Search

Posttraumatski stresni poremećaj (PTSP) je stresom izazvan poremećaj koji se razvija nakon izlaganja traumatskom događaju. Patofiziologija PTSP-a uključuje poremećaje dopaminergičke funkcije. Funkcionalni polimorfizam rs4680 (Val108/158Met) katehol-o-metil transferaze (COMT) je zbog utjecaja na aktivnost samog enzima, važan za regulaciju degradacije dopamina, posebice u prefrontalnom korteksu. Oblik enzima s valinom se povezuje s njegovom povećanom aktivnošću. Cilj ovog diplomskog rada bilo je ispitati povezanost genotipa obzirom na polimorfizam rs4680 gena COMT i težine simptoma PTSP-a procijenjenih kliničkom ljestvicom pozitivnih i negativnih simptoma (PANSS). Studija je uključila 573 muškarca oboljelih od PTSP-a izazavnog ratnim iskustvom kod kojih je težina simptoma prema PANSS-u ovisila o tome jesu li pušači. Istraživanje je pokazalo značajnu povezanost genotipa Met/Met s manjim brojem bodova ostvarenih na PANSS podljestvicama za kogniciju, psihotične simptome i agitaciju kod nepušača te s većim brojem bodova ostvarenih na općoj psihopatološkoj ljestvici kod pušača. Zaključno, polimorfizam rs4680 gena COMT je povezan s težinom pojedinih simptoma procjenjenih prema PANSS-u. Posttraumatic Stress Disorder (PTSD) is a stress-related disorder caused by an exposure to a traumatic event. Pathophysiology of PTSD involves dysfunctions in dopaminergic system. A functional polymorphism rs4680 (Val108/158Met) of catechol-o-methyltransferase (COMT), due to its effect on the activity of the enzyme, plays an important role in dopamine degradation, especially in prefrontal cortex. The valine variant is associated with increased enzymatic activity. The aim of this thesis was to examine the association of COMT rs4680 genotypes and severity of PTSD symptoms according to positive and negative syndrome scale (PANSS). The study included 573 men with combat related PTSD, whose symptoms' severity according to the PANSS was related to their smoking status. Results indicated a significant association of Met/Met genotype with lower scores on PANSS cognitive, psychosis and excitement subscales in nonsmokers and with higher scores on general psychopathology scale in smokers. In conclusion, the COMT rs4680 polymorphism contributes to the severity of individual PTSD symptoms assessed using the PANSS.

Alkoholizam je česta i izrazito složena psihijatrijska bolest čija neurobiološka podloga velikim dijelom obuhvaća poremećaje dopaminergičke funkcije na koju bitno utječu dopaminski receptori i metabolički enzimi dopamina. Rezultati ovog istraživanja pokazali su značajne razlike u frekvenciji genotipova obzirom na polimorfizam varijabilnog broja ponavljanja u 3. egzonu gena za dopaminski receptor D4 između kontrolnih i ispitanika s alkoholizmom te povišenu aktivnost trombocitne monoaminooksidaze tipa B (MAO-B) u osoba s alkoholizmom. Polimorfizam Val108/158Met gena katehol-o-metil transferaze bio je povezan sa suicidalnim ponašanjem, pokušajem suicida i početkom prekomjerne uporabe alkohola. Frekvencije genotipova obzirom na polimorfizam A/G 13. introna gena MAO-B se razlikovala između ženskih ispitanika ovisnih o alkoholu sa i bez pokušaja suicida. Analizom ukupnih citoplazmatskih proteina pronađeno je 14 različito eksprimiranih proteinskih točaka između suicidalnih i nesuicidalnih ovisnika o alkoholu.

