30 mcg /kg/day. Onset of puberty was defined by an increase in growth velocity. There was a cohort of 95 patients (64 boys and 31 girls), 21% of them were preterm babies. Mean weight and length at birth were -1.9±0.8SD and -2.5±0.8SD, respectively. 78 patients reached adult-height. Results: Chronological age at the start of GH therapy was 6.98±2.1 years for boys and 5.94±1.74 for girls. Boys were treated for a mean of 8.34 years and girls for 7.81 years. Puberty onset was at mean age of 12.03 years for boys and 10.17 years for girls. Mean age of menarche was 13.04 years. Height-SD at start of GH therapy was -3.35SD, at pubertal growth spurt onset was -1.78SD and at adult-height was -1.73SD. The most important gain height was during the prepubertal period (+ 1.60SD). No differences at adult height gain were found among patients classified by being preterm, by being light, short or both at birth, by their response to GH stimulation test or by having had treatment discontinuation. Puberty onset of SGA patients and classification in their own growth standards were similar to the SGS 2010. SGA were shorter at puberty onset and also at adult-height compared to SGS 2010. Total pubertal height gain was lower in SGA. Depending on the individual height gain from the start of treatment until adult-height, patients were divided into five groups: 1: 0.5 andn≤1SD (13%), 3:>1 and ≤2SD (39%), 4:>2 and ≤3SD (26%), 5:>3SD (9%). Three growth patterns were identified in groups 1, 2 and 3: A) poor response from the beginning of the treatment, B) height loss during puberty, C) height loss from the end of treatment to adult-height. Adult height gain was negatively correlated with weight at baseline (R2= 0.225) and positively with growth velocity during the first year of treatment (R2= 0.225). There was a progressive increase of IGF-1 values during treatment that remained at the normal range afterwards. Increased fast plasmatic glucose levels were observed at puberty and at the end of treatment and no changes in lipid profile were reported. Conclusions: SGA without catch-up growth with GH therapy reached an adult height less than 2 SD. The greatest height gain was during the prepubertal period. Puberty onset of the SGA patients and classification in their own growth standards were similar to the reference population. Response to GH therapy is variable and should be individualized. Adult-height gain was negatively correlated with growth velocity during the first year of treatment. GH release after stimuli does not predict better response to GH therapy. No changes in the metabolic profile were reported.

En este estudio prospectivo tipo cohorte con una población de 129 niños y adolescentes (74 varones, 48 prepuberales), afectos de obesidad no sindrómica, edad media 11,95 ± 2,5 DE, se determinaron parámetros antropométricos, bioquímicos, test de tolerancia oral a la glucosa, presión arterial clínica y ambulatoria. Además se evaluó la caída fisiológica nocturna de la presión arterial “DIP”. Los pacientes fueron categorizados de acuerdo al índice de masa corporal – desviación estandar (IMC-DE) así: sobrepeso +1.6 a +1.9; obesidad moderada +2 a + 2.9; obesidad severa +3 a +3.9; obesidad mórbida > +4 DE. Con esta población se encontró la prevalencia de HTA, HTA de bata blanca, HTA enmascarada mediante medición de PA por oscilometría y MAPA y se analizó la relación de HTA con el grado de obesidad y diferentes parámetros de laboratorio. Además se describió el comportamiento circadiano de la PA. Hallándose en la población estudiada una prevalencia de HTA sistólica y/o diastólica por método clínico de 36.4% (HTA sistólica 31% y HTA diastólica 7%) y por MAPA de 40.3% (HTA sistólica 31% y HTA diastólica 27.1%). El 34.2% de los pacientes presentó HTA severa. La prevalencia de HTA de bata blanca 20.2% y la prevalencia de HTA enmascarada 24%. El 34.2% de los pacientes presentan HTA severa, lo cual comporta un alto riesgo de compromiso de órgano blanco. El ritmo circadiano de la PA está alterado en el 76,7% de la población. La prevalencia y la severidad de la HTA sistólica y/o diastólica por MAPA guarda una relación muy estrecha con el grado de obesidad