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Tese (Doutorado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Ciências Da Saúde, 2021. A leishmaniose tegumentar americana (LTA) é endêmica no Brasil com grande impacto na saúde pública do país. Os tratamentos atualmente preconizados apresentam elevada frequência de efeitos adversos (EA) e crescentes taxas de falha terapêutica com resistência parasitária. Objetivo: Avaliar a cura clínica e EA do tratamento oral com a associação da miltefosina e pentoxifilina (M+P) em comparação à associação do antimonial pentavalente injetável e pentoxifilina oral (A+P) na LTA. Métodos: Realizou-se um ensaio clínico randomizado (ECR) aberto piloto com pacientes diagnosticados com LTA em dois centros de referência na Região Centro-Oeste do Brasil. Os pacientes randomizados para o grupo experimental M+P receberam 50mg de miltefosina duas vezes ao dia associado a pentoxifilina 400mg três vezes. Os pacientes do grupo A+P receberam 20mgSbV/kg/dia, até o máximo de 1215mg/dia, por via intravenosa e pentoxifilina 400mg três vezes ao dia. O tempo de tratamento foi de 28 dias para leishmaniose mucosa (LM) e por 20 dias para leishmaniose cutânea (LC). Os pacientes foram avaliados para cura após 90 e 180 dias após o início do tratamento e monitorados semanalmente durante o tratamento para a ocorrência de EA. Resultados: Foram incluídos 43 pacientes, sendo 25 com LM e 18 com LC. Identificou- se a L. (V.) braziliensis em todos os pacientes com PCR positiva (40,9% no grupo M+P e 57,14% no grupo A+P). A ocorrência de EA foi maior no grupo A+P, tanto na análise univariada (p=0.003) quanto na multivariada (p = 0,0322). A necessidade de interrupção de tratamento por EA grave também foi maior no grupo A+P (p=0,027). Pacientes com LC apresentam risco de cura 7,73 vezes maior do que aqueles com LM (p = 0,0425) e também risco de EA 10,32 vezes maior (p = 0,0330). Não houve diferença entre o risco de cura dos dois grupos de tratamento (p = 0,0589). Conclusão: Neste ECR piloto o esquema terapêutico M+P apresentou risco de cura semelhante ao A+P com menor risco de EA. Ensaios clínicos com maior número de pacientes e maior tempo de seguimento são recomendados. American tegumentary leishmaniasis (ATL) is endemic in Brazil and has a high impact in the country’s public health. Currently, the preconized treatments have elevated frequency of adverse effects (AE) and growing rates of therapeutic failure due to parasitological resistance. Objective: Evaluate the clinical cure and AE of the association of miltefosine and pentoxifylline (M+P) in comparison with the association of intravenous pentavalente antimonial and oral pentoxifylline in the treatment of ATL. Methods: A pilot open- label randomized clinical trial was conduct with ALT patients in two refence treatment center in the central-west region of Brazil. Patients randomized to the experimental group received 50mg of miltefosine twice a day and 400mg of pentoxifylline three times a day. Patients in the A+P group received 20mgSbV/kg/day up to 1215mg/day intravenously and 400mg of pentoxifylline three times a day. Patients with mucosal leishmaniasis (ML) received treatment for 28 days and patients with cutaneous leishmaniasis (CL) for 20 days. Cure was accessed 90 and 180 days after the begin of the treatment and patients were monitored for AD weekly while receiving treatment. Results: Forty-three patient were included, 25 with ML and 18 with CL. L. (V.) braziliensis was identified in all patients with positive PCR (40.9% in the M+P group and 57.14% in the A+P group). The frequency of AE was higher in the A+P group both in the univariate (p=0.003) and the multivariate analysis (p=0.0322). The frequency of treatment interruption due to severe AE was also higher in the A+P group (p=0.027). Patient with CL had a 7.73 times higher risk of cure than patients with ML (p=0.0425) and also a 10.32 times higher risk of AE (p=0.0330). There was no difference between the risk of cure in both treatment groups (p=0.0589). Conclusion: In this pilot randomized clinical trial the M+P treatment had similar cure risk compared to the A+P treatment with lower risk of AE. More studies with higher number of patient and longer follow up are recommended.

Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Ciências Médicas, Programa de Pós-Graduação em Ciências Médicas, 2016. Introdução: a Leishmaniose Tegumentar Americana (LTA) é uma doença negligenciada tanto em relação a métodos diagnósticos de baixa complexidade como em relação ao tratamento pelo uso de medicação extremamente tóxica e sem esquemas terapêuticos com associações medicamentosas há mais de 100 anos. O diagnóstico preciso das formas clínicas de LTA é importante porque a forma mucosa requer maior tempo de tratamento com drogas tóxicas, tem uma evolução crônica, uma alta taxa de recorrência, podendo gerar deformidades e morte. Métodos: nosso objetivo foi estudar o perfil clínico e exames laboratoriais de pacientes tratados em clínica de referência para LTA no HUB-UnB, no Centro-Oeste do Brasil entre 2001-2014, para diferenciar a forma mucosa (LM) da cutânea (LC), utilizando análise multivariada. Resultados: de 1019 pacientes com lesões suspeitas, 737 tiveram LTA. A análise univariada mostrou que os pacientes com LM, quando comparado aos LC, tinham maior idade média (p

