1. Characterization of Renal Injury and Inflammation in an Experimental Model of Intravascular Hemolysis
- Author
-
Merle, Nicolas, Grunenwald, Anne, Figueres, Marie-Lucile, Chauvet, Sophie, Daugan, Marie, Knockaert, Samantha, Robe-Rybkine, Tania, Noe, Remi, May, Olivia, Frimat, Marie, Brinkman, Nathan, Gentinetta, Thomas, Miescher, Sylvia, Houillier, Pascal, Legros, Véronique, Gonnet, Florence, Blanc-Brude, Olivier, Rabant, Marion, Daniel, Régis, Dimitrov, Jordan, Roumenina, Lubka, Centre de Recherche des Cordeliers (CRC (UMR_S_1138 / U1138)), École pratique des hautes études (EPHE), Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Sorbonne Université (SU), Hôpital Européen Georges Pompidou [APHP] (HEGP), Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Hôpitaux Universitaires Paris Ouest - Hôpitaux Universitaires Île de France Ouest (HUPO), Lille Inflammation Research International Center - U 995 (LIRIC), Institut Pasteur de Lille, Réseau International des Instituts Pasteur (RIIP)-Réseau International des Instituts Pasteur (RIIP)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Lille-Centre Hospitalier Régional Universitaire [Lille] (CHRU Lille), CSL Behring, Service de Physiologie [Georges-Pompidou], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Hôpital Européen Georges Pompidou [APHP] (HEGP), Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Hôpitaux Universitaires Paris Ouest - Hôpitaux Universitaires Île de France Ouest (HUPO)-Hôpitaux Universitaires Paris Ouest - Hôpitaux Universitaires Île de France Ouest (HUPO)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5), Laboratoire Analyse et Modélisation pour la Biologie et l'Environnement (LAMBE), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université de Cergy Pontoise (UCP), Université Paris-Seine-Université Paris-Seine-Université d'Évry-Val-d'Essonne (UEVE)-Institut de Chimie du CNRS (INC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Paris Saclay (COmUE), Paris-Centre de Recherche Cardiovasculaire (PARCC - UMR-S U970), Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Hôpitaux Universitaires Paris Ouest - Hôpitaux Universitaires Île de France Ouest (HUPO)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Hôpitaux Universitaires Paris Ouest - Hôpitaux Universitaires Île de France Ouest (HUPO)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), CHU Necker - Enfants Malades [AP-HP], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP), ANR-15-CE15-0001,INFLACOMP,Inflammation et lésions endothéliales induites par le Complément et l'hémolyse(2015), ANR-12-JSV1-0006,PIKinART,Role de la phosphoinositide 3-kinase dans les pathologies artérielles: une cible pharmacologique prometteuse(2012), ANR-11-IDEX-0005,USPC,Université Sorbonne Paris Cité(2011), École pratique des hautes études (EPHE)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Sorbonne Université (SU), Centre interuniversitaire de recherche et d'ingenierie des matériaux (CIRIMAT), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National Polytechnique (Toulouse) (Toulouse INP), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées, Institut de Biologie du Développement de Marseille (IBDM), Aix Marseille Université (AMU)-Collège de France (CdF)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Centre Hospitalier Régional Universitaire [Lille] (CHRU Lille), Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (APHP)-Hôpital Européen Georges Pompidou [APHP] (HEGP), Hôpitaux Universitaires Paris Ouest - Hôpitaux Universitaires Île de France Ouest (HUPO)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (APHP)-Hôpitaux Universitaires Paris Ouest - Hôpitaux Universitaires Île de France Ouest (HUPO)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5), Laboratoire Analyse et Modélisation pour la Biologie et l'Environnement (LAMBE - UMR 8587), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Paris-Saclay-Université d'Évry-Val-d'Essonne (UEVE)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université de Cergy Pontoise (UCP), Université Paris-Seine-Université Paris-Seine, Centre de Recherche Cardiovasculaire de Lariboisiere, Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), ANR-15-CE15-0001,INFLACOMP,Inflammation et lésions endothéliales induites par le Complément