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Les recherches exposées dans ce document portent sur l'étude du rôle de HSF2 au cours du développement du système nerveux central. Les Heat Shock Factors (HSF) sont impliqués dans la réponse au choc thermique et également au cours du développement embryonnaire. Mes travaux ont démontré que HSF2 est requis au cours de la formation du cortex cérébral pour la migration de certains neurones en régulant directement l'expression de p35, sous unité activatrice de CDK5. D'autres cibles ont été identifiées NudE, Dclk, Dab1 nécessaires à la migration des neurones en participant à la dynamique du cytosquelette. De plus, ces travaux montrent que HSF2 module la prolifération et la différenciation des cellules souches neurales (NSC) et des progéniteurs (NP) car i) par électroporation in ovo chez le poulet, la surexpression de HSF2 provoque une augmentation de la prolifération des NP; ii) les NSC Hsf2−/− en culture présentent un retard de prolifération, de survie et de différenciation. Ainsi, HSF2 pourrait assister la décision cellulaire des NSC/NP vers la prolifération ou la différenciation et la migration, tel un aiguilleur de destin cellulaire; data unavailable

The vertebrate body plan is organized in a segmented fashion, best illustrated by the repetition of the vertebrae. The first signs of segmentation arise during early embryogenesis when somites bud off in a rhythmic fashion from the anterior part of the presomitic mesoderm (PSM). The periodic formation of somites is proposed to be controlled by a molecular oscillator-the segmentation clock-acting in the PSM. The signals of the segmentation clock are converted into the repetitive serie of somites by a traveling front of maturation-the determination front-formed by a molecular gradient regressing in concert with axis elongation. In order to gain insights in the mechanisms controlling somite number, I compared the regulation of somitogenesis in a new model species exhibiting a large number of somites-the corn snake- with mouse, chicken and zebrafish. I first cloned the genes involved in corn snake's somitogenesis and analyzed their expression patterns by in situ hybridization. The results showed that the genes associated with the determination front had conserved expression patterns. Unexpectedly, lunatic fringe, a gene associated with the segmentation clock, exhibited several stripes of dynamic expression in the PSM. A comparative study based on a mathematical model suggested that this pattern reflected an accelerated pace of the clock relative to the axis growth rate. In conclusion, our studies propose that the relationship between clock and axis growth is an important factor explaining the difference in somite numbers between the corn snake and the other species., Le plan d'organisation des vertébrés est caractérisé par la répétition de segments tels que les vertèbres. Les premiers signes de segmentation sont observés pendant l'embryogenèse précoce, lorsque les précurseurs des vertèbres, appelés " somites ", se forment de manière périodique à partir du mésoderme paraxial présomitique (PSM). Il a été proposé qu'une "horloge de segmentation" contrôlerait la périodicité de formation des somites en interagissant avec un "front de détermination" reculant caudalement dans le PSM. Afin de comprendre les mécanismes établissant le nombre total de somites chez les vertébrés, j'ai comparé la régulation de la somitogenèse dans une espèce en formant un grand nombre-le serpent des blés- avec la souris, le poulet et le poisson zèbre. J'ai premièrement cloné et analysé par hybridation in situ l'expression des gènes impliqués dans la formation de front de détermination et de l'horloge de segmentation. Le patron d'expression des gènes associés au front s'est révélé conservé, alors que celui de lunatic fringe, un gène associé à l'horloge, s'est révélé particulièrement atypique. Une étude comparative basée sur un modèle mathématique nous a conduit à l'hypothèse que ce patron d'expression traduisait un rythme accéléré de l'horloge par rapport à la vitesse d'élongation de l'axe chez le serpent, expliquant ainsi sa production accrue de somites. En conclusion, notre étude, conduite sur un modèle original, suggère que la relation entre horloge et croissance de l'axe est un facteur important pour expliquer la différence du nombre de somites entre vertébrés.

Problématique et objectifs: Le cadre de mon travail de thèse traite du développement de solutions d'assistance robotisée pour l'aide des personnes atteintes de troubles du fonctionnels. La problématique qui est posée ici est l'apport des réseaux de neurones pour la modélisation du mouvement des personnes atteintes par le syndrome cérébelleux. Résultats obtenus : Dans le but d'améliorer la commande d'un robot d'assistance (Monimad), mon travail a consisté à développer des solutions qui permettent de fournir un modèle interne du mouvement d'une personne atteinte par le syndrome cérébelleux. Pour accomplir ce travail, une phase d'enregistrement de données a été mise en place pour des personnes saines et pour des personnes touchées par le syndrome cérébelleux. La modélisation a été déclinée en trois types : Génération de trajectoire : une simulation de mouvement réel a été mise en place avec des réseaux de neurones et comparée avec d'autres méthodes du domaine du controle optimal. Prédiction : une prédiction des mouvements futurs du patient est obtenue avec des réseaux de neurones, cette prédiction présente les propriétés de généralisation et de spécialisation. Son bon fonctionnement est validé sur des mouvements de patients. Observation : un outil de reconstruction basé sur les réseaux de neurones est proposé pour à partir d'une donnée angulaire reconstruire l'état d'une personne dans un mouvement de verticalisation. Enfin toutes ces modélisations sont appliquées à des mouvements de personnes atteintes du syndrôme cérébelleux qui utilisent une interface d'assistance. Ces méthodes de modélisation sont validées sur ce protocole.; Data unavailable

Problématique et objectifs: Le cadre de mon travail de thèse traite du développement de solutions d'assistance robotisée pour l'aide des personnes atteintes de troubles du fonctionnels. La problématique qui est posée ici est l'apport des réseaux de neurones pour la modélisation du mouvement des personnes atteintes par le syndrome cérébelleux. Résultats obtenus : Dans le but d'améliorer la commande d'un robot d'assistance (Monimad), mon travail a consisté à développer des solutions qui permettent de fournir un modèle interne du mouvement d'une personne atteinte par le syndrome cérébelleux. Pour accomplir ce travail, une phase d'enregistrement de données a été mise en place pour des personnes saines et pour des personnes touchées par le syndrome cérébelleux. La modélisation a été déclinée en trois types : Génération de trajectoire : une simulation de mouvement réel a été mise en place avec des réseaux de neurones et comparée avec d'autres méthodes du domaine du controle optimal. Prédiction : une prédiction des mouvements futurs du patient est obtenue avec des réseaux de neurones, cette prédiction présente les propriétés de généralisation et de spécialisation. Son bon fonctionnement est validé sur des mouvements de patients. Observation : un outil de reconstruction basé sur les réseaux de neurones est proposé pour à partir d'une donnée angulaire reconstruire l'état d'une personne dans un mouvement de verticalisation. Enfin toutes ces modélisations sont appliquées à des mouvements de personnes atteintes du syndrôme cérébelleux qui utilisent une interface d'assistance. Ces méthodes de modélisation sont validées sur ce protocole.; Data unavailable