A leishmaniose tem sido documentada em diversos países, sendo estimada uma prevalência mundial de 12 milhões, com 400.000 casos novos de doença por ano. A leishmaniose tegumentar americana encontra-se situada entre as grandes endemias existentes no Brasil e na América Latina. OBJETIVO: O objetivo deste estudo é complementar o conhecimento sobre leishmaniose mucosa, apresentando a experiência dos Serviços de Imunologia e de Otorrinolaringologia do Hospital Universitário Professor Edgar Santos da Universidade Federal da Bahia. COMENTÁRIOS: A leishmaniose cutânea é a forma mais comum de leishmaniose tegumentar americana, contudo, concomitantemente ou após anos de doença cutânea podem ocorrer lesões mucosas. A leishmaniose mucosa é causada principalmente pela L. braziliensis braziliensis e, apesar de a mucosa nasal ser a área principalmente acometida, lesões podem também ser documentadas nos lábios, boca, na faringe e na laringe. Fatores do parasito, bem como da resposta imune do hospedeiro podem estar envolvidos na patogênese da lesão tissular na leishmaniose mucosa.Leishmaniasis has been documented in several countries, with an estimated prevalence of 12 million people and an incidence at around 400,000 new cases per year. Leishmaniasis in the New World is one the major endemic diseases in Brazil and Latin America. OBJECTIVE: The aim of this study was to add to the current knowdlegde on mucosal leishmaniasis, bringing the experience of the Imunology and Otolaryngology Departments in the Professor Edgar Santos University Hospital of the Federal University of Bahia. CONCLUSION: Cutaneous leishmaniasis is the most common form of New World Leishmaniasis; mucosal legions may occur simultaneously or after years of disease. Mucosal leishmaniasis is caused mainly by L. braziliensis braziliensis; although the nasal mucosa is the most affected area, lesions may be found on the lips, mouth, pharynx and larynx. In addition to parasite-related factors, the host immune response may be involved in the pathogenicity of lesions in mucosal leishmaniasis.

A infecção humana por Leishmania braziliensis pode levar ao desenvolvimento de manifestações clínicas cutânea e mucosa, sendo que a forma clínica mucosa está associada à exacerbação da resposta imune inflamatória, causando extensa destruição do tecido. O tratamento da leishmaniose é, ainda hoje, baseado na utilização dos antimoniais pentavalentes (SbV). No entanto, a falha deste tratamento é comum e parasitos resistentes já foram detectados. Em virtude dos problemas decorrentes do tratamento com SbV, uma grande diversidade de terapias alternativas, de uso tópico ou sistêmico, vem sendo avaliada para o tratamento da leishmaniose. Desta forma, o objetivo do presente estudo foi investigar o efeito do tratamento com antimônio associado ou não à Pentoxifilina (Ptx) na modulação da resposta imunológica in situ de pacientes com leishmaniose mucosa (LM). Foram avaliadas as frequências de linfócitos T CD4+, T CD8+ e macrófagos CD68+, assim como a expressão das citocinas IFN-, TNF- e IL-10+ e da molécula citotóxica granzima A+, e a correlação entre estes parâmetros imunológicos, em lesões de pacientes com LM pré e pós-tratamentos com SbV ou SbV associado à Ptx. Para isto, foram realizadas reações de imunofluorescência e aquisição de imagens por microscopia confocal em cortes de lesões congeladas obtidas de pacientes com LM antes e após os diferentes tratamentos. Pacientes com LM pré e pós-tratamentos com SbV apresentaram número de células T CD4+, T CD8+ e CD68+ semelhantes. Não foi observada diferença significativa na expressão das diferentes citocinas e granzima A, comparando-se as lesões obtidas pré e pós-tratamento com SbV. Lesões de pacientes com LM pós-tratamento com SbV associado à Ptx apresentaram menor frequência de macrófagos CD68+ quando comparado com lesões de pacientes com LM pré-tratamento, sem alteração nas freqüências de células T CD4+ e T CD8+. Não houve alteração na expressão de IFN-, IL-10 e granzima A pós-tratamento com SbV associado à Ptx. No entanto, observou-se que o tratamento SbV + Ptx leva a uma redução do número de células CD68+TNF-+. Não foram observadas diferenças nas frequências de populações celulares e citocinas comparando-se os tratamentos. O tratamento com SbV associado à Ptx induziu perda da correlação positiva tanto entre o infiltrado inflamatório e o número de células TNF-+, como entre o número de células T CD8+ e granzima A+. O tratamento de Ptx como adjuvante ao SbV pode resultar em uma modulação da resposta imunológica mais eficiente, o que pode explicar a cura mais rápida observada nesse tratamento, beneficiando a população infectada Human infection with Leishmania braziliensis can lead to cutaneous leishmaniasis (CL) or mucosal leishmaniasis (ML). ML is associated with exacerbation of inflammatory immune response, causing extensive damage tissue. Treatment of leishmaniasis is still based on the use of pentavalent antimony (SbV). However, the failure of this treatment is common and resistant parasites have been detected. Due to the problems resulting from SbV treatment a wide variety of alternative therapies has been evaluated for leishmaniasis treatment. The aim this study was to investigate the effect of antimony associated or not to pentoxifylline (Ptx) in the modulation of the in situ immune response of ML patients. We evaluated the frequency of T CD4+, CD8+ cells and CD68+ macrophages, as well as the expression of cytokines IFN-, TNF- and IL-10+ and cytotoxic molecules granzyme A+ and the correlation between these immunological parameters in lesions from ML patients before and after SbV and SbV associated with Ptx treatment, by confocal microscopy. We did not observe differences in the numbers of the different cell populations or cytokines and granzyme A, comparing lesions from patients before and after treatment with SbV. Lesions from ML patients after Ptx associated with SbV treatment had lower frequency of macrophages, as compared to lesions before treatment. There was no change in expression of IFN-, IL-10 and granzyme A in lesions from patients after SbV + Ptx treatment. However, Ptx associated with SbV treatment leads to a reduction in the number of CD68+TNF-+ cells. There were no differences in the frequencies of cell populations and cytokines comparing between lesions from patients submitted to the different treatments. The Ptx associated with SbV treatment induced loss of positive correlation between the inflammatory infiltrate and the number of TNF-+ cells, as well as the number of CD8+ T cells and granzyme A+ cells. Ptx associated with SbV treatment may result in a modulation of the immune response more efficient and consequently an accelerated healing

