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Cardiovascular diseases, which are the leading global cause of death, should increase by 40% by 2030, reaching close to 24 million deaths worldwide. Atrial fibrillation is the most common heart rhythm disorder, ahead of conduction disturbances and ventricular arrhythmias. Studies estimate that 7.6 million people aged>65 years in the European Union had atrial fibrillation in 2016, and this figure is predicted to increase by 89% to 14.4 million by 2060. Recent innovations in cardiac arrhythmia care, such as cardiac device miniaturization and smart devices, might revolutionize the future of patient care. Yet, the level of adoption of these breakthroughs will depend on their acceptability by patients and healthcare professionals, and on the pace of transformation of the French healthcare system (encouraged by "Ma Santé 2022"). In this article, we detail the major trends that could impact patients with heart rhythm disorders and their healthcare professionals by 2030. Eight major trends and their associated effects on patient care and healthcare professionals' practices were discussed: technical evolution of cardiac devices; digitalization of the healthcare system, and telecardiology; the rise of smart devices; the rise of "big data" and artificial intelligence; patient empowerment; evolution of healthcare; healthcare transformation with "Ma Santé 2022"; and new funding models. These "multidimensional" changes give us room in this study to outline two scenarios for the evolution of care of patients with heart rhythm disorders in the near future.

Les troubles conductifs auriculo-ventriculaires après implantation d’une bioprothèse aortique par voie percutanée (TAVI) restent fréquents et représentent désormais la complication la plus fréquente. Leur prise en charge est variable selon les centres et a un impact important sur les durées d’hospitalisations. Un consensus d'experts a récemment été proposé afin uniformiser les pratiques et de réduire les durées d’hospitalisation. OBJECTIF. L’objectif de ce travail est de comparer notre gestion des troubles conductifs post-TAVI à celle proposée par ce consensus METHODES. Cette étude observationnelle, rétrospective, monocentrique a inclus tous les patients implantés d’un TAVI par voie fémorale entre le 01/01/2017 et le 31/12/2018 au CHU de Rouen. Les patients qui présentaient un stimulateur cardiaque ou un défibrillateur avant le TAVI, et ceux qui sont décédés pendant la procédure ont été exclus. Les ECG avant, immédiatement après et les deux premiers jours après le TAVI ont été analysés et les patients ont été suivis pendant au moins deux ans. Selon le consensus d'experts, les patients ont été classés en 5 groupes selon les ECG de base et immédiatement après la procédure. Nous avons évalué rétrospectivement la concordance entre la prise en charge réalisée dans le service et celle proposée par le consensus. Nous avons d’autre part étudié l’impact de la prise en charge des troubles conductifs sur les durées de séjours et le devenir des patients. RESULTATS. 346 patients ont été inclus. 51 patients (15%) ont été implantés d’un PM dans les 30 jours post-TAVI pour des troubles de conduction AV, dont 50 pendant la phase hospitalière. Dans l’ensemble de la population, une parfaite concordance a été observée entre notre prise en charge et celle proposée par le consensus dans 76% des cas, avec une discordance « mineure » dans 20% des cas et « majeure » dans 4% des cas. La concordance était variable selon les groupes et était maximale dans le groupe 1 (ECG normal et sans modification après le TAVI, 96%) et la plus faible dans le groupe 5 (bloc auriculo-ventriculaire de haut degré ou complet pendant la procédure, 38% ; pCONCLUSION. Notre étude a permis d’établir une parfaite concordance de prise en charge dans environ ¾ des cas et les discordances observées étaient le plus souvent « mineures ». Ces discordances n’ont eu aucun impact clinique sur un suivi d’environ 2 ans. D’après ce consensus, près de 80% des patients sont éligibles à une sortie précoce. Nos résultats suggèrent que l’arbre décisionnel proposé par le consensus est adapté et permet de réduire l’impact des troubles conductifs sur la durée de séjour.

Hyperkalemia is known to develop in various conditions including vigorous physical exercise. In the heart, hyperkalemia is associated with action potential (AP) shortening that was attributed to altered gating of K+ channels. However, it remains unknown how hyperkalemia changes the profiles of each K+ current under a cardiac AP. Therefore, we recorded the major K+ currents (inward rectifier K+ current, IK1; rapid and slow delayed rectifier K+ currents, IKr and IKs, respectively) using AP-clamp in rabbit ventricular myocytes. As K+ may accumulate at rapid heart rates during sympathetic stimulation, we also examined the effect of isoproterenol on these K+ currents. We found that IK1 was significantly increased in hyperkalemia, whereas the reduction of driving force for K+ efflux dominated over the altered channel gating in case of IKr and IKs. Overall, the markedly increased IK1 in hyperkalemia overcame the relative decreases of IKr and IKs during AP, resulting in an increased net repolarizing current during AP phase 3. β-Adrenergic stimulation of IKs also provided further repolarizing power during sympathetic activation, although hyperkalemia limited IKs upregulation. These results indicate that facilitation of IK1 in hyperkalemia and β-adrenergic stimulation of IKs represent important compensatory mechanisms against AP prolongation and arrhythmia susceptibility.

Catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia (CPVT) is a lethal genetic arrhythmia that manifests by syncope or sudden death in children and young adults under stress conditions without obvious cardiac structural abnormality. Several mechanisms have been proposed to explain the underlying Ca2+ release functional alterations due to mutations of RyR2 or of its accessory proteins. A novel CPVT mutation located on RyR2 N terminal portion has been identified in a Spanish family (RyR2R420Q). Here we used a KI mice model expressing the RyR2R420Q channel, and differentiated cardiomyocytes from induced pluripotent stem cells (hiPS-CM) generated from two brother patients (one with mutation, the other without mutation used as control). Confocal Ca2+ imaging analysis showed that human and mouse RyR2R420Q expressing ventricular cardiomyocytes have higher occurrence of Ca2+ sparks, enhanced fractional release, and significantly more proarrhythmogenic Ca2+ waves after isoproterenol stimulation. The action potential (AP) analysis, recorded using the micro-electrode technique in hiPSC-CMs and patch-clamp in KI mouse ventricular cells, showed Ca2+ -dependent delayed after depolarizations (DADs). The [Ca2+]i transient amplitudes of 1-Hz paced CPVT hiPSC-CMs was similar to control hiPSC-CMs. Whereas sarcoplasmic reticulum (SR) Ca2+ load, estimated by rapid caffeine (10 mM) application, was smaller in hiPS-CM from the RyR2R420Q carrier, both before and after 1 microM ISO application. However, the RyR2R420Q seems more prone to release Ca2+, as the [Ca2+]i transient normalized by the amount of Ca2+ stored in the SR, the fractional release, was higher in CPVT hiPSC-CMs. Even if SR Ca2+ load was smaller in CPVT hiPSC-CMs, they often presented proarrythmogenic behavior such as Ca2+ waves during diastolic periods. This behavior was further enhanced during β-adrenergic stimulation. Similar results were observed in KI mice, pointing to this model as a valuable tool to study the CPVT disease. We then studied the potential antiarrhythmic effect of venlafaxine and pregabalin in KI mouse cardiomyocytes and hiPS-CMs, two drugs among other medications that have been prescribed to one family carrier member and devoted of CPVT symptoms. We found that both of those drugs blunted ISO induced arrhythmogenic events in KI mouse cardiomyocytes. Venlafaxine showed antiarrhythmic effect in hiPS-CMs both by acute and chronic treatments.On overall, 1) the RyR2R420Q mutation shows enhanced diastolic Ca2+ release, which is further enhanced by isoproterenol inducing proarrhythmogenic events. 2) The effects were similar in hiPSC-CM and RyR2R420Q KI mice cardiomyocytes, pointing to hiPSC-CM as a valuable model to analyze pathological mechanisms; and 3) Venlafaxine may protect from arrhythmic CPVT patients, although more experiments are needed for in vivo test and to determine the mechanism of this antiarrhythmic effect.; La tachycardie ventriculaire polymorphe catécholergique (CPVT) est une arythmie génétique létale qui se manifeste par une syncope ou une mort subite chez les enfants et les jeunes adultes dans des conditions de stress sans anomalie structurelle cardiaque évidente. Plusieurs mécanismes ont été proposés pour expliquer les altérations fonctionnelles sous-jacentes de la libération de Ca2+ dues aux mutations de RyR2 ou de ses protéines accessoires. Une nouvelle mutation CPVT située sur la partie N terminale de RyR2 a été identifiée dans une famille espagnole (RyR2R420Q). Ici, nous avons utilisé un modèle de souris KI exprimant le canal RyR2R420Q et des cardiomyocytes différenciés de cellules souches pluripotentes induites (hiPS-CM) générées à partir de deux patients frères (l'un avec mutation, l'autre sans mutation utilisé comme témoin). L’analyse des cardiomyocytes ventriculaires exprimant le RyR2R420Q humain et de souris étudiées par imagerie Ca2+confocale montre une augmentation des libérations de Ca2+spontanée durant la diastole (visualisé par les Sparks Ca2+), une libération fractionnelle plus élevée et une fréquence de vagues Ca2+ proarythmogènes augmentée après stimulation à l'isoprotérénol. L’analyse électrophysiologique, étudiée en enregistrant les potentiels d'action (AP) en utilisant les techniques de micro-électrodes sur les hiPSC-CM et de patch-clamp sur les cellules ventriculaires de souris KI, a montré des post-dépolarisations retardées dépendants du Ca2+ (DAD). L’amplitude des transitoires [Ca2+]i des cellules stimulées à 1 Hz étaient plus faible chez le groupe muté. La charge en Ca2+ du réticulum sarcoplasmique (SR), estimée par application rapide de caféine (10 mM), était aussi plus réduite dans les hiPS-CM exprimant RyR2R420Q, avant et après l'application ISO (1 μM). Cependant, le RyR2R420Q semble plus enclin à libérer du Ca2+, car le transitoire [Ca2+]i normalisé par la quantité de Ca2+ stockée dans le SR, la libération fractionnaire, était plus élevée dans les cellules mutées. Même si la charge Ca2+ du SR était plus petite dans les cellules RyR2R420Q, elles présentaient souvent un comportement pro-arythmogène tel que les vagues Ca2+ pendant les périodes diastoliques. Ce comportement est encore augmentée lors de la stimulation -adrénergique. Des résultats similaires ont été observés chez les souris KI, montrant ce modèle comme un outil précieux pour étudier la maladie CPVT. Nous avons ensuite étudié l'effet antiarythmique potentiel de la venlafaxine et de la prégabaline dans les cardiomyocytes de souris KI et le hiPS-CM, deux médicaments parmi d'autres prescrits à un membre porteur de la famille et qui a montré une réversion des symptômes du CPVT après le traitement. Nous avons constaté que ces deux médicaments atténuaient les événements arythmogènes de libération du Ca2+ induits par l'ISO dans les cardiomyocytes de souris KI. La venlafaxine a montré un effet antiarythmique dans hiPS-CM à la fois en traitements aigus et chroniques.Ainsi 1) le RyR2R420Q montre une augmentation de la libération diastolique du Ca2+ , encore plus augmentée par la stimulation à l ’isoproterénol, induisant des évènements proarythmogènes. 2) les effets sont retrouvés chez des cardiomyocytes ventriculaires des souris KI et chez des cellules hiPSC-CM, montrant que ces dernières sont un outil valable pour étudier les mécanismes pathologiques ; et 3) que la Venlafaxine peut protéger des arythmies chez les patients CPVT, bien que d’avantage d’expériences sont nécessaires afin de conclure quant à son utilité antiarythmique.