Tyk2 is a member of the Jak family of tyrosine kinases (Jak1, Jak2, Jak3 and Tyk2), which are indispensable components of -helical cytokine signaling cascades. Receptors for - helical cytokines are mostly made of two transmembrane subunits that associate with Jaks. Ligand bridging of two receptor chains brings together the associated Jaks, enabling their activation by transphosphorylation. Activated Jaks phosphorylate the STATs (Signal Transducer and Activator of Transcription) which translocate into the nucleus to drive gene expression. The Jaks have an N-terminal FERM (band 4.1-ezrin-radixin-moesin) domain, followed by an "SH2-like" domain and two kinase domains: a kinase-like (KL) domain and the catalytic tyrosine-kinase domain. The FERM and SH2-like domains are necessary for receptor binding. The KL domain has no catalytic activity, but plays an important regulatory role. The laboratory is particularly interested in the type I interferon (IFN/) receptor, made of two subunits IFNAR1 and IFNAR2, which bind Tyk2 and Jak1, respectively. During the first part of my thesis, I analyzed a new Tyk2 interacting protein, Pot1 (Partner of Tyk2). Pot1 was isolated in a yeast two-hybrid screen using the Tyk2 FERM domain as bait. To assess the role of Pot1 in IFNsignaling, I monitored IFN-induced response in Pot1-depleted cells by measuring STAT phosphorylation and the induction of a reporter gene. These experiments showed that, in this system, Pot1 depletion had no effect on IFN-induced signaling. A two-hybrid screen was performed with Pot1 as bait. Among the 14 proteins found with high interaction confidence, we focused on GIT1 (G protein-coupled receptor kinase interactor 1), an adaptor protein implicated in a number of cellular processes, like cell migration, receptor internalization and EGF and angiotensin II signaling. To analyze the role of GIT1 in IFNsignaling, I monitored IFN-induced receptor internalization, STAT phosphorylation and the induction of a reporter gene in GIT1-depleted cells. The results obtained allow us to exclude a role for GIT1 in type I IFN signaling. During the second part of my thesis, I analyzed the effect of the V678F substitution on Tyk2 function. This mutation, located in the KL domain, corresponds to the V617F mutation of Jak2 found at the origin of Polycythemia vera. To study the effect of the V678F mutation on Tyk2 activity, I reconstituted Tyk2-deficient cells with Tyk2 WT or the V678F mutant and monitored IFN-induced response. Our results show that the V678F mutation augments basal Tyk2 kinase activity measured in vitro. This gain-of-function leads to an increase of the basal STAT3 phosphorylation level, but has no effect on IFN-induced Jak1 and STAT1/2/5 phosphorylation. As opposed to Jak2, Tyk2 has been implicated only in signaling via heterodimeric receptor complexes. Interestingly, it has been shown that Jak2V617F needs the coexpression of a cognate homodimeric receptor to fully exert its transforming activity in the BaF3 cellular model system. Therefore, we analyzed the effect of Tyk2V678F on signaling via an artificial homodimeric receptor. To this end, we used Tyk2-deficient cells that express a chimeric receptor containing the extracellular domain of erythropoietin receptor fused to the intracellular region of IFNAR1. These cells were stably reconstituted with Tyk2WT or the V678F mutant. In this context, Tyk2V678F confers ligand hypersensitivity as seen by STAT1/3/5 phosphorylation. Moreover, the ensemble of these data point to STAT3 as a preferred substrate of Tyk2.; Les récepteurs des cytokines à structure α-hélicoïdale sont pour la plupart composés de deux sous-unités transmembranaires associées aux protéine tyrosine kinases de la famille Janus (Tyk2, Jak1, Jak2 et Jak3). La fixation de la cytokine à son récepteur induit une dimérisation des sous-unités ce qui entraîne l'activation des Jak par transphosphorylation. Les Jaks ainsi activées phosphorylent les facteurs de transcription STAT (Signal Transducer and Activator of Transcription) qui transloquent dans le noyau. Les tyrosine kinases Jak présentent en position N-terminale un domaine FERM (4.1-ezrin-radixin-moesin), suivi par un domaine dit 'SH2-like' et deux domaines kinases: un domaine dit 'kinase-like' (KL) à fonction régulatrice et un domaine catalytique de type tyrosine kinase en position C-terminale. L'association au récepteur se fait par la région N-terminale. Le laboratoire s'intéresse particulièrement au récepteur de l'interféron de type I (IFNα/β) composé de deux chaînes, IFNAR1 et IFNAR2, et aux kinases Tyk2 et Jak1 auxquels elles s'associent respectivement. La première partie de ma thèse a porté sur l'étude d'un nouveau partenaire de Tyk2, la protéine Pot1 (Partner of Tyk2) et de son rôle potentiel dans la voie de signalisation de l'IFNα. Plusieurs ADNc partiels de Pot1 avaient été isolés dans le laboratoire par criblage double-hybride utilisant comme appât le domaine FERM de Tyk2. Un ADNc complet de Pot1 avait été reconstruit donnant lieu à une protéine de 1003 acides aminés (aa). L'interaction entre cette protéine et les domaines FERM de Tyk2 et de Jak1 avait été confirmée par des expériences in vitro. L'analyse par northern blot de Pot1 montre une expression faible dans plusieurs tissus. L'étude de la localisation de la protéine Pot1 surexprimée avait montré une localisation cytoplasmique au niveau de vésicules non identifiées. Un des aspects de mon travail sur Pot1 a été de déterminer si l'ADNc reconstruit dans le laboratoire, appelé 'lab cDNA', correspond à un vrai transcrit. En effet, les banques de données recensent plusieurs autres transcrits issus du gène Pot1, avec une portion 3' commune et identique au 'lab cDNA', mais une région 5' divergente. Ces transcrits donnent lieu à deux isoformes ne possédant pas les 200 aa ou 250 aa en position N-terminale par rapport à la protéine de référence codée par le 'lab cDNA'. De plus, l'unique protéine murine (mPot1) recensée dans les banques de données ne possède pas les 100 aa en N-terminal par rapport à la protéine humaine de référence. Pour analyser l'expression de différents transcrits, j'ai amplifié l'ADNc de cellules humaines HEK293T avec des primers me permettant de 12 distinguer les différents transcrits. Ces expériences ont permis de confirmer l'expression du transcrit correspondant au 'lab cDNA' et codant pour une isoforme de 1003 aa (112 kDa). Par la suite j'ai étudié la localisation de la protéine Pot1 murine dans les cellules surexprimant mPot1. J'ai observé que mPot1 se trouve dans des vésicules cytoplasmiques, tout comme la protéine humaine, et semble être associée à la membrane de ces