Introdução: A leishmaniose é uma zoonose tropical endêmica com diferentes formas clínicas, incluindo as formas cutânea, difusa, disseminada, mucosa e visceral. L. (V.) braziliensis é o parasito mais comumente encontrado na leishmaniose tegumentar no Brasil sendo, o principal agente da leishmaniose mucosa. A manifestação da doença e as formas clínicas existentes são dependentes de diversos fatores relacionados ao parasito e ao hospedeiro. Objetivo: Comparar a habilidade de formas amastigotas isoladas de pacientes com leishmaniose cutânea ou mucosa em estimular a produção de citocinas em células mononucleares do sangue periférico (PBMCs) obtidas de doadores sadios. Métodos: Isolados obtidos de pacientes com lesões cutâneas ou mucosas foram inoculados em camundongos deficientes de IFNγ para obtenção de formas amastigotas, que foram separadas por gradiente de densidade usando o Percoll. As PBMCs de indivíduos sadios foram separadas por gradiente de densidade usando o Ficoll e cultivadas por diferentes tempos com as formas amastigotas. O sobrenadante foi coletado para quantificar as citocinas por ELISA e as células restantes foram lisadas para análise do mRNA para citocinas usando o PCR em tempo real. Resultados: As PBMCs produziram IL-1β, IL-6, IL-10 e TGFβ em culturas após a estimulação com amastigotas. Os isolados de lesões cutâneas produziram quantidades semelhantes de IL-6, IL-10 e TGFβ quando comparados com isolados de lesões mucosas. Formas amastigotas obtidas de pacientes com leishmaniose cutânea induziram uma maior produção de IL-1β do que parasitos obtidos de lesões mucosas. A produção de IFNγ, IL-17, e TNF não foi detectada em todos os tempos avaliados, após a estimulação com amastigotas de L. (V.) braziliensis. Conclusão: Os resultados sugerem que formas amastigotas de pacientes com leishmaniose tegumentar interagem com células da imunidade inata, induzindo a produção de citocinas pró e anti inflamatórias, sendo que isolados oriundos de lesão mucosa induzem menos IL-1 do que parasitos obtidos de lesões cutâneas. A maior quantidade de IL-1 favorece uma resposta inflamatória com a migração de células para xv o local da infecção. Uma baixa produção dessa citocina faria com que a doença fosse mais lenta prejudicando a formação de uma resposta adquirida eficiente. Portanto, o parasito poderia ser capaz de sobreviver por um tempo maior no hospedeiro de uma maneira silenciosa, causando a forma mucosa. Introduction: Leishmaniasis is a tropical zoonoses that is endemic, causing different clinical forms including cutaneous, diffuse, disseminated, mucosal and visceral manifestations. The L. (V.) braziliensis is the most common parasite found in cutaneous leishmaniasis in Brazil and is the major agent for the mucosal leishmaniasis. The manifestation of the disease and the clinical forms are dependent on several factors related between the parasite and host. Objective: The aim of this study was to compare the ability of amastigote parasite isolated from patients with cutaneous or mucosal leishmaniasis to stimulate the production of cytokines in peripheral blood mononuclear cells cultures (PBMC) obtained from health donors. Methods: Isolates of patients with cutaneous or mucosal lesion were inoculated in IFNγ knockout mice to obtain amastigotes, which were purifyed by density using Percoll. The PBMCs from healthy individuals were separated by density using Ficoll. The cells were incubated in cultures at different times with amastigotes and then the supernatant were collect to quantify cytokines by ELISA or cells that are used to quantify cytokines using the real time PCR. Results: PBMCs produced higher amounts of IL-1β, IL-6, IL-10 and TGFβ in cultures after stimulation with amastigotes than uninfected controls. When comparing isolates from cutaneous or mucosal disease it was not found differerence regarding to the production of IL-6, IL-10 and TGFβ, but amastigotes from patients with cutaneous leishmaniasis induced more IL-1β than in parasites obtained from mucosal lesion. Production of IFNγ IL17, and TNF was was not detected at different times after stimulation with L. (V.) braziliensis amastigotes. Conclusion: The results suggest that amastigotes of patients with cutaneous leishmaniasis interact with innate immunity cells by inducing the production of proinflammatory or anti-inflammatory and isolated from mucosal lesions induce less IL-1 than parasites obtained from skin lesions. The greatest amount of IL-1 promotes an inflammatory response with migration of cells to the site of infection, so a low xvii production would cause a slower disease and would prejudice an effective acquired response. Thus, the parasite would be able to survive longer in host in a silent way. Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES Conselho Nacional de Pesquisa e Desenvolvimento Científico e Tecnológico - CNPq