Les canaux activés par l’hyperpolarisation et sensibles aux nucléotides cycliques (hy- perpolarization cyclic nucleotide-gated channel; HCN) ont un rôle dans la régulation du rythme cardiaque ainsi que dans la transmission des influx nerveux. De nombreuses pathologies sont causées par un disfonctionnement de ces canaux. A ce jour, Ivabradine représente la seule molécule utilisée comme médicament, mais malgré sa spécificité en- vers les canaux HCNs, elle n’est pas sélective entre les isoformes de la famille HCN. Dans le but d’identifier une molécule plus adéquate pour le traitement qu’Ivabradine, nous avons analysé l’interaction entre les canaux HCNs et 9 bloqueurs connus garce à l’arrimage moléculaire. Cette analyse nous a permis d’identifier les résidus nécessaires pour la liaison des ligands. On observe aussi qu’Ivabradine ne forme aucune liaison so- lide avec les canaux HCNs mais ne fait que bloquer le passage par sa présence tout comme ses dérivées Zatebradine et Cilobradine. Les ligands de plus petites tailles quant à eux, se logent dans une cavité hydrophobe et forme des liaisons stable avec les pro- téines. Nos résultats semblent suggérer que le blocage par Ivabradine est plus efficace, mais que les liaisons stables des petits ligands possèdent un potentiel plus grand vers une meilleure affinité. Par contre, les interactions observées suggèrent que la spécificité envers les isoformes proviendrait des cinétiques des canaux et des dépendances d’états des ligands plutôt que des interactions identifiées. Pour finir, l’arrimage des ligands sur la conformation fermé du canal HCN1 suggère qu’il existerait une conformation fermée- liée non connue puisqu’aucun ligand n’a pu accéder au pore., HCN channels have a role in regulating heart rate as well as in the transmission of nerve impulses. Many pathologies are caused by a malfunction of these channels. To date, Ivabradine is the only molecule used as a drug, but despite its specificity for HCN chan- nels, it is not selective between the isoforms of the HCN family. In order to identify a molecule more suitable for the treatment than ivabradine, we analyzed the interaction between HCN family and 9 known blockers using docking. This analysis allowed us to identify the necessary residuals for ligand binding. It is also observed that ivabradine forms no solid bond with the HCN channels but only blocks the passage by its pres- ence, the same was observed for its derivatives Zatebradine and Cilobradine. Ligands of smaller size, for their part, are lodged in a hydrophobic cavity and form stable bonds with the proteins. Our results seem to suggest that blocking with Ivabradine is more effi- cient but that the stable bonds of small ligands have a greater potential for better affinity. However, the observed interactions suggest that the specificity towards isoforms would come from the kinetics of the channels and state dependencies of ligands rather than identified interactions. Finally, the binding of the ligands to the closed conformation of the HCN1 channel suggests that there would be a closed-bound conformation that is not known since no ligand has been able to access the pore.

Catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia (CPVT) is a lethal genetic arrhythmia that manifests by syncope or sudden death in children and young adults under stress conditions without obvious cardiac structural abnormality. Several mechanisms have been proposed to explain the underlying Ca2+ release functional alterations due to mutations of RyR2 or of its accessory proteins. A novel CPVT mutation located on RyR2 N terminal portion has been identified in a Spanish family (RyR2R420Q). Here we used a KI mice model expressing the RyR2R420Q channel, and differentiated cardiomyocytes from induced pluripotent stem cells (hiPS-CM) generated from two brother patients (one with mutation, the other without mutation used as control). Confocal Ca2+ imaging analysis showed that human and mouse RyR2R420Q expressing ventricular cardiomyocytes have higher occurrence of Ca2+ sparks, enhanced fractional release, and significantly more proarrhythmogenic Ca2+ waves after isoproterenol stimulation. The action potential (AP) analysis, recorded using the micro-electrode technique in hiPSC-CMs and patch-clamp in KI mouse ventricular cells, showed Ca2+ -dependent delayed after depolarizations (DADs). The [Ca2+]i transient amplitudes of 1-Hz paced CPVT hiPSC-CMs was similar to control hiPSC-CMs. Whereas sarcoplasmic reticulum (SR) Ca2+ load, estimated by rapid caffeine (10 mM) application, was smaller in hiPS-CM from the RyR2R420Q carrier, both before and after 1 microM ISO application. However, the RyR2R420Q seems more prone to release Ca2+, as the [Ca2+]i transient normalized by the amount of Ca2+ stored in the SR, the fractional release, was higher in CPVT hiPSC-CMs. Even if SR Ca2+ load was smaller in CPVT hiPSC-CMs, they often presented proarrythmogenic behavior such as Ca2+ waves during diastolic periods. This behavior was further enhanced during β-adrenergic stimulation. Similar results were observed in KI mice, pointing to this model as a valuable tool to study the CPVT disease. We then studied the potential antiarrhythmic effect of venlafaxine and pregabalin in KI mouse cardiomyocytes and hiPS-CMs, two drugs among other medications that have been prescribed to one family carrier member and devoted of CPVT symptoms. We found that both of those drugs blunted ISO induced arrhythmogenic events in KI mouse cardiomyocytes. Venlafaxine showed antiarrhythmic effect in hiPS-CMs both by acute and chronic treatments.On overall, 1) the RyR2R420Q mutation shows enhanced diastolic Ca2+ release, which is further enhanced by isoproterenol inducing proarrhythmogenic events. 2) The effects were similar in hiPSC-CM and RyR2R420Q KI mice cardiomyocytes, pointing to hiPSC-CM as a valuable model to analyze pathological mechanisms; and 3) Venlafaxine may protect from arrhythmic CPVT patients, although more experiments are needed for in vivo test and to determine the mechanism of this antiarrhythmic effect., La tachycardie ventriculaire polymorphe catécholergique (CPVT) est une arythmie génétique létale qui se manifeste par une syncope ou une mort subite chez les enfants et les jeunes adultes dans des conditions de stress sans anomalie structurelle cardiaque évidente. Plusieurs mécanismes ont été proposés pour expliquer les altérations fonctionnelles sous-jacentes de la libération de Ca2+ dues aux mutations de RyR2 ou de ses protéines accessoires. Une nouvelle mutation CPVT située sur la partie N terminale de RyR2 a été identifiée dans une famille espagnole (RyR2R420Q). Ici, nous avons utilisé un modèle de souris KI exprimant le canal RyR2R420Q et des cardiomyocytes différenciés de cellules souches pluripotentes induites (hiPS-CM) générées à partir de deux patients frères (l'un avec mutation, l'autre sans mutation utilisé comme témoin). L’analyse des cardiomyocytes ventriculaires exprimant le RyR2R420Q humain et de souris étudiées par imagerie Ca2+confocale montre une augmentation des libérations de Ca2+spontanée durant la diastole (visualisé par les Sparks Ca2+), une libération fractionnelle plus élevée et une fréquence de vagues Ca2+ proarythmogènes augmentée après stimulation à l'isoprotérénol. L’analyse électrophysiologique, étudiée en enregistrant les potentiels d'action (AP) en utilisant les techniques de micro-électrodes sur les hiPSC-CM et de patch-clamp sur les cellules ventriculaires de souris KI, a montré des post-dépolarisations retardées dépendants du Ca2+ (DAD). L’amplitude des transitoires [Ca2+]i des cellules stimulées à 1 Hz étaient plus faible chez le groupe muté. La charge en Ca2+ du réticulum sarcoplasmique (SR), estimée par application rapide de caféine (10 mM), était aussi plus réduite dans les hiPS-CM exprimant RyR2R420Q, avant et après l'application ISO (1 μM). Cependant, le RyR2R420Q semble plus enclin à libérer du Ca2+, car le transitoire [Ca2+]i normalisé par la quantité de Ca2+ stockée dans le SR, la libération fractionnaire, était plus élevée dans les cellules mutées. Même si la charge Ca2+ du SR était plus petite dans les cellules RyR2R420Q, elles présentaient souvent un comportement pro-arythmogène tel que les vagues Ca2+ pendant les périodes diastoliques. Ce comportement est encore augmentée lors de la stimulation -adrénergique. Des résultats similaires ont été observés chez les souris KI, montrant ce modèle comme un outil précieux pour étudier la maladie CPVT. Nous avons ensuite étudié l'effet antiarythmique potentiel de la venlafaxine et de la prégabaline dans les cardiomyocytes de souris KI et le hiPS-CM, deux médicaments parmi d'autres prescrits à un membre porteur de la famille et qui a montré une réversion des symptômes du CPVT après le traitement. Nous avons constaté que ces deux médicaments atténuaient les événements arythmogènes de libération du Ca2+ induits par l'ISO dans les cardiomyocytes de souris KI. La venlafaxine a montré un effet antiarythmique dans hiPS-CM à la fois en traitements aigus et chroniques.Ainsi 1) le RyR2R420Q montre une augmentation de la libération diastolique du Ca2+ , encore plus augmentée par la stimulation à l ’isoproterénol, induisant des évènements proarythmogènes. 2) les effets sont retrouvés chez des cardiomyocytes ventriculaires des souris KI et chez des cellules hiPSC-CM, montrant que ces dernières sont un outil valable pour étudier les mécanismes pathologiques ; et 3) que la Venlafaxine peut protéger des arythmies chez les patients CPVT, bien que d’avantage d’expériences sont nécessaires afin de conclure quant à son utilité antiarythmique.