y con la presencia de criterios de síndrome metabólico, siendo los pacientes con obesidad mórbida los que presentan una mayor prevalencia de HTA (74%) y un porcentaje más alto de HTA severa (56%) . Por otro lado, se encontró que los promedios de PA sistólicos y diastólicos por MAPA, aumentan progresivamente con relación al grado de obesidad, insulinoresistencia y niveles de ácido úrico. Ademas, en un modelo univariado se encontró una correlación positiva entre HTA por MAPA y la presencia de IMC > 4 DE, HOMA >3 y concentraciones plasmáticas altas de ácido úrico, insulina, PCR y aldosterona. Según el análisis de regresión logística el riesgo de desarrollar HTA en los niños y adolescentes obesos se incrementa de forma muy significativa cuando el IMC es superior a +4 DE, el índice HOMA es superior a 3 y las concentraciones de ácido úrico sérico son superiores a 5,3 mg/dL. En conclusión este estudio confirma el riesgo de HTA que comporta la obesidad y la utilidad de MAPA para detectar alteraciones de PA en estos pacientes. Se encontró que la intensidad de la obesidad, la hiperuricemia y la insulinoresistencia pueden contribuir al desarrollo y severidad de la HTA. Existe una alteración del ritmo circadiano de la PA en una alta proporción de la población (76,9%)., In this prospective cohort study with a population of 129 children and adolescents (74 males, 48 prepubertal), all suffering a nonsyndromic obesity and with mean age in year of 11.95 ± 2.5 SD. In this population were determined anthropometric, biochemical, oral tolerance test to glucose, blood pressure and ambulatory clinic. Also it was evaluated the physiological nocturnal fall in blood pressure "DIP". Patients were categorized according to Standard Deviation of Body Mass Index (BMI-SD) and following this BMI-SD ranges: overweight [1.6 to 1.9], moderately obese [2 to 2.9], severe obesity [3.9 to 4], morbid obesity > 4 SD. In this population we found the prevalence of hypertension, white coat hypertension, masked hypertension by measuring BP using oscillometry and ABPM, also we analyzed the relation between hy pertension, degree of obesity and different laboratory parameters, moreover it was described the BP circadian behavior. In the population studied was founded a prevalence of systolic hypertension and/or diastolic clinical method of 36.4% (31% systolic hypertension and diastolic hypertension 7%) and ABPM of 40.3% (31% systolic hypertension and diastolic hypertension 27.1%). The 34.2% of patients had severe hypertension. The prevalence of white coat hypertension 20.2% and the prevalence of masked hypertension 24%. Also, a 34.2% of patients had severe hypertension, which carries a high risk of target organ involvement. The circadian rhythm of BP is altered in 76.7% of the population. The prevalence and severity of systolic hypertension and/or diastolic ABPM maintains a close relation to degree of obesity and presence of metabolic syndrome criteria, on the other hand, patients with morbid obesity had a higher prevalence of hypertension (74%) and a higher percentage of severe hypertension (56% of patients). In addition, we found that the average systolic and diastolic BP by ABPM increased progressively with respect to obesity degree, insulin resistance and uric acid levels. Furthermore, in a univariate model, it was found a positive correlation between hypertension by ABPM and the presence of BMI > 4 SD, HOMA > 3 and high plasma concentrations of uric acid, insulin, CRP and aldosterone. According to logistic regression analysis, the risk of developing hypertension in obese children and adolescents, increases very significantly when the BMI is greater than +4 SD, the HOMA index is greater than 3 and serum uric acid concentrations are higher than 5.3 mg/dL. In conclusion, this study confirms the risk of hypertension due to obesity. Also, it confirms the usefulness of ABPM to detect changes in BP in these patients. It was found that the intensity of obesity, hyperuricemia and insulin resistance contributes to the development and severity of hypertension. Besides, it was found that there is a circadian rhythm of BP in a high proportion of the population (76.9%).