Fundação Oswaldo Cruz. Instituto de Pesquisa Clínica Evandro Chagas. Rio de Janeiro, RJ, Brasil. Os antimoniais pentavalentesem doses de 10 a 20mg Sb 5+ /kg/dia continuam sendo o tratamento de escolha para a leishmaniose tegumentar americana (LTA), apesar dos relatos de baixa efetividade e de elevado número de efeitos adversos, inclusive óbito. Este estudo teve como objetivo descrever a efetividade e a segurança do antimoniato de meglumina 5mg Sb 5+ /Kg/dia no tratamento de pacientes com a forma mucosa ou mucocutânea (LM/LMC) da LTA, ao longo de dezesseis anos, no Instituto de Pesquisa Clínica Evandro Chagas (IPEC), Fundação Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro, Brasil. Foi realizado um estudo descritivo e retrospectivo, tipo série de casos acompanhados longitudinalmente. Os dadosforam obtidos dos prontuários dos pacientes com LM/LMC atendidos no Serviço de Otorrinolaringologia do IPEC entre 1º de janeiro de 1989 e 31 de dezembro de 2004 e tratados com baixa dose de antimoniato de meglumina, de forma contínua ou intermitente (em séries com intervalos de descanso). Dos 1667 pacientes com LTA tratados nesse período, 148 (8,9%) apresentavam LM/LMC. Destes, 98 (66,2%) tratados com antimoniato de meglumina 5mg Sb 5+ /Kg/dia foram incluídos neste estudo. A maioria dos pacientes eram homens que desempenhavam atividades de risco para LTA na região Sudeste do Brasil. A apresentação clínica mais frequente foi a forma mucosa tardia com acometimento nasal. Os pacientes submetidos ao tratamento em séries eram na maioria mais velhos e, possivelmente, com mais co-morbidades. Ambos os esquemas terapêuticos apresentaram boa efetividade com reduzido número de efeitos adversos. Mesmo nos pacientes com necessidade de retratamento, estes esquemas se mantiveram bem tolerados e eficazes. Os pacientes que foram tratados com anfotericina B ou alta dose de antimoniato de meglumina após o tratamento com baixa dose, responderam adequadamente. O tratamento com antimoniato de meglumina 5mg Sb 5+ /Kg/dia se mostrou efetivo e bem tolerado no tratamento da LM/LMC, com 91,7% de cura, mesmo que tendo sido necessário mais de um tratamento. Pentavalent antimonials in 10 to 20mg Sb 5+ /kg/day doses are still the first drug of choice for American tegumentary leishmanisis (ATL) treatment despite reports of low efficiency and high number of adverse effects,including death. This study aims at describing the efficiency and safety of 5mg Sb 5+ /Kg/day of meglumine antimoniate in treating patients with mucous or mucocutaneous (ML/MCL) ATL over sixteen years at the Evandro Chagas Clinical Research Institute (IPEC), Oswaldo Cruz Foundation, Rio de Janeiro, Brasil. A retrospective and descriptive studywas conducted with a longitudinal surveillance of a series of cases. Datawere obtained from medical records of patients with ML/ MCL treated at IPEC Otorhinolaringology Department between January 1 st, 1989 and December 31, 2004 with low doses of meglumine antimoniate applied continuously or intermittently (in series with rest intervals). From a total of 1667 patients with ATL treated over that period, 148 (8.9%) presented ML/MCL. From those, 98 (66.2%) treated with 5mg Sb 5+ /Kg/day of meglumine antimoniate were included in the present study. Most patients were men who performed activitieswith risk for ATL in Southeastern Brazil. The most frequent clinical presentation was late mucousal impairment with nasal involvement. Patients undergoing serial treatment were mostly older and possibly with more co-morbidities.Both therapeutic plans presented good efficiency with few adverse effects. Even in patients needing retreatment, these therapeutic plans were well tolerated and efficient. Patients treated with anphotericin B or high dose of meglumine antimoniate,after treatment with low dose, presented an adequate response. Treatment of ML/MCL with 5mg Sb 5+ /Kg/day meglumine antimoniate was effective and well tolerated, with 91.7% healing, even when more than one treatment was needed.

A leishmaniose cutaneomucosa (LM) pode deixar seqüelas graves e estigma. O diagnóstico precoce evita as complicações. Objetivo: Avaliar os marcadores clínicos utilizados no diagnóstico da leishmaniose mucosa. Metodologia: Foram avaliados 21 pacientes oriundos da região metropolitana de Belo Horizonte com diagnóstico confirmado de LM por meio de entrevista clínica, endoscopia nasal, biópsia e intradermorreação de Montenegro. Resultados: A idade média foi de 59 anos, sete (35%) mulheres e 14 (65%) homens. A cicatriz cutânea típica ou história prévia de leishmaniose cutânea foi observada em oito (38%) pacientes e 13 (62%) negaram história de leishmaniose e não tinham cicatriz. O início dos sintomas nasais ou orais até a definição do diagnóstico variou de cinco a 240 meses, média de 65,48 meses. Na intradermorreação de Montenegro, o tamanho médio da pápula foi de 14,5mm e o tamanho não se correlacionou com a duração da doença (p=0,87). O comprometimento nasal predominou e a extensão da lesão mucosa não se correlacionou com a duração da doença. Parasitos foram encontrados em dois (9,52%) espécimes de lesões submetidas à biópsia. Conclusão: Na área geográfica avaliada, o diagnóstico da LM foi tardio. A cicatriz cutânea e história de leishmaniose cutânea prévia não foram bons marcadores clínicos para o diagnóstico de LM. A avaliação otorrinolaringológica associada à intradermorreação de Montenegro e o exame histopatológico das lesões na mucosa para exclusão de outras doenças continuam sendo marcadores importantes para o diagnóstico da LM. Mucocutaneous Leishmaniasis (ML) can leave serious sequelae and stigma. Early diagnosis prevents complications. Objective: To evaluate the clinical markers used for the diagnosis of ML. Methods: Twenty one patients from the metropolitan region of Belo Horizonte with confirmed diagnosis of ML were evaluated through clinical interview, nasal endoscopy and biopsy, Montenegro skin test. Results: The mean age was 59 years, seven (35%) and 14 women (65%) men. Typical cutaneous scar or previous history of cutaneous leishmaniasis were observed in eight patients (38%) and 13 (62%) denied history of leishmaniasis and had no scar. The onset of nasal or oral symptoms until the definition of diagnosis ranged from five to 240 months, an average of 65,48 months. In Montenegro skin test, the average size of papule was 14,5 mm and size did not correlate with the duration of the disease (p = 0.87). Nasal involvement predominated and extension of the lesion in mucosa did not correlate with the duration of the disease. Parasites were found in two (9.52%) specimens of lesions submitted to biopsy. Conclusion: in the evaluated geographical area, diagnosis of the ML was late. Skin scars and cutaneous leishmaniasis prior history were not good clinical markers for diagnosing ML. Otolaryngologic evaluation, Montenegro skin test and histopathologic examination of injuries in the mucosa for exclusion of other diseases remain important markers for the diagnosis of ML.