vésicules. Toutefois, nous ne pouvons pas écarter la possibilité de localisation inadéquate dû à la forte surexpression de mPot1. Il sera nécessaire de confirmer cette observation par l'analyse de la localisation de la protéine endogène. A ce jour les anticorps disponibles ne permettent pas sa détection. Afin d'évaluer le rôle de Pot1 dans la voie de signalisation de l'IFNα, j'ai mesuré la réponse à l'IFNα de cellules déplétées en Pot1 par interférence à l'ARN. J'ai mesuré la phosphorylation des protéines STAT et l'induction d'un gène rapporteur. Ces expériences ont montré que, dans ce système, la diminution de l'expression de Pot1 n'a pas d'effet sur la signalisation par l'IFNα. Afin d'éclairer la fonction de Pot1, de nouveaux interacteurs de Pot1 ont été recherchés par criblage double-hybride. Parmi les 14 protéines identifiées à haut niveau de confiance, nous nous sommes particulièrement intéressés à GIT1 (G protein-coupled receptor kinase interactor), une protéine adaptatrice impliquée dans de nombreux processus cellulaires, tels que l'internalisation de récepteurs, la signalisation induite par l'EGF (epidermal growth factor) et l'angiotensine II ainsi que la migration cellulaire. Afin d'analyser le rôle éventuel de GIT1 dans la signalisation par l'IFNα, j'ai mesuré plusieurs paramètres (internalisation des sous-unités du récepteur, phosphorylation des STAT, induction d'un gène rapporteur) dans des cellules surexprimant ou déplétées en GIT1. Les résultats obtenus ont écarté l'hypothèse d'une implication de GIT1 dans la réponse transcriptionnelle à l'IFNα. La deuxième partie de mon travail a porté sur l'étude de la mutation V678F introduite dans la protéine Tyk2.Cette substitution est située dans le domaine KL et correspond à la mutation V617F de Jak2, décrite comme étant à l'origine de la Polycythemia vera. La P. vera, ou maladie de Vaquez, est une maladie myéloproliférative caractérisée par une hyperproduction d'érythrocytes et leur hypersensibilité à l'érythropoiétine (Epo). Il a été montré que la mutation V617F induit une augmentation de l'activité kinase de base de Jak2. De même, Jak2V617F induit une prolifération indépendante de facteurs de croissance des cellules murines BaF3, confirmant son potentiel transformant. Toutefois, il a été montré que 13 Jak2V617F nécessite la coexpression d'un récepteur homodimérique, tel que récepteur à l'Epo, pour exercer une activité transformante maximale. Les questions que nous nous sommes posées sont les suivantes: 1) quel est l'effet de la substitution V678F sur l'activité catalytique de Tyk2? 2) quel est l'effet du mutant Tyk2V678F sur la signalisation par l'IFNα? 3) le mutant Tyk2V678F aurait-il un effet plus marquant ou délétère s'il est placé dans un contexte de récepteur homodimérique? A cet effet, nous avons établi, à partir de cellules Tyk2-déficientes, des clones stables exprimant la protéine sauvage ou mutante. Nos résultats montrent que la mutation V678F augmente in vivo et in vitro la capacité de Tyk2 à s'auto-phosphoryler. Par la suite, j'ai mesuré la phosphorylation sur tyrosine des protéines STAT en réponse à l'IFNα. Aucune différence de niveau de phosphorylation de STAT1/2/5 n'a pu être décélée entre les cellules exprimant la protéine sauvage et les cellules exprimant le mutant Tyk2V678F. Par contre, j'ai mis en évidence une phosphorylation basale de STAT3 augmentée en présence de Tyk2V678F. Pour déterminer si cette phosphorylation basale de STAT3 corrèle avec une augmentation de son activité transcriptionnelle, j'ai analysé l'activité transcriptionelle de STAT3 à l'aide d'un gène rapporteur. Les résultats montrent que, dans les cellules exprimant le mutant Tyk2V678F, STAT3 possède une activité transcriptionelle augmentée. Afin d'étudier l'effet du mutant Tyk2V678F placé dans un contexte de récepteur homodimérique, j'ai utilisé des cellules exprimant un récepteur chimérique comprenant l'ectodomaine du récepteur à l'Epo fusionné aux régions transmembranaire et cytoplasmique de la chaîne IFNAR1 (EpoR/R1). A l'aide de ces cellules, j'ai pu confirmer que l'expression du mutant Tyk2V678F engendre une phosphorylation basale de STAT3. De plus, dans ce contexte de récepteur homodimérique, suite à stimulation par le ligand Epo, le mutant Tyk2V678F induit une augmentation ultérieure de la phosphorylation de STAT1, STAT3 et STAT5. Nous avons aussi voulu comparer directement le niveau de phosphorylation de Tyk2V678F et de STAT3 dans différents contextes de récepteurs. Les résultats obtenus montrent que la protéine Tyk2V678F est plus phosphorylée basalement dans les cellules exprimant le récepteur homodimérique EpoR/R1. Ceci est probablement la conséquence d'une transphosphorylation plus efficace de deux kinases mutantes juxtaposées. Par contre, la phosphorylation de STAT3 ne corrèle pas directement avec le niveau d'expression du mutant Tyk2V678F, ce qui suggère une absence de corrélation linéaire entre l'activation de Tyk2 et et de STAT3. 14 En conclusion, nous avons montré que la mutation V678F augmente l'activité catalytique de Tyk2. De plus, le mutant acquiert la capacité de phosphoryler STAT3 et ceci en absence du ligand. Cependant, le mutant Tyk2V678F n'affecte pas la réponse à l'IFNα en terme de phosphorylation de Jak1, STAT1 et STAT2. Ces résultats démontrent une interaction fonctionnelle étroite entre Tyk2 et STAT3. Etant donné que STAT3 constitutivement actif exerce des propriétés oncogéniques et que STAT3 est phosphorylé dans de nombreux cancers, il est possible de prédire aussi un rôle oncogénique pour Tyk2 constitutivement active. Récemment, il a été suggéré qu'un polymorphisme de Tyk2, P1104A, pourrait être associé à la présence de tumeurs. Cette substitution est située dans le domaine tyrosine kinase au sein d'une hélice α présente uniquement dans les membres de la famille Jak. Nous avons introduit cette mutation dans Tyk2 et analysé son effet sur l'activité kinase. Les résultats montrent que le mutant Tyk2P1104A est incapable de s'autophosphoryler in vitro. Toutefois, en réponse à l'IFNα, aucune différence du niveau de phosphorylation de STAT1/2 /3 n'est décélée dans les cellules exprimant Tyk2P1104A par rapport aux cellules exprimant la protéine sauvage. Ces résultats suggèrent que la mutation P1104A abolit la capacité autophosphorylante de l'enzyme, mais n'affecte pas l'activité enzymatique induite par l' l'IFNα envers d'autres substrats in vivo. Ces résultats préliminaires devront être renforcés par des études plus approfondies de l'effet de la mutation P1104A sur la fonction que Tyk2 exerce au sein du récepteur de l'IFNα/β ainsi qu'au sein d'autres récepteurs de cytokines de la réponse immune.