Biološki i genetski pokazatelji i suicidalno ponašanje u posttraumatskom stresnom poremećaju Nela Pivac1, Gordana Nedić1, Maja Mustapić1, Dorotea Muck-Šeler1, Mirjana Grubišić-Ilić2, Dragica Kozarić-Kovačić2 1Zavod za molekularnu medicinu, Institut Ruđer Bošković, Zagreb, Bijenička 54 2Klinička bolnica Dubrava, Odjel psihijatrije, Referentni centar Ministarstva zdravstva i socijalne skrbi Republike Hrvatske za poremećaje uzrokovane stresom, Regionalni centar za psihotraumu Zagreb, Zagreb, Avenija Gojka Šuška 6 Posttraumatski stresni poremećaj (PTSP) je psihijatrijska bolest karakterizirana prisustvom tri skupine simptoma (ponovno proživljavanje, izbjegavanje i povećana pobuđenost). PTSP je praćen različitim komorbidnim poremećajima i poremećajima ponašanja, a često i suicidalnim ponašanjem. Neurobiološka podloga PTSP-a veže se za promijenjeno funkcioniranje različitih neurotransmitorskih (dopamin, noradrenalin, serotonin (5-HT) i neuroendokrinih sustava. Suicidalno ponašanje je također povezano s promjenama dopaminergičke, noradrenergičke, i 5-HT neurotransmisije. Budući da biološka i genetska podloga PTSP-a i suicidalnog ponašanja još uvijek nije jasna, istraživanja bioloških i genetskih pokazatelja mogu poboljšati razumijevanje nastanka i prevencije PTSP-a i suicidalnih pokušaja. Monoaminooksidaza (MAO) je enzim koji katalizira deaminaciju različitih neurotransmitora (dopamin, 5-HT, noradrenalin) i egzogenih amina. Javlja se u dva oblika (MAO-A i MAO-B). Trombocitna MAO je MAO-B oblika i njezina aktivost se često koristi kao pokazatelj različitih poremećaja ponašanja kao što je suicidalno, te nekih psihijatrijskih poremećaja. Pretpostavljalo se da je polimorfizam koji se nalazi u ponavljajućoj regiji 13. introna gena za MAO-B funkcionalan. Kod tog se polimorfizma radi se o promjeni jedne baze (A ili G ) smještene 36 bp uzvodno od granice 13. introna i 14. egzona. Istraživanja o njegovoj funkcionalnosti nisu jedinstvena, jer su pokazala da nosioci alela G imaju povišenu ili nepromijenjenu aktivnost MAO-B u trombocitima. Katehol-o-metil transferaza (COMT) je enzim koji katabolizira dopamin, noradrenalin i adrenalin i rizični je čimbenik za razne psihijatrijske poremećaje, te poremećena ponašanja kao što su ljutnja, agresija i suicidalnost. Postoji funkcionalni polimorfizam gena COMT (zamjena G u A u egzonu 4 gena za COMT lociranog na kromosomu 22 (regija 22q11.1-q11.2) koji rezultira zamjenom valina u metionin u proteinu na položaju 158. Nosioci valin-alela imaju povećanu aktivnost COMT-a, dok nosioci metionin-alela imaju smanjenu aktivnost COMT-a. Serotoninski transporter (5-HT transporter, 5-HTT) je proteinski prijenosnik koji na završetcima 5-HT aksona prekida djelovanje 5-HT unutar sinapse, dok na membrani trombocita služi za unos 5-HT iz krvi. Gen za serotoninski transporter (5HTT) smješten je na 17 kromosomu (regija 17q11.