Os casos notificados de leishmaniose tegumentar americana do município de Belo Horizonte, com ênfase na forma mucosa, foram estudados. Os pacientes foram avaliados quanto ao quadro otorrinolaringológico e se haviam sido acompanhados para controle de cura após tratamento específico da forma mucosa. A seleção dos pacientes baseou-se na análise do banco de dados da Secretaria Municipal de Saúde de Belo Horizonte referente aos casos notificados entre 2001 e 2008 de leishmaniose tegumentar americana com as formas cutânea e mucosa. Foram notificados 745 pacientes, sendo 539(72%) forma cutânea, 137(18%) mucosa e 69(9%) não identificados. Dos pacientes com a forma mucosa, contato telefônico foi tentado com os 58 pacientes que residiam em Belo Horizonte. Dados incorretos da ficha de notificação permitiram contato efetivo com nove (16%), que representaram a amostra dos casos examinados de fato. A análise dos dados referentes aos demais 128 pacientes ficou restrita às informações do banco de dados. Os nove pacientes haviam sido tratados com antimoniato de N-metilglucamina há mais de um ano (quatro haviam sido tratados há menos de cinco anos, três entre cinco e 10 anos e dois há mais de 10 anos). Todos foram submetidos a exame otorrinolaringológico. Endoscopia nasal e biópsia confirmaram recidiva em 3/9 casos avaliados. Nos 3 casos, o diagnóstico ocorreu exclusivamente pela busca ativa decorrente do presente estudo. Concluiu-se que, em Belo Horizonte, os casos de leishmaniose mucosa não estão sendo adequadamente notificados e recidiva de casos previamente tratados com antimoniato de N-metilglucamina confirmou-se como frequente, ocorrendo após o primeiro ano de tratamento. Busca ativa para o acompanhamento, priorizando o exame otorrinolaringológico, deveria ser uma medida adotada nos centros de referência e tratamento desta antropozoonose. Sugere-se o acompanhamento no primeiro ano após o tratamento, conforme preconizado pelo Ministério da Saúde, e por mais quatro anos, devido às recidivas tardias que são frequentes, como evidenciado no presente estudo. The present study evaluated the notified cases of tegumentary leishmaniasis in the city of Belo Horizonte, Brazil, with emphasis in the mucous form, focusing on the otorhinolaryngologycal follow-up after specific treatment. The data-base from the Health Council of Belo Horizonte was carried out regarding the cases of American Tegumentary Leishmaniasis in both types cutaneous and mucous forms notified between 2001 and 2008, as well as a clinical assessment of the mucous cases. Out of 745 patients notified, 539 (72%) presented the skin-type, 137 (18%) the mucous-type, and 69 (9%) unidentified types. Contact was tried with the 58 patients with the mucous form who lived in Belo Horizonte. However, incorrect data on their notification cards allowed effective contact with only nine of them, who had been treated with pentavalent antimony at least one year previously. Out of these nine patients, four had been treated five years before, three, between five and ten years before, and two over ten years before. All of them underwent an otolaryngological exam as part of the present study. Nasal endoscopy and biopsy confirmed recurrence in three of the nine assessed cases. In these three cases, the diagnosis was possible due exclusively to the active research done in the current study. In conclusion, the cases of mucous leishmaniasis in Belo Horizonte were not properly notified. The recurrences of the mucous form previously treated with pentavalent antimony occurred more frequently after the first year of treatment. Regular post-treatment monitoring should be adopted in the centers of such zoonosis not only in the first year, as determined by the Health Ministry, but also afterwards. It is suggested a period of at least another four years, taking into account the late recurrences pointed out by this study.

