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Boromycin is a boron-containing macrolide antibiotic produced by Streptomyces antibioticus with potent activity against certain viruses, Gram-positive bacteria and protozoan parasites. Most antimalarial antibiotics affect plasmodial organelles of prokaryotic origin and have a relatively slow onset of action. They are used for malaria prophylaxis and for the treatment of malaria when combined to a fast-acting drug. Despite the success of artemisinin combination therapies, the current gold standard treatment, new alternatives are constantly needed due to the ability of malaria parasites to become resistant to almost all drugs that are in heavy clinical use. In vitro antiplasmodial activity screens of tetracyclines (omadacycline, sarecycline, methacycline, demeclocycline, lymecycline, meclocycline), macrolides (oleandomycin, boromycin, josamycin, troleandomycin), and control drugs (chloroquine, clindamycin, doxycycline, minocycline, eravacycline) revealed boromycin as highly potent against Plasmodium falciparum and the zoonotic Plasmodium knowlesi. In contrast to tetracyclines, boromycin rapidly killed asexual stages of both Plasmodium species already at low concentrations (~ 1 nM) including multidrug resistant P. falciparum strains (Dd2, K1, 7G8). In addition, boromycin was active against P. falciparum stage V gametocytes at a low nanomolar range (IC50: 8.5 ± 3.6 nM). Assessment of the mode of action excluded the apicoplast as the main target. Although there was an ionophoric activity on potassium channels, the effect was too low to explain the drug´s antiplasmodial activity. Boromycin is a promising antimalarial candidate with activity against multiple life cycle stages of the parasite.

Malaria ist weltweit eine der bedeutendsten parasitären Erkrankungen, die unbehandelt zum Tod führen kann. Hervorgerufen wird sie durch Parasiten der Gattung Plasmodium. Der Erkrankung steht lediglich eine begrenzte Anzahl an wirksamen Medikamenten entgegen, deren Anwendungsbereiche durch Nebenwirkungen und Resistenzen weiter eingeschränkt werden. Mit der Entdeckung des parasitären Apikoplasten, einem speziellen Organell, das im evolutionären Verlauf durch sekundäre Endosymbiose aus einer Rotalge entstanden ist, erschlossen sich neue potentielle Angriffspunkte für die Malariatherapie mit Antibiotika. Diese zielen auf die housekeeping-Funktionen des Apikoplasten ab, welche für das Überleben des Parasiten essentiell sind. Viele Antibiotika zeigen einen verzögerten Wirktyp, den delayed death effect. Eines der möglichen Targets innerhalb des Apikoplasten ist die Peptiddeformylase, eine Metalloprotease, welche die hydrolytische Abspaltung des Formylrestes von Formylmethionin katalysiert. In einer vorhergehenden Arbeit konnten durch ein virtuelles Screening der ZINC-Datenbank drei Substanzen identifiziert werden, die IC50-Werte gegen den multiresistenten Dd2-Stamm von P. falciparum im nanomolaren Bereich aufweisen. Basierend auf den gefundenen Wirkstoffen werden im Rahmen der vorliegenden Arbeit neu synthetisierte Verbindungen vorgestellt und Struktur-Wirkungs-Beziehungen abgeleitet. In diesem Zusammenhang wird zum einen untersucht, welchen Einfluss verschiedene funktionelle Gruppe auf die antiplasmodiale Wirksamkeit haben, zum anderen, wie sich die Verlängerung bzw. die Verkürzung der vorhandenen Alkylketten auf die Wirksamkeit und Selektivität auswirkt. Zusätzlich werden die Syntheserouten für die drei Wirkstoffe dargelegt., Malaria is one of the most important parasitic diseases worldwide and can lead to death if left untreated. It is caused by parasites of the genus plasmodium. Only a limited number of effective drugs are available for treatment. Moreover, their application areas are severely limited by side effects and drug resistances. As a new potential target a specific organelle has been described: the apikoplast. The endosymbiotic origin of this organelle explains its susceptibility to antibiotics. They are targeted on the housekeeping functions of the apikoplast which are essential for the survival of the parasite. Many antibiotics show a delayed type of action, the delayed death effect. One possible target within the apikoplast is the peptide deformylase, a metalloprotease that catalyzes the hydrolytic cleavage of the formyl group of formylmethionine. In a virtual screening of the ZINC database three compounds have been identified as possible leads. These inhibitors displayed IC50 values against the multidrug-resistant Dd2 strain of P. falciparum in a nanomolar range. Based on these three molecules this thesis presents newly synthesized derivatives which have been used to establish structure-activity relationships (SAR). The influence of different functional groups as well as the length of the alkyl chains has been the focus of this investigation. In addition, the synthetic routes for the three agents are presented.