Nos travaux portent sur l'estimation non paramétrique de la densité d'un processus à temps continu, faiblement stationnaire et à valeurs dans Rd lorsqu'une trajectoire est observée continûment sur [0,T]. Dans le premier chapitre, nous étudions les vitesses optimale et suroptimale des convergences L2 et presque sûres ainsi que la normalité asymptotique des estimateurs par histogrammes et polygones de fréquences dans le cadre fortement mélangeant. Le deuxième chapitre est consacré aux vitesses L2 du régressogramme pour estimer la régression quand on observe (Xt,Yt) à valeurs dans RdxRd' sur [0,T]. Le troisième chapitre reprend l'étude dans L2 de l'histogramme et du polygone de fréquences pour des observations discrétisées en introduisant différents schémas de discrétisation. En particulier, nous établissons pour le polygone de fréquences des vitesses de convergence qui sont comparables à celles des estimateurs à noyau. Finalement, des simulations viennent valider nos résultats.; Data unavailable

Nos travaux portent sur l'estimation non paramétrique de la densité d'un processus à temps continu, faiblement stationnaire et à valeurs dans Rd lorsqu'une trajectoire est observée continûment sur [0,T]. Dans le premier chapitre, nous étudions les vitesses optimale et suroptimale des convergences L2 et presque sûres ainsi que la normalité asymptotique des estimateurs par histogrammes et polygones de fréquences dans le cadre fortement mélangeant. Le deuxième chapitre est consacré aux vitesses L2 du régressogramme pour estimer la régression quand on observe (Xt,Yt) à valeurs dans RdxRd' sur [0,T]. Le troisième chapitre reprend l'étude dans L2 de l'histogramme et du polygone de fréquences pour des observations discrétisées en introduisant différents schémas de discrétisation. En particulier, nous établissons pour le polygone de fréquences des vitesses de convergence qui sont comparables à celles des estimateurs à noyau. Finalement, des simulations viennent valider nos résultats.; Data unavailable

La résolution des équations de Navier-Stokes linéarisées compressibles est utilisée pour 2 types de problèmes : 1. Pour la résolution de problèmes d'aéroélastcité et d'aéroacoutstique 2. Les exercices d'optimisation par méthode du gradient Les algorithmes proposés sont généralement basés sur une approche dite time-marching simplifiant le développement numérique. Dans ce doctorat nous avons développer une méthode sans intégration temporelle pour stabiliser la résolution des équations de Navier-Stokes linéarisées. Les systèmes linéaires obtenus sont résolus par une méthode itérative de type GMRes-ILU0. Les résultats numériques sont comparés à une approche AF-ADI et GMRes-time-marching pour des calculs 2D relatif à une perturbation harmonique de pression. La méthode de résolution est aussi validée pour 2 exercices d'optimisation. Une méthode de résolution pseudo-Newton-GMRes des équations de Navier-Stokes non linéaires faiblement couplée a aussi été validée dans le cas d'écoulements 2D.; Data unavailable

La résolution des équations de Navier-Stokes linéarisées compressibles est utilisée pour 2 types de problèmes : 1. Pour la résolution de problèmes d'aéroélastcité et d'aéroacoutstique 2. Les exercices d'optimisation par méthode du gradient Les algorithmes proposés sont généralement basés sur une approche dite time-marching simplifiant le développement numérique. Dans ce doctorat nous avons développer une méthode sans intégration temporelle pour stabiliser la résolution des équations de Navier-Stokes linéarisées. Les systèmes linéaires obtenus sont résolus par une méthode itérative de type GMRes-ILU0. Les résultats numériques sont comparés à une approche AF-ADI et GMRes-time-marching pour des calculs 2D relatif à une perturbation harmonique de pression. La méthode de résolution est aussi validée pour 2 exercices d'optimisation. Une méthode de résolution pseudo-Newton-GMRes des équations de Navier-Stokes non linéaires faiblement couplée a aussi été validée dans le cas d'écoulements 2D., Data unavailable

Isotopic substitution in neutron diffraction combined with structural simulations (Empirical Potential Structure Refinement, EPSR), has been employed to probe the sites occupied by Fe3+ and Fe2+ in an oxidized NaFeSi2O6 glass. This study reveals the presence of two populations of Fe3+ sites. 70% of Fe3+ is in tetrahedral sites (dFe3+-O=1.866±0.001 Å), as the remainder ferric iron and ferrous iron (~12% of total Fe) are 5-coordinated. 4-coordinated Fe3+ would act as a network former, while 5-coordinated Fe tends to segregate and would act as a modifier. The presence of this species, although minority, could explain the variations of some physical properties of Fe-bearing glasses. The substitution of Fe for Al was studied along the join NaFeSi2O6-NaAlSi2O6 using neutron diffraction combined with EPSR simulations. Whatever the Fe (and Al) content, the structural behaviour of Fe, Al3+ and Si4+ are unchanged. Al (4-coordinated) is randomly distributed in the silicate network, which is in agreement with a network former behaviour. As for Fe, the two populations observed in the NaFeSi2O6 end-member, and the structural behaviour we have assigned to them are preserved along the join. X-ray absorption spectroscopy near edge structure has been used for the first time at Al L2,3-edges to study the evolution of Al environment in those glasses. Finally, Mössbauer spectroscopy allowed the determination of redox ratio along the join., La diffraction des neutrons avec substitution isotopique du fer combinée avec des simulations structurales (Empirical Potential Structure Refinement, EPSR) a permis de sonder les sites de Fe2+ et de Fe3+ dans un verre NaFeSi2O6 oxydé. Cette étude met en évidence la présence de deux sites pour Fe3+. 70% du Fe3+ est en site tétraédrique (dFe3+-O=1.866±0.001 Å), le reste de Fe3+ et tout Fe2+ (~12% de Fetot) est en coordinence 5. Fe3+ en coordinence 4 jouerait un rôle de formateur de réseau, alors que le fer en coordinence 5 a tendance à ségréger et jouerait le rôle de modificateur. La présence de cette espèce, bien que minoritaire, permettrait d'expliquer les variations de certaines propriétés physiques des verres contenant du fer. Le remplacement progressif de Fe par Al a été étudié le long du joint NaFeSi2O6- NaAlSi2O6 en utilisant la diffraction des neutrons combinée avec des simulations EPSR. Quelle que soit la teneur en fer (et en aluminium), les rôles structuraux de Fe, Al3+ et Si4+ ne sont pas modifiés. Quelle que soit la teneur en aluminium, Al (en coordinence 4) est réparti de façon aléatoire dans le réseau, ce qui est en accord avec un rôle de formateur. Il en est de même pour le fer : les deux populations mises en évidence dans le pôle NaFeSi2O6 ainsi que les rôles structuraux qu'on leur a assignés sont conservés jusqu'au pôle NaAlSi2O6. Pour la première fois, la spectroscopie d'absorption des rayons X (XANES) aux seuils L2,3 de l'aluminium a été utilisée pour suivre l'évolution de l'environnement de l'aluminium dans ces verres. Enfin, la spectroscopie Mössbauer a permis de déterminer le rapport redox du fer le long du joint.

Des recherches menées chez les invertébrés ont conduit à la découverte de plusieurs molécules contrôlant le comportement des axones vis-à-vis de la ligne médiane, dont les molécules sécrétées Slits et leurs récepteurs membranaires Roundabouts (Robos). Nos travaux contribuent à confirmer in vivo la conservation de la fonction de ce système de guidage chez les vertébrés. Ce travail de thèse porte essentiellement sur l'analyse du développement de plusieurs systèmes neuronaux chez les souris déficientes pour un ou plusieurs des gènes slits ou robos. Il confirme que Robo1 et Robo2 sont essentiels au contrôle exercé par les Slits sur le croisement de la ligne médiane par plusieurs faisceaux d'axones du télencéphale. Nous avons également analysé le développement de plusieurs populations de neurones précérebelleux (NPC) du tronc cérébral. Nos résultats démontrent, pour la première fois, que le système Slit/Robo contrôle la capacité des neurones à migration tangentielle de croiser ou non la ligne médiane, data unavailable