Submitted by Hiolanda Rêgo (hiolandarego@gmail.com) on 2016-12-21T14:48:29Z No. of bitstreams: 1 Tese_ICS_Eliane Pereira Menezes.pdf: 18598624 bytes, checksum: e2cc868d4bb1be2b815801b4f4db02b8 (MD5) Made available in DSpace on 2016-12-21T14:48:29Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Tese_ICS_Eliane Pereira Menezes.pdf: 18598624 bytes, checksum: e2cc868d4bb1be2b815801b4f4db02b8 (MD5) Estudos mais recentes mostraram uma complexidade da resposta imune e diferentes tipos celulares estão envolvidos na imunoregulação de diversas doenças, incluindo a leishmaniose. Sendo assim, o tipo de resposta imune do hospedeiro infectado é determinado pelo padrão de citocinas produzidas pelos linfócitos T CD4+. A resposta imune Th1 é principalmente representada pela produção de INF-y, IL-2, TNF- e corresponde a denominada imunidade celular que auxilia a resposta efetora de outros linfócitos T CD4+, T CD8+ citotóxicos e macrófagos. A resposta imune Th2 está relacionada com a produção de IL-4, IL-5 e IL-10 e estimulação de linfócitos B na síntese de anticorpos IgG1, IgG4 e IgE, ativação de eosinófilos e mastócitos. As células T regulatórias suprimem ambos os tipos de resposta através de contato celular e pela produção de citocinas como IL-10 e TGF-b. Diversos estudos têm demonstrado uma influência genética em muitas doenças complexas, usando escaneamento de genoma e estudos de associação. Inicialmente diversos estudos mostraram associação entre doenças infecciosas, incluindo a leishmaniose e HLA. Posteriormente, a observação de polimorfismos genéticos em genes de citocinas, quimiocinas, receptores celulares, fatores de transcrição e diversos produtos que influenciam direta ou indiretamente a resposta imune, gerou diversos estudos associando esses polimorfismos com doenças. Por exemplo, um polimorfismo na posição -308, com mutação de G por A, no gene de TNF- , foi demonstrado que induzia a produção de níveis mais elevados dessa citocina e tem sido associado com várias doenças, incluindo leishmaniose cutânea (LC), mucosa (LM) e visceral (LV). No presente trabalho, avaliamos alguns polimorfismos funcionais em genes que codificam produtos relacionados à resposta imune com o objetivo de investigar se fatores genéticos relacionados com o controle da resposta imune influenciam o curso da infecção por Leishmania. Dois tipos de análises foram realizados: 1) Um estudo tipo caso-controle com objetivo de comparar as freqüências alélicas dos genes de IL- 6, linfotoxina- e MCP-1 em quatro grupos de 60 indivíduos cada: LM, LC, controle de vizinhança sem doença (“aparentemente normal”) (CN) e controle DTH+; 2) Um estudo baseado em família (FBAT) para confirmar as associações encontradas no estudo caso-controle. O estudo caso-controle demonstrou: 1) Alta freqüência do alelo C de IL-6 -174 G/C em LM quando comparado com LC e CN. A análise de FBAT confirmou a associação entre o alelo C e LM tanto no modelo aditivo (z=4.295, p=0.000017) como no modelo dominante (z=4.325, p=0.000015); 2) Uma freqüência alta do alelo G de linfotoxina- +252 G/A em LM quando comparado com LC, não sendo essa associação confirmada pelo estudo de famílias: 3) Uma freqüência alta do alelo G de CCL2/MCP-1 -2518 A/G em LM quando comparado com CN (OR=2.3; p=0.0078; 95% CI 1.3-4.1). O teste de FBAT confirmou a associação do alelo G de MCP-1 com LM no modelo recessivo (z=2.69, p=0.007). Esse estudo demonstrou uma associação entre os polimorfismos de genes que induzem a resposta inflamatória com a LM, sugerindo que eles podem influenciar o curso clínico da leishmaniose. Esta tese inclui 3 artigos originais e um capítulo de livro.

A leishmaniose tem sido documentada em diversos países, sendo estimada uma prevalência mundial de 12 milhões, com 400.000 casos novos de doença por ano. A leishmaniose tegumentar americana encontra-se situada entre as grandes endemias existentes no Brasil e na América Latina. OBJETIVO: O objetivo deste estudo é complementar o conhecimento sobre leishmaniose mucosa, apresentando a experiência dos Serviços de Imunologia e de Otorrinolaringologia do Hospital Universitário Professor Edgar Santos da Universidade Federal da Bahia. COMENTÁRIOS: A leishmaniose cutânea é a forma mais comum de leishmaniose tegumentar americana, contudo, concomitantemente ou após anos de doença cutânea podem ocorrer lesões mucosas. A leishmaniose mucosa é causada principalmente pela L. braziliensis braziliensis e, apesar de a mucosa nasal ser a área principalmente acometida, lesões podem também ser documentadas nos lábios, boca, na faringe e na laringe. Fatores do parasito, bem como da resposta imune do hospedeiro podem estar envolvidos na patogênese da lesão tissular na leishmaniose mucosa. Leishmaniasis has been documented in several countries, with an estimated prevalence of 12 million people and an incidence at around 400,000 new cases per year. Leishmaniasis in the New World is one the major endemic diseases in Brazil and Latin America. OBJECTIVE: The aim of this study was to add to the current knowdlegde on mucosal leishmaniasis, bringing the experience of the Imunology and Otolaryngology Departments in the Professor Edgar Santos University Hospital of the Federal University of Bahia. CONCLUSION: Cutaneous leishmaniasis is the most common form of New World Leishmaniasis; mucosal legions may occur simultaneously or after years of disease. Mucosal leishmaniasis is caused mainly by L. braziliensis braziliensis; although the nasal mucosa is the most affected area, lesions may be found on the lips, mouth, pharynx and larynx. In addition to parasite-related factors, the host immune response may be involved in the pathogenicity of lesions in mucosal leishmaniasis.

A leishmaniose tem sido documentada em diversos países, sendo estimada uma prevalência mundial de 12 milhões, com 400.000 casos novos de doença por ano. A leishmaniose tegumentar americana encontra-se situada entre as grandes endemias existentes no Brasil e na América Latina. OBJETIVO: O objetivo deste estudo é complementar o conhecimento sobre leishmaniose mucosa, apresentando a experiência dos Serviços de Imunologia e de Otorrinolaringologia do Hospital Universitário Professor Edgar Santos da Universidade Federal da Bahia. COMENTÁRIOS: A leishmaniose cutânea é a forma mais comum de leishmaniose tegumentar americana, contudo, concomitantemente ou após anos de doença cutânea podem ocorrer lesões mucosas. A leishmaniose mucosa é causada principalmente pela L. braziliensis braziliensis e, apesar de a mucosa nasal ser a área principalmente acometida, lesões podem também ser documentadas nos lábios, boca, na faringe e na laringe. Fatores do parasito, bem como da resposta imune do hospedeiro podem estar envolvidos na patogênese da lesão tissular na leishmaniose mucosa.