La stimulation cardiaque est le traitement classique des bradycardies. Des complications liées à cette technique sont rapportées chez 5 à 10% des patients. Un nouveau dispositif sans sonde (TCLP) développé en 2015 permet de diminuer certaines complications. Les études expérimentales sur l'implémentation de ce nouveau stimulateur cardiaque montrent des taux de complications plus faible (2-5%) qu'avec les appareils traditionnels. Cette étude rétrospective incluant 97 patients rapporte l'expérience Suisse romande sur l'introduction en pratique clinique du TCLP. Nos résultats montrent une implantation avec succès et des paramètres électriques comparables avec les études expérimentales. Notre taux de complications majeures péri-interventionnelles et dans le suivi est plus élevé (9.8%). Cette différence s'explique par une population âgée avec plus de comorbidités ainsi qu'une courbe d'apprentissage des opérateurs. Le TCLP est une technologie attrayante pour certains patients présentant des contre-indications à l'implantation d'un stimulateur classique. Comme toute nouvelle technologie, une formation rigoureuse des opérateurs est indispensable.

INTRODUCTION : Depuis la publication de l‟étude MADIT II, le défibrillateur automatique implantable (DAI) constitue la pierre angulaire dans la prévention de la mort subite (MS) chez les patients porteurs d‟une insuffisance cardiaque avec FEVG réduite (HFrEF). Mais le risque de MS a considérablement diminué ces dernières années. OBJECTIF :L‟objectif de l‟étude était de comparer le taux d‟arythmies ventriculaires (AV) entre deux cohortes de patients avec HFrEF implanté d‟un DAI en prévention primaire dans la période post-MADIT II et 10 ans plus tard. Nous avons également essayé d‟identifier les facteurs associés à la variation du taux d‟AV. MÉTHODES : Nous avons mené une étude rétrospective et monocentrique portant sur les patients porteurs d‟une HFrEF et implantés d‟un en prévention primaire au CHU de NANCY. Les patients ont été divisés en deux groupes selon l‟année d‟implantation : 2004-2009 et 2014-2018. Le critère de jugement principal était l‟apparition d‟une arythmie ventriculaire traitée dans les deux ans suivant l‟implantation. Les critères secondaires comprenaient la mortalité à 2 ans et un critère d‟évaluation composite des arythmies ventriculaires et décès à 2 ans. RÉSULTATS : 611 patients ont été analysés ; 305 pour une implantation entre 2004 et 2009 et 306 entre 2014 et 2018. Deux ans après l‟implantation, 33 patients (10,8 %) ont présenté une arythmie ventriculaire au cours de la deuxième période d‟implantation contre 79 patients (25,9 %) au cours de la première période. Une trithérapie optimale, une dose plus élevée de bêtabloquant, une meilleure FEVG et une revascularisation étaient associées à ce risque. En revanche, la mortalité globale n‟a pas été réduite de manière significative, avec une augmentation de la part de la mortalité non cardiovasculaire. Une diminution des arythmies ventriculaires et du critère d‟évaluation composite pouvait déjà être observée au sein même de la première période. CONCLUSION : Cette étude confirme que le risque rythmique a considérablement diminué ces 15-20 dernières années avec une diminution du taux d‟arythmies ventriculaires chez les patients porteurs d‟un DAI en prévention primaire. Cependant, les causes de cette diminution restent incertaines et d‟origine probablement multifactorielle.