Human body pose estimation or tracking using computer vision is a difficult task owing to the high dimensionality of the pose space. Learning based aproachs, especially methods using embeding spaces such as LLE [RS00] or GPLVM [Law03] can cope with this di culty but are restricted to cyclic motions [UFF06]. Other methods proceed in comparing a test image to a learning base. Among them, PSH [SVD03] is usefull to speed up the selection of a subset of nearest neighbours from large learning bases. However, even when pose regression is used to extrapolate new poses from the learned ones, a su cient coverage of the pose space is diffi cult to reach with learning-based approaches [TSDD06]. Other ways consist in using deterministic or stochastic algorithms. The former kind of methods often provide suboptimal solutions because they get stuck on local minima owing to monocular vision ambiguities [PF03]. Stochastic approachs are used to explore the posterior probability function but once again, the high dimensionality of the pose space, especially in the case of simulation-based methods using sampling, requires a huge number of samples to explore the main mode. An interesting solution consists in using a loose-limbed body model [SBR+04] where the likelihood of each limb is evaluated independently. In this manner the dimension of the explored space is reduced to the number of dof of a limb. In uence between limbs is estimated by belief propagation [KFL01] to provide consistent body poses. This last solution is adopted in this thesis in association with particle ltering to provide a discrete space where the beliefs are computed [BCMC06]. This method is prefered to a parametric modelling of beliefs using Gibbs sampler, a method derived from the PAMPAS algorithm [Isa03] involving heavy computational load. However, in addition to this solution, robust human body tracking, even in two dimensions [NB07b], requires to use several images cues. Thus, hypotheses likelihood is evaluated from gradient and color based cues combined with a background subtraction [NB06] and a motion detection. A main diffi culty in monocular 3D tracking is the depth estimation making the fusioned images cues mentioned before unable to constrain suffi ciently the pose. However, owing to articulation constraints, the real pose space covered by human motion is much smaller than the theoretical one. Associating the fusioned images cues with articulation constraints implemented on the belief propagation step result in suitable algorithm performances even on unconstrained environments (light, clothes...) [NB07a]. A more effi cient occlusion handling is provided adding a learning-based hypotheses compatibility term. With the used body model [SBR+04], the learning base consists in limbs exemplars instead of full body poses permitting a wider coverage of the pose space with the same amount of exemplars. Belief propagation provides consistent body poses and the selection of similar limbs from the learning base can be speeded-up by PSH [SVD03].; L'estimation de la pose du corps humain ou son suivi grâce à la vision par ordinateur se heurte à la diffi culté d'explorer un espace de grande dimension. Les approches par apprentissage et particulièrement celles qui font appel aux régressions vers des espaces de dimension réduits comme les LLE [RS00] ou les GPLVM [Law03] permettent de résoudre cette diffi culté dans le cas de gestes cycliques [UFF06] sans parvenir à généraliser le suivi pour des poses quelconques. D'autres techniques procèdent directement par la comparaison de l'image test avec une base d'apprentissage. Dans cet esprit, le PSH [SVD03] permet d'identi fier rapidement un ensemble de poses similaires dans une grande base de données. Cependant, même en intégrant des techniques d'extrapolation qui permettent de générer d'autres poses à partir de celles apprises, les approches uniquement basées sur l'apprentissage ne parviennent généralement pas à couvrir de façon assez dense l'espace des poses [TSDD06]. D'autres voies consistent à mettre en oeuvre une méthode déterministe ou stochastique. Les méthodes déterministes [PF03] fournissent souvent une solution sous-optimale en restant piégées sur un optimum local du fait des ambiguïtés issues de la vision monoculaire. Les approches stochastiques tentent d'explorer la probabilité a posteriori mais là encore, la grande dimension de l'espace des poses, notamment dans le cas des méthodes à base de simulation par échantillonnage, exige de multiplier le nombre des tirages a n d'avoir une chance d'explorer le mode dominant. Une solution intéressante consiste à utiliser un modèle de corps à membres indépendants [SBR+04] pour restreindre l'exploration aux sous espaces dé nis par les paramètres de chacun des membres. L'infl uence d'un membre sur les autres s'exprime grâce à la propagation des croyances [KFL01] pour fournir une solution cohérente. Dans ce travail de thèse, cette dernière solution est retenue en l'associant au fi ltre à particules pour générer un espace discret où s'e ectue la propagation des croyances [BCMC06]. Ce procédé est préférable à la modélisation paramétrique des messages par un échantillonneur de Gibbs, un procédé coûteux en ressources dérivé de l'algorithme PAMPAS [Isa03]. Parallèlement à cette solution, le développement d'un suivi robuste du haut du corps, même en 2D [NB07b], exige une fusion de plusieurs indices extraits de l'image. La vraisemblance des hypothèses émises vis-à-vis de l'image est évaluée à partir d'indices tirés des gradients et de la couleur combinés avec une soustraction de fond [NB06] et une détection du mouvement. L'interprétation de la profondeur pour le passage en 3D constitue une di fficulté majeure du suivi monoculaire. La fusion d'indices évoquée précédemment devient insu sante pour contraindre la pose. Cependant, du fait des contraintes articulaires, l'espace réel des poses occupe un sous-espace très réduit dans l'espace théorique. Le codage de ces contraintes dans l'étape de propagation des croyances associé à la fusion d'indices permet alors d'aboutir à de bonnes performances, même dans les cas d'environnements non contraints (lumière, vêtements...) [NB07a]. Une meilleure gestion des occultations est mise en oeuvre en ajoutant un terme de compatibilité des hypothèses basé sur l'apprentissage. Avec le modèle utilisé [SBR+04], ce sont des membres indépendants plutôt que des poses complètes qui sont stockées dans la base d'apprentissage. Ceci permet d'obtenir une couverture satisfaisante de l'espace des poses avec un nombre raisonnable d'exemples appris. La propagation des croyances assure un assemblage cohérent des membres pour arriver au résultat et le processus de sélection des exemples dans la base peut-être accéléré grâce au PSH [SVD03].