P. 843-847,Nov-Dec. Submitted by JURANDI DE SOUZA SILVA (jssufba@hotmail.com) on 2011-10-14T14:28:22Z No. of bitstreams: 1 a16v73n6.pdf: 891810 bytes, checksum: d0fec6e95d5339c4a6417c86266a5af9 (MD5) Made available in DSpace on 2011-10-14T14:28:22Z (GMT). No. of bitstreams: 1 a16v73n6.pdf: 891810 bytes, checksum: d0fec6e95d5339c4a6417c86266a5af9 (MD5) Previous issue date: 2007 A leishmaniose tem sido documentada em diversos países, sendo estimada uma prevalência mundial de 12 milhões, com 400.000 casos novos de doença por ano. A leishmaniose tegumentar americana encontra-se situada entre as grandes endemias existentes no Brasil e na América Latina. OBJETIVO: O objetivo deste estudo é complementar o conhecimento sobre leishmaniose mucosa, apresentando a experiência dos Serviços de Imunologia e de Otorrinolaringologia do Hospital Universitário Professor Edgar Santos da Universidade Federal da Bahia. COMENTÁRIOS: A leishmaniose cutânea é a forma mais comum de leishmaniose tegumentar americana, contudo, concomitantemente ou após anos de doença cutânea podem ocorrer lesões mucosas. A leishmaniose mucosa é causada principalmente pela L. braziliensis braziliensis e, apesar de a mucosa nasal ser a área principalmente acometida, lesões podem também ser documentadas nos lábios, boca, na faringe e na laringe. Fatores do parasito, bem como da resposta imune do hospedeiro podem estar envolvidos na patogênese da lesão tissular na leishmaniose mucosa. São Paulo

Texto completo: acesso restrito. p.7853–7859 Submitted by Edileide Reis (leyde-landy@hotmail.com) on 2013-10-29T10:55:24Z No. of bitstreams: 1 Albert Schriefer.pdf: 746203 bytes, checksum: 8d13bce42d07a5481cae464f49be1ee5 (MD5) Approved for entry into archive by Patricia Barroso (pbarroso@ufba.br) on 2013-10-30T20:14:43Z (GMT) No. of bitstreams: 1 Albert Schriefer.pdf: 746203 bytes, checksum: 8d13bce42d07a5481cae464f49be1ee5 (MD5) Made available in DSpace on 2013-10-30T20:14:43Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Albert Schriefer.pdf: 746203 bytes, checksum: 8d13bce42d07a5481cae464f49be1ee5 (MD5) Previous issue date: 2005 Human infection with Leishmania braziliensis can lead to cutaneous leishmaniasis (CL) or mucosal leishmaniasis (ML). We hypothesize that the intense tissue destruction observed in ML is a consequence of an uncontrolled exacerbated inflammatory immune response, with cytotoxic activity. For the first time, this work identifies the cellular sources of inflammatory and antiinflammatory cytokines, the expression of effector molecules, and the expression of interleukin-10 (IL-10) receptor in ML and CL lesions by using confocal microscopy. ML lesions displayed a higher number of gamma interferon (IFN-γ)-producing cells than did CL lesions. In both ML and CL, CD4+ cells represented the majority of IFN-γ-producing cells, followed by CD8+ cells and CD4− CD8− cells. The numbers of tumor necrosis factor alpha-positive cells, as well as those of IL-10-producing cells, were similar in ML and CL lesions. The effector molecule granzyme A showed greater expression in ML than in CL lesions, while inducible nitric oxide synthase did not. Finally, the expression of IL-10 receptor was lower in ML than in CL lesions. Thus, our data identified distinct cytokine and cell population profiles for CL versus ML patients and provide a possible mechanism for the development of ML disease through the demonstration that low expression of IL-10 receptor is present in conjunction with a cytotoxic and inflammatory profile in ML.

A partir de quatro fontes do século XVI, são relatadas algumas ocorrências sugestivas de leishmaniose tegumentar americana (LTA) no território andino. A reinterpretação dessas fontes permite enfocar o velho tema da origem da espundia ou leishmaniose de forma mucosa (LM). O artigo reforça a hipótese de que a LM tenha se originado na área amazônica ocidental em tempos arqueológicos por intermédio de migrações humanas, depois ascendido à selva alta e, posteriormente, às terras quentes interandinas, pelos limites da Bolívia e do Peru com o Brasil. As migrações dos mitmaq ou mitimaes contribuíram para sua intensificação durante o império inca. Tais fatos se desenvolvem no contexto histórico e social da queda do império inca e da instalação da colônia espanhola. Drawing from four sixteenth-century sources, the article reports some apparent incidents of American Tegumentary Leishmaniasis within the territory of the Andes. Reinterpretation of these sources affords a look at the longstanding issue of the origin of espundia, or mucosal Leishmaniasis (ML). The study reinforces the hypothesis that ML originated in the western Amazon region, from there climbing into the high forests and later into hot inter-Andean lands via Bolivia's and Peru's borders with Brazil, above all through human migration. Dating to archeological times, this process intensified during the Inca period under the social policies of the mitmaq or mitimaes. These events transpired within the historical and social context of the fall of the Inca Empire and the advent of Spanish colonization.