Prevalence of atrial flutter (AFL) is predicted to increase in the coming years. AFL involves a rapid and regular activation of the atrium due to defects in the activation propagation, and predisposes to life-threatening conditions. Radiofrequency catheter ablation is a well-known AFL treatment option for its efficiency. Yet procedural efficacy is rather poor due to poor amounts and quality of information on right or left AFL localization available before invasive procedure. This memoir shows how to exploit the variability of AFL on the electrocardiogram (ECG) to localize AFL circuits non-invasively. Two original complimentary methodologies were developed based on (1) beat-to-beat serial vectorcardiographic (VCG) loop analysis, and (2) recurrence quantification analysis. For this to work, novel processing methods were developed for (a) flutter wave detection using likelihood-ratio tests, (b) correction of T wave overlaps using polynomial splines and respiratory motion using improved classical estimators, and (c) transformation into VCG using an optimized transform. Machine learning techniques such as feature selection and an original cross-validation approach were employed to induce practical linear binary classifiers with good localization performance without classifier overfitting. Furthermore, it was shown that variability of flutter waves are likely related to the circuit and not to sources of distortion such as respiratory motion or T wave. Relevant features allowed insight into the pathology, and showed that right AFL was much slower and more variable than left AFL.; La prévalence du flutter auriculaire (AFL) va croître dans le futur. L'AFL consiste en une activation rapide et régulaire de l'oreillette à cause des défaits de conduction, et il amène à d'autres conditions dangereuses. L'ablation radiofréquence est un traitement connu pour l'AFL aujourd'hui grâce à son efficience. Cependant, son efficacité procédurale est assez pauvre à cause de la pauvreté et la qualité limitée de la connaissance sur l'AFL avant toutes procédures invasives. Ce mémoire montrera comment exploiter la variabilité dans l'électrocardiogramme (ECG) pour obtenir la localisation droite ou gauche de l'AFL de façon non-invasive. Deux approches originales ont été développées, basées sur l'analyse (1) cycle-à-cycle des boucles vectorcardiographique (VCG), et (2) de récurrence quantitative. Pour cela, des nouvelles méthodes de traitement ont été développées pour (a) la détection des ondes flutter par test du rapport de vraisemblance, (b) la correction de la superposition des ondes T par approximation polynômiale, et du mouvement respiratoire par une méthode classique améliorée, et (c) la transformation en VCG par une transformée optimisée. Des méthodes d'apprentissage comme la sélection des variables pertinentes ainsi qu'une approche originale de validation croisée sont utilisées pour obtenir un classifieur linéaire, pratique et performant sans surapprentissage. Il a été montré que la variabilité du flutter est associée au circuit et pas aux sources de bruits comme le mouvement respiratoire ou l'onde T. Les variables pertinentes montrent que le circuit à droite est plus lent et plus variable que celui à gauche.

Prevalence of atrial flutter (AFL) is predicted to increase in the coming years. AFL involves a rapid and regular activation of the atrium due to defects in the activation propagation, and predisposes to life-threatening conditions. Radiofrequency catheter ablation is a well-known AFL treatment option for its efficiency. Yet procedural efficacy is rather poor due to poor amounts and quality of information on right or left AFL localization available before invasive procedure. This memoir shows how to exploit the variability of AFL on the electrocardiogram (ECG) to localize AFL circuits non-invasively. Two original complimentary methodologies were developed based on (1) beat-to-beat serial vectorcardiographic (VCG) loop analysis, and (2) recurrence quantification analysis. For this to work, novel processing methods were developed for (a) flutter wave detection using likelihood-ratio tests, (b) correction of T wave overlaps using polynomial splines and respiratory motion using improved classical estimators, and (c) transformation into VCG using an optimized transform. Machine learning techniques such as feature selection and an original cross-validation approach were employed to induce practical linear binary classifiers with good localization performance without classifier overfitting. Furthermore, it was shown that variability of flutter waves are likely related to the circuit and not to sources of distortion such as respiratory motion or T wave. Relevant features allowed insight into the pathology, and showed that right AFL was much slower and more variable than left AFL.; La prévalence du flutter auriculaire (AFL) va croître dans le futur. L'AFL consiste en une activation rapide et régulaire de l'oreillette à cause des défaits de conduction, et il amène à d'autres conditions dangereuses. L'ablation radiofréquence est un traitement connu pour l'AFL aujourd'hui grâce à son efficience. Cependant, son efficacité procédurale est assez pauvre à cause de la pauvreté et la qualité limitée de la connaissance sur l'AFL avant toutes procédures invasives. Ce mémoire montrera comment exploiter la variabilité dans l'électrocardiogramme (ECG) pour obtenir la localisation droite ou gauche de l'AFL de façon non-invasive. Deux approches originales ont été développées, basées sur l'analyse (1) cycle-à-cycle des boucles vectorcardiographique (VCG), et (2) de récurrence quantitative. Pour cela, des nouvelles méthodes de traitement ont été développées pour (a) la détection des ondes flutter par test du rapport de vraisemblance, (b) la correction de la superposition des ondes T par approximation polynômiale, et du mouvement respiratoire par une méthode classique améliorée, et (c) la transformation en VCG par une transformée optimisée. Des méthodes d'apprentissage comme la sélection des variables pertinentes ainsi qu'une approche originale de validation croisée sont utilisées pour obtenir un classifieur linéaire, pratique et performant sans surapprentissage. Il a été montré que la variabilité du flutter est associée au circuit et pas aux sources de bruits comme le mouvement respiratoire ou l'onde T. Les variables pertinentes montrent que le circuit à droite est plus lent et plus variable que celui à gauche.