Human body pose estimation or tracking using computer vision is a difficult task owing to the high dimensionality of the pose space. Learning based aproachs, especially methods using embeding spaces such as LLE [RS00] or GPLVM [Law03] can cope with this di culty but are restricted to cyclic motions [UFF06]. Other methods proceed in comparing a test image to a learning base. Among them, PSH [SVD03] is usefull to speed up the selection of a subset of nearest neighbours from large learning bases. However, even when pose regression is used to extrapolate new poses from the learned ones, a su cient coverage of the pose space is diffi cult to reach with learning-based approaches [TSDD06]. Other ways consist in using deterministic or stochastic algorithms. The former kind of methods often provide suboptimal solutions because they get stuck on local minima owing to monocular vision ambiguities [PF03]. Stochastic approachs are used to explore the posterior probability function but once again, the high dimensionality of the pose space, especially in the case of simulation-based methods using sampling, requires a huge number of samples to explore the main mode. An interesting solution consists in using a loose-limbed body model [SBR+04] where the likelihood of each limb is evaluated independently. In this manner the dimension of the explored space is reduced to the number of dof of a limb. In uence between limbs is estimated by belief propagation [KFL01] to provide consistent body poses. This last solution is adopted in this thesis in association with particle ltering to provide a discrete space where the beliefs are computed [BCMC06]. This method is prefered to a parametric modelling of beliefs using Gibbs sampler, a method derived from the PAMPAS algorithm [Isa03] involving heavy computational load. However, in addition to this solution, robust human body tracking, even in two dimensions [NB07b], requires to use several images cues. Thus, hypotheses likelihood is evaluated from gradient and color based cues combined with a background subtraction [NB06] and a motion detection. A main diffi culty in monocular 3D tracking is the depth estimation making the fusioned images cues mentioned before unable to constrain suffi ciently the pose. However, owing to articulation constraints, the real pose space covered by human motion is much smaller than the theoretical one. Associating the fusioned images cues with articulation constraints implemented on the belief propagation step result in suitable algorithm performances even on unconstrained environments (light, clothes...) [NB07a]. A more effi cient occlusion handling is provided adding a learning-based hypotheses compatibility term. With the used body model [SBR+04], the learning base consists in limbs exemplars instead of full body poses permitting a wider coverage of the pose space with the same amount of exemplars. Belief propagation provides consistent body poses and the selection of similar limbs from the learning base can be speeded-up by PSH [SVD03].; L'estimation de la pose du corps humain ou son suivi grâce à la vision par ordinateur se heurte à la diffi culté d'explorer un espace de grande dimension. Les approches par apprentissage et particulièrement celles qui font appel aux régressions vers des espaces de dimension réduits comme les LLE [RS00] ou les GPLVM [Law03] permettent de résoudre cette diffi culté dans le cas de gestes cycliques [UFF06] sans parvenir à généraliser le suivi pour des poses quelconques. D'autres techniques procèdent directement par la comparaison de l'image test avec une base d'apprentissage. Dans cet esprit, le PSH [SVD03] permet d'identi fier rapidement un ensemble de poses similaires dans une grande base de données. Cependant, même en intégrant des techniques d'extrapolation qui permettent de générer d'autres poses à partir de celles apprises, les approches uniquement basées sur l'apprentissage ne parviennent généralement pas à couvrir de façon assez dense l'espace des poses [TSDD06]. D'autres voies consistent à mettre en oeuvre une méthode déterministe ou stochastique. Les méthodes déterministes [PF03] fournissent souvent une solution sous-optimale en restant piégées sur un optimum local du fait des ambiguïtés issues de la vision monoculaire. Les approches stochastiques tentent d'explorer la probabilité a posteriori mais là encore, la grande dimension de l'espace des poses, notamment dans le cas des méthodes à base de simulation par échantillonnage, exige de multiplier le nombre des tirages a n d'avoir une chance d'explorer le mode dominant. Une solution intéressante consiste à utiliser un modèle de corps à membres indépendants [SBR+04] pour restreindre l'exploration aux sous espaces dé nis par les paramètres de chacun des membres. L'infl uence d'un membre sur les autres s'exprime grâce à la propagation des croyances [KFL01] pour fournir une solution cohérente. Dans ce travail de thèse, cette dernière solution est retenue en l'associant au fi ltre à particules pour générer un espace discret où s'e ectue la propagation des croyances [BCMC06]. Ce procédé est préférable à la modélisation paramétrique des messages par un échantillonneur de Gibbs, un procédé coûteux en ressources dérivé de l'algorithme PAMPAS [Isa03]. Parallèlement à cette solution, le développement d'un suivi robuste du haut du corps, même en 2D [NB07b], exige une fusion de plusieurs indices extraits de l'image. La vraisemblance des hypothèses émises vis-à-vis de l'image est évaluée à partir d'indices tirés des gradients et de la couleur combinés avec une soustraction de fond [NB06] et une détection du mouvement. L'interprétation de la profondeur pour le passage en 3D constitue une di fficulté majeure du suivi monoculaire. La fusion d'indices évoquée précédemment devient insu sante pour contraindre la pose. Cependant, du fait des contraintes articulaires, l'espace réel des poses occupe un sous-espace très réduit dans l'espace théorique. Le codage de ces contraintes dans l'étape de propagation des croyances associé à la fusion d'indices permet alors d'aboutir à de bonnes performances, même dans les cas d'environnements non contraints (lumière, vêtements...) [NB07a]. Une meilleure gestion des occultations est mise en oeuvre en ajoutant un terme de compatibilité des hypothèses basé sur l'apprentissage. Avec le modèle utilisé [SBR+04], ce sont des membres indépendants plutôt que des poses complètes qui sont stockées dans la base d'apprentissage. Ceci permet d'obtenir une couverture satisfaisante de l'espace des poses avec un nombre raisonnable d'exemples appris. La propagation des croyances assure un assemblage cohérent des membres pour arriver au résultat et le processus de sélection des exemples dans la base peut-être accéléré grâce au PSH [SVD03].

Le striatum a pour rôle de sélectionner et d'intégrer les informations provenant du cortex et ainsi construire et transmettre une réponse adaptée aux stimuli environnementaux. Nous avons caractérisé les propriétés électrophysiologiques des différents neurones du striatum (neurones de sortie, NETM, et interneurones) dans des conditions normales, et lors d'une déplétion de dopamine striatale. Grâce à un modèle de tranche de cerveau de rat dans laquelle les afférences cortico-striatales sont conservées intactes, nous avons mis en évidence une plasticité synaptique bidirectionnelle dans les NETM ainsi qu'une homéostasie puissante au niveau des synapses cortico-striatales. Nous avons ensuite observé que, outre les NETM, le cortex contacte également les interneurones striataux, avec une séquence d'activation particulière et qu'il existe une spécificité cellulaire de la " spike-timing dependent plasticity " (STDP) dans le striatum. Enfin, nous avons mis en évidence que, au niveau des NETM, des signaux sous-liminaires, en coïncidence avec une activité corticale, sont capables d'induire des phénomènes de plasticité synaptique à long-terme., Data unavailable

Le striatum a pour rôle de sélectionner et d'intégrer les informations provenant du cortex et ainsi construire et transmettre une réponse adaptée aux stimuli environnementaux. Nous avons caractérisé les propriétés électrophysiologiques des différents neurones du striatum (neurones de sortie, NETM, et interneurones) dans des conditions normales, et lors d'une déplétion de dopamine striatale. Grâce à un modèle de tranche de cerveau de rat dans laquelle les afférences cortico-striatales sont conservées intactes, nous avons mis en évidence une plasticité synaptique bidirectionnelle dans les NETM ainsi qu'une homéostasie puissante au niveau des synapses cortico-striatales. Nous avons ensuite observé que, outre les NETM, le cortex contacte également les interneurones striataux, avec une séquence d'activation particulière et qu'il existe une spécificité cellulaire de la " spike-timing dependent plasticity " (STDP) dans le striatum. Enfin, nous avons mis en évidence que, au niveau des NETM, des signaux sous-liminaires, en coïncidence avec une activité corticale, sont capables d'induire des phénomènes de plasticité synaptique à long-terme.; Data unavailable

