Yang, Xueyan, Yin, Meihui, Yu, Lan, Lu, Meili, Wang, Hongxin, Tang, Futian, and Zhang, Yingjie
We previously reported that simvastatin, an inhibitor of HMG-CoA reductase, inhibits atherosclerosis in rats. The present study was designed to investigate the effect of simvastatin on mouse peritoneal macrophage foam cell formation, the early feature of atherosclerosis, and explore its mechanisms. The results showed that simvastatin decreased cholesterol content and DiI-oxLDL (1,1'-didodecyl 3,3,3',3'-indocarbocyanine perchlorate--oxidized low-density lipoprotein) uptake, reduced the levels of tumor necrosis factor-α (TNF-α) and interleukin-6 (IL-6) in the medium, down-regulated the mRNA and protein expression of CD36 (a fatty acid receptor), and reduced the mRNA expressions of peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARγ), TNF-α, and IL-6 in macrophages treated with oxLDL. However, PPARγ agonist troglitazone partly abolished the effects of simvastatin on foam cells. In addition, simvastatin reduced the protein expression of calpain-1, a [Ca.sup.2+]-sensitive cysteine protease, in oxLDL-treated macrophages. Furthermore, PD150606, a specific calpain inhibitor, reduced mRNA expressions of PPAR^ and CD36 in macrophages treated with oxLDL. Combination of simvastatin and PD150606 had no further effect on mRNA expression of PPARγ and CD36 compared with either alone. However, over-expression of calpain-1 in macrophages partly reversed the simvastatin effects, including cell cholesterol content, mRNA expressions of PPARγ, and CD36. The results suggested that simvastatin inhibits foam cell formation of oxLDL-treated macrophages through a calpain-1-PPARγ-CD36 pathway. Key words: simvastatin, foam cells, CD36, calpain inhibitor, PPARγ. Nous avons rapporte precedemment que la simvastatine, un inhibiteur de l'HMG-CoA reductase, inhibe l'atherosclerose chez le rat. Les presents travaux ont ete concus en vue d'etudier chez la souris l'effet de la simvastatine sur la formation de cellules spumeuses de macrophages peritoneaux, caracteristique precoce de l'atherosclerose, et d'en explorer les mecanismes. Les resultats ont montre que la simvastatine permettait de diminuer les taux de cholesterol et l'utilisation de DiI-oxLDL (<>) ainsi que les taux de facteur de necrose tumorale-α (TNF-α) et d'interleukine-6 (IL-6) dans la substance, de reguler a la baisse l'expression de la proteine CD36 et de l'ARNm relatif, de reduire l'expression du recepteur gamma active par les proliferateurs des peroxysomes (PPARγ), de TNF-α et d'IL-6 dans des macrophages exposes a l' oxLDL. Cependant, la troglitazone, un agoniste du PPARγ, contrait partiellement les effets de la simvastatine sur les cellules spumeuses. De plus, la simvastatine a permis de reduire l'expression de la calpaine-1, une protease a cysteine sensible a l'ion [Ca.sup.2+], dans les macrophages exposes aux oxLDL. En outre, le PD150606, un inhibiteur specifique de la calpaine, entrainait une diminution de l'expression de l'ARNm du PPARγ et du CD36 dans des macrophages exposes aux oxLDL. L'association de simvastatine avec le PD150606 n'a eu aucun effet supplementaire sur l'expression de l'ARNm du PPARγ et du CD36 comparativement a l'exposition a l'un ou a l'autre individuellement. Cependant, la surexpression de la calpaine-1 dans les macrophages a partiellement contre les effets de la simvastatine, y compris sur les taux intracellulaires de cholesterol et sur l'expression de l'ARNm du PPARγ et du CD36. Les resultats laissaient entendre que la simvastatine inhiberait la formation de cellules spumeuses a partir de macrophages exposes aux oxLDL par l'intermediaire de la voie de signalisation calpaine-1-PPARγ-CD36. [Traduit par la Redaction] Mots-cles: simvastatine, cellules spumeuses, CD36, inhibiteur de la calpaine, PPARγ., Introduction Atherosclerotic cardiovascular disease is the prime cause of mortality in developed countries, and its incidence in developing countries has been increasing recently (Zelicoff 2015). Oxidative stress has been involved [...]