Introduction : les troubles du rythme et de la conduction cardiaque, sont des pathologies fréquentes dans le monde. Actuellement, il existe peu de données épidémiologiques et cliniques concernant leur prise en charge aux urgences. L’objectif de notre étude était d’étudier la prévalence, les caractéristiques démographiques et cliniques, la prise en charge initiale des patients présentant un TDR ou un TDC aux urgences, afin d’améliorer l’organisation des soins primaires puis secondaires et mieux les orienter dans le système de soins. Matériel et Méthode : cette étude a été menée dans le service des urgences de la Timone, du 1er octobre au 31 décembre 2018. Tous les patients de plus de 16 ans bénéficiant d’un ECG au sein du SAU mettant en évidence un trouble du rythme ou de la conduction ont été inclus dans l’étude quelque soit leur motif de consultation. Résultats : sur 284 ECG retenus, 60% présentaient un TDR isolé, 23% un TDC seul, et les deux types de troubles étaient retrouvés de manière simultanée dans 17% des cas. La FA était le TDR le plus fréquemment retrouvé (35%), et les BBD associés ou non à un hémibloc représentaient 49% des TDC. L’âge moyen des patients, porteurs de ces troubles, était de 72ans, avec une recrudescence dans la tranche d’âge de 75-89 ans, quelque soit le sexe des patients. Les hommes présentant un TDC étaient plus souvent connus dyslipidémiques et hypertendus que ceux avec un trouble du rythme cardiaque.Le motif de consultation le plus fréquemment retrouvé dans les TDR était la dyspnée, c’est la douleur thoracique qui prédominait chez ceux avec un TDC. Concernant la prise en charge initiale de ces troubles, peu d’avis cardiologique et peu de traitements spécifiques ont été réalisés au sein du SAU, alors qu’il a été mis en évidence que 53,2% des patients étaient hospitalisés, dont 8% dans des services de soins critiques, et que le taux de reconsultation à 1 mois était de 25%. Le taux de décès toute cause confondue de notre étude s’élevait à 7,8% à 30 jours. Conclusion : Les troubles du rythme et de la conduction cardiaque, parfois banalisés aux urgences, semblent être associés à un sur-risque de la morbimortalité. Par conséquent, une meilleure prise en charge initiale, une surveillance plus étroite et une orientation plus adaptée semble être la stratégie thérapeutique la plus raisonnable à appliquer pour ces patients.

Acute stimulation of β-adrenergic receptors (β-ARs), for example during physical activity, leads to the synthesis of the second messenger cAMP in cardiomyocytes, which triggers a cascade of events leading to the increase of cardiac function. While acute β-AR stimulation is beneficial to the heart, chronic β-AR activation is detrimental because it promotes cardiac remodeling and ultimately leads to heart failure (HF). HF is defined by the heart's inability to overcome hemodynamic needs of the body. While the majority of patients die of worsening heart function, a significant proportion dies suddenly of cardiac arrhythmias.Phosphodiesterases (PDEs) are crucial enzymes since they allow not only to terminate cAMP signals by degrading this second messenger into inactive 5’AMP but permit their spatial organization in subcellular compartments. HF is accompanied by profound rearrangements of the β-AR pathway and the expression of PDEs is modified under pathological conditions, thus disrupting cAMP intracellular compartmentation. The expression of one of these enzymes, PDE4B, is decreased in cardiac hypertrophy and the invalidation of the gene encoding PDE4B promotes ventricular arrhythmias under β-AR stimulation in mice. Conversely, the expression of another enzyme, PDE2A, is up-regulated in human and animal models of HF which may constitute an important defense mechanism during cardiac stress since its overexpression attenuates hypertrophy induced by norepinephrine or phenylephrine and limits cardiac arrhythmias.The purpose of my work was to test the hypothesis that an increase of PDE activity could constitute an alternative to conventional HF treatments to limit cardiac remodeling, HF progression and associated arrhythmias. To do so, I performed a cardiac gene therapy in mouse models of HF using serotype 9 adeno-associated viruses (AAV9) encoding for PDE4B or PDE2A. My results suggest that this approach may be a promising new therapeutic strategy during HF by limiting cardiac dysfunction, left ventricular hypertrophy, and could protect ventricular arrhythmias only when PDE2A is overexpressed.; Une stimulation β-adrénergique (β-AR) aigue, par exemple au cours d’un exercice physique, accroît le second messager AMPc dans les cardiomyocytes aboutissant à une cascade d’évènements permettant d’augmenter la fonction cardiaque. Une élévation chronique des taux de catécholamines est délétère puisqu’elle participe au remodelage pathologique du cœur et à la progression vers l’insuffisance cardiaque (IC). L'IC correspond à l'incapacité du cœur à répondre aux besoins hémodynamiques de l'organisme. Si la majorité des patients meurt de défaillance cardiaque, une part importante décède d'arythmies.Les phosphodiestérases (PDEs) sont des enzymes essentielles puisqu’elles permettent non seulement la terminaison des signaux AMPc en dégradant ce nucléotide cyclique en 5’AMP inactif mais aussi l’organisation spatiale de ces signaux dans des compartiments subcellulaires spécifiques. L'IC s'accompagne de profonds remaniements de la voie β-AR et l'expression des PDEs est modifiée en conditions pathologiques, perturbant ainsi la compartimentation intracellulaire de l’AMPc. Il a été notamment démontré que l’expression d’une isoforme de PDE particulière, la PDE4B, diminue dans l'hypertrophie cardiaque et que l’invalidation du gène codant pour celle-ci favorise les arythmies ventriculaires chez la souris lors d’une stimulation β-AR. À l’inverse, l'expression d'une autre enzyme, la PDE2A, est augmentée dans l’IC, chez l’homme et différents modèles animaux. Ceci constituerait un mécanisme de défense lors d'un stress cardiaque puisqu’il a été montré que sa surexpression atténue l’hypertrophie induite par la noradrénaline ou la phényléphrine et limite les arythmies chez la souris.L’objectif de mon travail était de tester l’hypothèse qu’une augmentation de l’activité des PDEs pourrait constituer une alternative aux traitements classiques de l’IC, pour limiter le remodelage hypertrophique, la progression vers l’IC et les arythmies associées. Pour cela, j’ai réalisé une thérapie génique dans des modèles murins d'IC grâce à des virus adéno-associé de type 9 (AAV9) codant pour la PDE4B ou la PDE2A. Mes résultats suggèrent que cette approche pourrait constituer une nouvelle stratégie thérapeutique prometteuse de l'IC en limitant le dysfonctionnement cardiaque, l’hypertrophie du ventricule gauche, et la survenue des arythmies ventriculaires mais seulement lorsque la PDE2A est surexprimée.