We have demonstrated by RT-PCR, immunohistochemistry and ELISA that BMP-7 and its receptors are present in histologically normal human crypts, in aberrant crypt foci in sigmoiditis, in human colorectal tumors and in several colorectal cancer cell lines. We have also demonstrated that BMP-7 is a scatter and invasion factor. This invasive capacity of BMP-7 is independent of SMAD4 and src activity, but is associated to the cyclic activation of RhoGTPases (Rac1 and RhoA), to FAK activation (tyr925 phosphorylation associated with angiogenesis and invasion) and to MAPK/SAPK activation (JNK and ERK1/2).Taken together my PhD work strongly suggests that BMP-7 acts as dissemination and a proinvasive factor via an autocrine and paracrine mechanism. This cytokine has divergent roles on human colon cancer progression. A beneficial role, by opposing itself to inflammation and a pejorative role by helping cancer progression on the latest stages associated to invasive capacity and to adenoma-carcinoma transition Schwartz-Jampel syndrome (SJS) is an autosomal recessive human disease, characterized by muscle stiffness and chondrodysplasia and caused by mutations in the perlecan gene. During my PhD, we identified 22 new SJS mutations. Molecular analyzes (mRNA and protein) showed an hypomorph effect of these mutations, allowing the production of a residual amount of functional perlecan. In order to understand the pathophysiological mechanism leading to SJS, we generated a mouse model by inserting the SJS missense p.C1532Y mutation. Homozygous mutants are viable and fertile but show locomotor defects and neuromuscular hyperactivity. Cellular defects in skeletal muscles are suggestive of denervation-reinnervation processes. Neuromuscular junctions are remodelled with a lack of the typical pretzel-like shape, acetylcholinesterase (AChE) deficiency and partial denervation. Electrophysiological analyzes reveal functional consequences of AChE deficiency but not sufficient to lead to synaptic hyperactivity and an additional effect of presynaptic abnormalities is thus suggested., Le syndrome de Schwartz-Jampel (SJS) est une pathologie autosomique récessive rare car seulement plus de 100 cas ont été décrits dans la littérature. Elle est caractérisée par une raideur musculaire permanente et généralisée associée à une chondrodystrophie. Elle est due à des mutations perte de fonction dans le gène HSPG2 codant pour le perlecan, un héparane sulfate protéoglycane ubiquitaire présent dans les membranes basales et les matrices extracellulaires. Une autre pathologie, la dysplasie dissegmentaire de type Silvermann-Handmaker (DDSH) est due à des mutations perte de fonction dans ce gène, et est caractérisée par une chondrodysplasie très sévère menant à la mort du patient dès les premiers jours de vie. Dans une première partie de mon introduction, je décrirai les signes cliniques de ces deux pathologies et les mutations du gène HSPG2 actuellement connues pour chacune. Le perlecan est une des plus grandes protéines connues. Avec une séquence protéique de plus de 4300 acides aminés et un poids moléculaire de plus de 450kDa, il subit des modifications post-traductionnelles et peut alors atteindre un poids moléculaire de 800kDa. Cette protéine immense assure de multiples interactions et fonctions dans les membranes basales dans lesquelles elle est ubiquitairement présente. Afin de mieux comprendre quel rôle cette protéine peut jouer dans la détermination du phénotype dans le SJS, je détaillerai dans une seconde partie les différentes molécules avec lesquelles le perlecan interagit et les fonctions qu'il assume dans les deux principaux tissus d'intérêt de la pathologie : le cartilage et le muscle. Enfin, je décrirai le phénotype de mutants d'orthologues de gène HSPG2 dans les trois organismes modèles que sont la drosophile, le nématode et la souris. Au cours de ma thèse, je me suis plus particulièrement intéressée au phénotype neuromusculaire du SJS. Pour une meilleure compréhension de mes travaux, je rappellerai dans une troisième et dernière partie de mon introduction, la structure, le développement et le fonctionnement de la jonction neuromusculaire, ainsi que les pathologies humaines congénitales associées.

There is a growing interest in Delay Tolerant Networking (DTN). This research field aims at providing communication means to extend the current Internet architecture for the support of challenged networks. These networks are mainly characterized by the fact that connectivity between entities suffers from disruptions. We examine in this thesis the problem of routing by using knowledge about network connectivity. In this thesis, we make several contributions to DTN routing. We investigate particularly scenarios where network entities are mobile (e.g., mobile phones, PDAs) and carried by people sharing social relationships. First, we show, with the analysis of real traces, that there is heterogeneity in interactions between participants of such networks and we demonstrate that this heterogeneity could be taken into account to propose efficient routing schemes. Second, moving in sich direction, we propose routing algorithms based on the use of a high-dimensional Euclidean space, that we call MobySpace, constructed upon nodes' mobility patterns. We have shown, through the replay of real mobility traces, that MobySpace-based routing schemes can applied to DTNs and that it can bring benefits in terms of enhanced bundle delivery and reduced communication costs. Finally, to contribute to the on-going data collection effort, we present an analysis of contact traces that we collected in an experiment we conducted in Cambridge, UK. This experiment allowed us to study the feasibility of a city-wide content distribution architecture composed of short range wireless access points., Dans cette thèse, nous présentons plusieurs contributions pour le routage dans les réseaux tolérants aux délais (DTN). D'abord, nous démontrons, à l'aide d'une analyse de traces réelles, la présence d'hétérogénéité dans les interactions entre les noeuds et que celle-ci peut être prise en compte pour proposer le routage. Deuxièmement, nous proposons l'utilisation d'un formalisme générique basé sur un espace virtuel euclidien, appelé MobySpace, construit à partir d'informations sur les habitudes de mobilité des noeuds. Nous démontrons, avec le rejeux de traces de mobilité réelles, que ce formalisme peut s'appliquer au routage DTN et qu'il permet de créer des stratégies performantes en terme de taux de livraison et de coût de communication. Enfin, nous étudions une architecture de distribution de contenu en environnement urbain à l'aide de bornes courte portée Bluetooth. Nous étudions plusieurs stratégies de distribution en rejouant des traces collectées lors d'une expérience inédite.