et l’hémolyse(2015), ANR-11-IDEX-0005-02/11-IDEX-0005,USPC,USPC(2011), École Pratique des Hautes Études (EPHE), Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (APHP)-Hôpitaux Universitaires Paris Ouest - Hôpitaux Universitaires Île de France Ouest (HUPO), Lille Inflammation Research International Center (LIRIC), Réseau International des Instituts Pasteur (RIIP)-Réseau International des Instituts Pasteur (RIIP)-Centre Hospitalier Régional Universitaire [Lille] (CHRU Lille)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Lille, Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (APHP)-Hôpitaux Universitaires Paris Ouest - Hôpitaux Universitaires Île de France Ouest (HUPO)-Hôpitaux Universitaires Paris Ouest - Hôpitaux Universitaires Île de France Ouest (HUPO)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5), Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Hôpital Européen Georges Pompidou [APHP] (HEGP), and Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (APHP)-Hôpitaux Universitaires Paris Ouest - Hôpitaux Universitaires Île de France Ouest (HUPO)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (APHP)-Hôpitaux Universitaires Paris Ouest - Hôpitaux Universitaires Île de France Ouest (HUPO)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)
- Subjects
Erythrocytes ,hemopexin ,Immunology ,endothelial activation ,Kidney ,phenylhydrazine ,[SDV.IMM.II]Life Sciences [q-bio]/Immunology/Innate immunity ,[SDV.MHEP.UN]Life Sciences [q-bio]/Human health and pathology/Urology and Nephrology ,Mice ,Lipocalin-2 ,Human Umbilical Vein Endothelial Cells ,Animals ,Humans ,Hepatitis A Virus Cellular Receptor 1 ,Vascular Diseases ,heme ,Cells, Cultured ,Original Research ,Acute Kidney Injury ,Phenylhydrazines ,Mice, Inbred C57BL ,Disease Models, Animal ,Ki-67 Antigen ,inflammation ,kidney injury ,Female ,hemolysis ,E-Selectin ,Biomarkers ,experimental model of intravascular hemolysis - Abstract
International audience; Intravascular erythrocyte destruction, accompanied by the release of pro-oxidative and pro-inflammatory components hemoglobin and heme, is a common event in the pathogenesis of numerous diseases with heterogeneous etiology and clinical features. A frequent adverse effect related to massive hemolysis is the renal injury and inflammation. Nevertheless, it is still unclear whether heme––a danger-associated molecular pattern––and ligand for TLR4 or upstream hemolysis-derived products are responsible for these effects. Well-characterized animal models of hemolysis with kidney impairment are needed to investigate how hemolysis drives kidney injury and to test novel therapeutic strategies. Here, we characterized the pathological processes leading to acute kidney injury and inflammation during massive intravascular hemolysis, using a mouse model of phenylhydrazine (PHZ)-triggered erythrocyte destruction. We observed profound changes in mRNA levels for markers of tubular damage (Kim-1, NGAL) and regeneration (indirect marker of tubular injury, Ki-67), and tissue and vascular inflammation (IL-6, E-selectin, P-selectin, ICAM-1) in kidneys of PHZ-treated mice, associated with ultrastructural signs of tubular injury. Moreover, mass spectrometry revealed presence of markers of tubular damage in urine, including meprin-α, cytoskeletal keratins, α-1-antitrypsin, and α-1-microglobulin. Signs of renal injury and inflammation rapidly resolved and the renal function was preserved, despite major changes in metabolic parameters of PHZ-injected animals. Mechanistically, renal alterations were largely heme-independent, since injection of free heme could not reproduce them, and scavenging heme with hemopexin in PHZ-administered mice could not prevent them. Reduced overall health status of the mice suggested multiorgan involvement. We detected amylasemia and amylasuria, two markers of acute pancreatitis. We also provide detailed characterization of renal manifestations associated with acute intravascular hemolysis, which may be mediated by hemolysis-derived products upstream of heme release. This analysis provides a platform for further investigations of hemolytic diseases and associated renal injury and the evaluation of novel therapeutic strategies that target intravascular hemolysis.
- Published
- 2018
- Full Text
- View/download PDF