Background: Cryoballoon (CB) ablation is widely used for pulmonary vein (PV) isolation in patients with atrial fibrillation (AF). There are no data regarding clinical efficacy of CB ablation in patients with atypical right PV anatomy. We aimed to evaluate the impact of right PV anatomy on safety and efficacy of CB ablation. Methods: Patients referred for CB ablation of paroxysmal AF were prospectively enrolled. A left atrial computed tomography was performed prior to CB ablation to determine whether right PV anatomy was “normal” or “atypical”. For patients with atypical anatomy, CB ablation was only performed for right superior (RSPV) and right inferior PV (RIPV), neglecting accessory PVs. Results: 303 patients were included, 254 (83.8%) with normal and 49 (16.2%) with atypical right PV anatomy. First freeze isolation for RSPV and RIPV occurred in 44 (89.8%) and 37 (75.5%) and in 218 (85.8%) and 217 (85.4%) patients with atypical and typical PV anatomy, respectively (p=NS). Phrenic nerve palsies (PNPs) were only observed in patients with normal anatomy (0 vs. 26, 8.6%, p=0.039). Mid-term survival free from atrial arrhythmia was similar, regardless of right PV anatomy. Conclusion: A significant proportion of patients have atypical right PV anatomy. Procedural characteristics, acute PV isolation success, and mid-term procedural efficacy are similar, regardless of right PV anatomy. In addition to left-side PVs isolation, cryoballoon ablation of RSPV and RIPV only, neglecting accessory PVs, is sufficient to obtain acute right-side PV isolation and mid-term sinus rhythm maintenance in patients with atypical anatomy.; Contexte : L'ablation par cryoballon est une technique largement utilisée dans l'isolation des veines pulmonaires (VP) chez les patients avec une fibrillation atriale (FA). À ce jour, il existe peu de données concernant l'efficacité clinique de la cryo-ablation chez les patients ayant une anatomie veineuse pulmonaire droite atypique. L'objectif de cette étude était d'évaluer l'impact de l'anatomie veineuse pulmonaire droite sur l'efficacité et la sécurité de l’ablation par cryoballon. Méthodes : Tous les patients adressés au CHU de Rennes pour ablation de FA paroxystique par cryoballon ont été prospectivement inclus. Un scanner de l'oreillette gauche était réalisé avant l'ablation pour déterminer si l'anatomie des VP droites était « normale » ou « atypique ». Chez les patients avec une anatomie atypique, la cryoablation n'était pas réalisée sur les VP surnuméraires. Résultats : Sur 303 patients inclus, 254 (83.8%) avaient une anatomie veineuse pulmonaire droite normale et 49 (16.2%) une anatomie atypique. L’isolation veineuse était obtenue à la première application de cryothermie pour 44 (89.8%) VP supérieures droites (VPSD) et 37 (75.5%) VP inférieures droites (VPID) chez les patients avec une anatomie atypique, et pour 218 (85.8%) VPSD et 217 (85.4%) VPID chez les patients avec une anatomie typique (p=NS). Les paralysies du nerf phrénique (PNP) étaient observées seulement chez les patients avec une anatomie normale (0 vs. 26, 8.6%, p=0.039). La survie à moyen terme sans récidive d’arythmie atriale était similaire, indépendamment de l’anatomie des VP droites. Conclusion : Une proportion significative de patients a une anatomie VP droite atypique. Les caractéristiques procédurales, le succès immédiat de l’isolation des VP, et l’efficacité à moyen terme sont similaires dans les deux groupes, indépendamment de l’anatomie veineuse pulmonaire droite. L’ablation par cryoballon des VPSD et VPID, en négligeant les VP droites accessoires, associée à la cryo-ablation des VP gauches est suffisante pour obtenir une isolation en aigu et un maintien à moyen terme du rythme sinusal chez les patients avec une anatomie veineuse pulmonaire droite atypique.