This thesis contributes to the business-driven management of IT systems at different levels. First, a management framework that links together business goals, Service Level Agreements (SLAs), and policy operation is proposed. Then existing policy and SLA specification formalisms are investigated and a specification for SLAs that is policy-driven is proposed. The major contribution of the thesis relates to policy analysis mechanisms. This work contributes to the off-line analysis of low-level policies for validity and consistency with regard to high-level goals and SLAs. On one hand, a policy test type is identified that helps in detecting a new type of abnormal behavior we name policy loops. Neither detecting nor resolving this type of behavior is easy to do in the general case. This work however shows how it can be done for the studied example application. Moreover, a new type of analysis is proposed, that we name policy dynamic analysis, which corresponds to the investigation of how to influence the scheduling of policy execution at runtime so as to achieve better optimization of the high-level business goals. Finally, this work identifies the critical need for simulating policy solutions and presents PS, which is a policy simulator tool that we developed for the purpose of experimenting, analyzing, validating, and optimizing policy solutions before they get to their actual deployment into a real scale environment. Business-driven management is a management paradigm wherewith low-level system configuration actions are derived and operated with a focus on fulfilling and optimizing the initial high-level business goals of a service provider. A set of requirements is needed for enabling such a management paradigm. These include the ability to specify high-level business goals and Service Level Agreements (SLAs), the refinement of these goals and SLAs into low-level configuration actions, as well as the validation of these low-level actions against the specified high-level behavior. A subsequent monitoring loop helps in enhancing future system performance by identifying and remedying defects learned from past operation. Policy-based management has emerged as a preferred mechanism for implementing business-driven management due to the promise to alleviate the configuration and maintenance cost of complex computerized systems by providing a management model that separates implementation functionality from the behavioral logic. Although there has been considerable effort in industry and academia regarding the specification and implementation of policies and SLAs, little focus has been given to the refinement of high-level goals into low-level policies. The interest in the investigation of policy refinement has gained interest only recently. Furthermore, there is a need to investigate the runtime behavior of policy and develop models and techniques that take the goal-oriented policy refinement a step further by considering the dynamics of policy behavior at runtime and how these can relate to the optimization of high-level business goals. This thesis contributes to the business-driven management of IT systems at different levels. First, a management framework that links together business goals, Service Level Agreements (SLAs), and policy operation is proposed. Then existing policy and SLA specification formalisms are investigated and a specification for SLAs that is policy-driven is proposed. The major contribution of the thesis relates to policy analysis mechanisms. This work contributes to the off-line analysis of low-level policies for validity and consistency with regard to high-level goals and SLAs. On one hand, a policy test type is identified that helps in detecting a new type of abnormal behavior we name policy loops. Neither detecting nor resolving this type of behavior is easy to do in the general case. This work however shows how it can be done for the studied example application. Moreover, a new type of analysis is proposed, that we name policy dynamic analysis, which corresponds to the investigation of how to influence the scheduling of policy execution at runtime so as to achieve better optimization of the high-level business goals. Finally, this work identifies the critical need for simulating policy solutions and presents PS, which is a policy simulator tool that we developed for the purpose of experimenting, analyzing, validating, and optimizing policy solutions before they get to their actual deployment into a real scale environment., Dans cette thèse, nous contribuons à la gestion orientée buts d'affaires des systèmes informatiques à différents niveaux d'abstraction des politiques. D'abord, nous proposons un cadre de gestion qui lie ensemble les buts d'affaires, les accords de niveau de service (SLAs), et l'exécution des politiques. Puis, nous étudions les formalismes existants de spécification des politiques et des SLAs et proposons une spécification orientée-politiques des SLAs qui par conséquent s'adapte bien pour une approche de raffinement basée sur les politiques. La contribution principale de la thèse se relie cependant aux mécanismes d'analyse des politiques. Nous contribuons à l'analyse off-line de la validité et l'uniformité des politiques de bas niveau en ce qui concerne les buts de haut niveau et les SLAs. D'une part, nous identifions un type de test des politiques qui aide à détecter un nouveau type de comportement anormal que nous appelons boucles de politique. Ni détecter ni résoudre ce type de comportement n'est facile à faire dans le cas général. Nous montrons cependant comment il peut être fait pour l'exemple d'application étudiée. D'autre part, nous suggérons un nouveau type d'analyse, que nous appelons analyse dynamique des politiques, et qui correspond à l'investigation de la façon à influencer l'ordonnancement de l'exécution des politiques au temps d'exécution afin de réaliser une meilleure optimisation des buts d'affaires de haut niveau. En conclusion, nous identifions le besoin critique de simuler les solutions de gestion par politiques et nous présentons PS, qui est un simulateur de politiques que nous avons développé afin de permettre l'expérimentation, l'analyse, la validation, et l'optimisation des solutions de gestion par politique avant leur déploiement dans une plateforme de gestion réelle. Le paradigme de gestion orientée buts d'affaires vise à ce que les actions de configuration de bas niveau d'un système informatique soient dérivées et actionnées d'une façon qui permet d'accomplir et optimiser les buts de haut niveau initiaux du fournisseur de service. Un ensemble de conditions est nécessaire pour permettre un tel paradigme de gestion. Celles-ci incluent la capacité de spécifier les buts d'affaire de haut niveau ainsi que des Contrats de Niveau de Service (SLAs), le raffinement de ces buts et SLAs en des actions de configuration de bas niveau, aussi bien que la validation de ces actions de bas niveau contre le comportement de haut niveau indiqué. Enfin, la boucle de surveillance aide à augmenter la performance et correction des futures exécutions du système en identifiant et en remédiant à des défauts observés lors d'exécutions antérieures. La gestion par politiques a émergé comme mécanisme de préféré pour la mise en œuvre de la gestion orientée buts d'affaires vu la promesse qu'elle offre d'alléger le coût de configuration et d'entretien de systèmes automatisés complexes en fournissant un modèle de gestion qui sépare la fonctionnalité d'exécution de la logique comportementale. Bien qu'il y ait eu des efforts considérables, à la fois dans l'industrie et le milieu universitaire, sur la spécifications et l'exécution des politiques et des SLAs, il y a eu peu d'efforts sur le raffinement des buts de haut niveau en des politiques de bas niveau. En plus, il y a besoin d'étudier le comportement d'exécution des politiques et de développer des modèles et des techniques qui emmènent plus loin le raffinement orienté-politiques des buts par la considération de la dynamique du comportement des politiques au temps d'exécution et comment ceux-ci peuvent se relier à l'optimisation des buts d'affaires de haut niveau. Dans cette thèse, nous contribuons à la gestion orientée buts d'affaires des systèmes informatiques à différents niveaux d'abstraction des politiques. D'abord, nous proposons un cadre de gestion qui lie ensemble les buts d'affaires, les accords de niveau de service (SLAs), et l'exécution des politiques. Puis, nous étudions les formalismes existants de spécification des politiques et des SLAs et proposons une spécification orientée-politiques des SLAs qui par conséquent s'adapte bien pour une approche de raffinement basée sur les politiques. La contribution principale de la thèse se relie cependant aux mécanismes d'analyse des politiques. Nous contribuons à l'analyse off-line de la validité et l'uniformité des politiques de bas niveau en ce qui concerne les buts de haut niveau et les SLAs. D'une part, nous identifions un type de test des politiques qui aide à détecter un nouveau type de comportement anormal que nous appelons boucles de politique. Ni détecter ni résoudre ce type de comportement n'est facile à faire dans le cas général. Nous montrons cependant comment il peut être fait pour l'exemple d'application étudiée. D'autre part, nous suggérons un nouveau type d'analyse, que nous appelons analyse dynamique des politiques, et qui correspond à l'investigation de la façon à influencer l'ordonnancement de l'exécution des politiques au temps d'exécution afin de réaliser une meilleure optimisation des buts d'affaires de haut niveau. En conclusion, nous identifions le besoin critique de simuler les solutions de gestion par politiques et nous présentons PS, qui est un simulateur de politiques que nous avons développé afin de permettre l'expérimentation, l'analyse, la validation, et l'optimisation des solutions de gestion par politique avant leur déploiement dans une plateforme de gestion réelle.

Les recherches exposées dans ce document portent sur l'étude du rôle de HSF2 au cours du développement du système nerveux central. Les Heat Shock Factors (HSF) sont impliqués dans la réponse au choc thermique et également au cours du développement embryonnaire. Mes travaux ont démontré que HSF2 est requis au cours de la formation du cortex cérébral pour la migration de certains neurones en régulant directement l'expression de p35, sous unité activatrice de CDK5. D'autres cibles ont été identifiées NudE, Dclk, Dab1 nécessaires à la migration des neurones en participant à la dynamique du cytosquelette. De plus, ces travaux montrent que HSF2 module la prolifération et la différenciation des cellules souches neurales (NSC) et des progéniteurs (NP) car i) par électroporation in ovo chez le poulet, la surexpression de HSF2 provoque une augmentation de la prolifération des NP; ii) les NSC Hsf2−/− en culture présentent un retard de prolifération, de survie et de différenciation. Ainsi, HSF2 pourrait assister la décision cellulaire des NSC/NP vers la prolifération ou la différenciation et la migration, tel un aiguilleur de destin cellulaire, data unavailable