-q12) i važan je za regulaciju 5-HT neurotransmisije te za djelovanje antidepresivnih lijekova. Postoji polimorfizam u promotorskoj regiji gena 5HTT, i naziva se 5-HTTLPR, i najčešći aleli jesu alel sa 14 ponavljajućih jedinica ili kratki (short S) alel te alel sa 16 ponavljajućih jedinica ili dugi (long L) alel. Smatra se da je alel S udružen s pojavom depresije, suicidalnim idejama i suicidalnim pokušajima u osoba koje su nedavno bile izložene traumatskim događajima. Cilj ovog istraživanja bio je odrediti aktivnost MAO-B u trombocitima i distribuciju genotipova i alela za MAO-B, COMT i 5HTT kod oboljelih od PTSP-a, podijeljenih prema suicidalnom ponašanju na suicidalne i nesuicidalne osobe. U veterana Domovinskog rata s kroničnim PTSP-om dijagnosticiranom prema DSM-IV kriterijima, određeni su aktivnost MAO-B pomoću fluorimetrijske metode te genotipovi MAO-B i COMT pomoću real time PCR metode. 5HTTLPR je određen pomoću lančane reakcije polimerazom (PCR) te razdvajanjem amplificiranog produkta na 2%-tnom agaroznom gelu. Veterani s PTSP-om bili su podijeljeni na one sa ili bez suicidalnog ponašanja. Suicidalno ponašanje procijenjeno je pomoću strukturiranog psihijatrijskog intervjua, i pomoću Hamiltonove ocjenske skale za depresiju, pitanje 3- suicidalnost. Svi su ispitanici bili podijeljeni na nesuicidalne (broj bodova 0) i suicidalne ( broj bodova ³ ; 1). Statistička obrada podataka učinjena je pomoću Kruskal Wallisove analize varijance rangova i Mann Whitney-evog testa i dvostruke analize varijance (aktivnost trombocitne MAO-B), dok je učestalost genotipova i pojedinih alela u uzorku, te značajnost odstupanja uočene distribucije od očekivane (Hardy-Weinbergova distribucija) određena pomoću χ 2-testa. Veterani oboljeli od PTSP-a sa ili bez suicidalnog ponašanja imali su značajno različitu aktivnost trombocitne MAO-B, no te su razlike nastale radi pušenja cigareta (dakle pušačkog statusa), a ne zbog prisutnosti suicidalnog ponašanja Naime, nije bilo značajnih razlika u aktivnosti trombocitne MAO-B između suicidalnih i nesuicidalnih nepušača i pušača. Pokazani su značajni učinci pušenja, ali ne i genotipa ili interakcije između genotipa i pušenja, na aktivnost trombocitne MAO-B. Učestalost pojavljivanja genotipa MAO-B bila je slična među suicidalnim i nesuicidalnim veteranima. Polimorfizam na 13. intronu MAO-B gena nije bio funkcionalan, i nije utjecao na aktivnost MAO-B u trombocitima svih ispitanika. Rezultati upućuju da aktivnost MAO-B u trombocitima i polimorfizam na 13. intronu gena MAO-B nisu dobri pokazatelji suicidalnog ponašanja u veterana s PTSP-om. Istraživanja polimorfizma gena za COMT i 5-HTT pokazala su kako nema značajnih razlika u pojavi genotipova AA, AG i GG ili alela G i A za COMT ili genotipova LL, LS i SS i alela L ili S za 5-HTT između suicidalnih i nesuicidalnih veterana s PTSP-om. Nisu potvrđena očekivanja da će suicidalni veterani s PTSP-om bili su češći nosioci metionin alela koji je povezan sa sniženom aktivnosti COMT-a, a ta smanjena aktivnost izaziva povećan dopaminergički utjecaj na prefrontalni korteks, i posljedično poremećaje emocionalnog procesiranja te agresivno i suicidalno ponašanje. Nadalje, nije pronađena povezanost između S alela i suicidalnog ponašanja u veterana s PTSP-om. Naši dobiveni rezultati upućuju na potrebu povećanja broja ispitanika i ne isključuju mogućnost da su ti biološki i genetski pokazatelji povezani s jače izraženim suicidalnim ponašanjem, odnosno suicidalnim pokušajima. U zaključku, treba nastaviti istraživati biološke i genetske pokazatelje suicidalnog ponašanja u usko definiranim skupinama ispitanika s PTSP-om kako bi se što prije otkrile osobe koje su sklone suicidalnom ponašanju, u svrhu bolje prevencije suicidalnih pokušaja i adekvatnog liječenja.