The cytokine profile produced by peripheral blood mononuclear cells (PBMC) in response to leishmania antigens and the ability of interleukin-10 (IL-10) and transforming growth factor β (TGF-β) to modulate the immune response were evaluated in 21 mucosal leishmaniasis patients. Patients with mucosal disease exhibited increased gamma interferon (IFN-γ) and tumor necrosis factor alpha (TNF-α) secretion and decreased IL-10 secretion compared to patients with classical cutaneous leishmaniasis. CD4+ Th1 cells were the main source of IFN-γ and TNF-α production in mucosal leishmaniasis patients. Evaluation of cytokine gene expression in PBMC of these patients showed that there was strong up-regulation of IFN-γ transcripts upon stimulation with leishmania antigen, in contrast to the baseline levels of IL-10 mRNA. IL-10 suppressed IFN-γ production by 48% in cell cultures from cutaneous leishmaniasis patients and by 86% in cell cultures from healthy subjects stimulated with purified protein derivative, whereas in similar conditions IL-10 suppressed IFN-γ production by 19% in cell cultures from mucosal leishmaniasis patients stimulated with leishmania antigen. TGF-β suppressed IFN-γ levels to a greater extent in healthy subjects than in mucosal leishmaniasis and cutaneous leishmaniasis patients. These data indicate that a poorly modulated T-cell response in mucosal leishmaniasis patients leads to production of high levels of proinflammatory cytokines, such as IFN-γ and TNF-α, as well as a decreased ability of IL-10 and TGF-β to modulate this response. These abnormalities may be the basis for the pathological findings observed in this disease.

HIV coinfection modifies the clinical course of leishmaniasis by promoting a Th2 pattern of cytokine production. However, little information is available regarding the lymphocytic response in untreated coinfected patients. This work presents the immunophenotyping of Leishmania-stimulated T cells from a treatment-naÏve HIV+ patient with ML. Leishmania braziliensis antigens induced CD69 expression on CD3+CD4+ and CD3+CD8+ cells. It also increased IL-4 intracellular staining on CD3+CD4+GATA3- population and decreased the percentage of CD3+CD4+IL-17+ cells. This suggests that modulations in the IL-4R/STAT6 pathway and the Th17 population may serve as parasitic evasion mechanisms in HIV/ML. Further studies are required to confirm these results. A co-infecção por HIV modifica o curso clínico da leishmaniose ao promover aumento no perfil Th2 de produção de citocinas. No entanto, há pouca informação a respeito da resposta linfocitária em pacientes co-infectados sem tratamento. Neste trabalho, foi realizada a imunofenotipagem de células T estimuladas com antígenos de Leishmania braziliensis em paciente não tratado HIV+ e com leishmaniose mucosa. Os resultados mostraram aumento na expressão de CD69 em células CD3+CD4+ e CD3+CD8+. Além disso, foi observado aumento de IL-4 na população de linfócitos CD3+CD4+GATA3- e diminuição no percentual de células CD3+CD4+IL-17+. Estes resultados sugerem que a modulação da via IL-4R/STAT6 e da população de células Th17 funcione como mecanismo de evasão parasitária em HIV/LM. Estudos futuros são necessários para confirmar estes resultados.

Tratamos com ambisome (2 a 5g totais de dose) seis pacientes com leishmaniose mucosa sem resposta a tratamento com glucantime (20mg SbV/kg/dia). A dose diária usada foi 2 a 3mg/kg/dia, aplicada por um mínimo de 20 dias. Após 26 a 38 meses de acompanhamento, cinco pacientes estão clinicamente curados. Um recidivou aos 6 meses. Não foram observados efeitos colaterais além de cefaléia, após a injeção. O ambisome constitue uma opção terapêutica para os pacientes com leishmaniose mucosa sem resposta aos antimoniais.We treated six patients with mucosal leishmaniasis who failed to respond to glucantime (20mg/kg/day) with ambisome (2-5 grams total dose). The daily dose was 2-3mg/kg/day given for a minimum of 20 days. After 26-38 months of follow up, five patients were clinically cured. One relapsed after six months. No side effects of therapy were observed apart from headache after injection. Ambisome is a therapeutic option for patients with mucosal leishmaniasis unresponsive to antimonials.

No período de setembro a novembro de 1994 foram tratados 21 pacientes com leishmaniose mucosa ativa, predominantemente adultos lavradores do sexo masculino, com sulfato de aminosidine intramuscular, I6mg/kg/dia por 20 dias. Treze pacientes eram virgens de tratamento e 8 haviam sido tratados sem sucesso com Glucantime®". O diagnóstico baseou-se inicialmente em crítêrios epidemiolôgicos, clínicos e nos resultados da intrademoireação de Montenegro e a imunofluorescência indireta para anticoipos séricos antileishmânia e durante o acompanhamento nos resultados dos estudos parasitológicos. Sessenta e sete por cento dos pacientes tiveram diagnóstico parasitológico confirmado sendo a inoculação do material de biópsia das lesões em hamsters o método mais sensível. O tempo médio de acompanhamento foi de 12,6 meses. A adesão ao tratamento foi de 100%. Os efeitos colaterais foram dor no local da injeção (86%), proteinúria leve (24%), elevação do nível sérico de creatinina (5%) e perda auditiva subclínica em um dos dois pacientes que realizaram audiometria. Obsevou-se cura clínica em 48% dos pacientes e a percentagem acumulada de recidiva foi de 29% (4/14pacientes) durante o acompanhamento.From September to November 1994, 21 patients with active mucosal leishmaniasis were treated with aminosidine sulphate I6mg/kg/day by intramuscular injection for 20 days. They were principally adult male agricultural workers. Thirteen patients had not received specific treatment and eight had failed to respond to Glucantime® therapy. Diagnosis was based on clinical and epidemiological observations, a search for the parasite, leishmanin skin sensitivity and indirect fluorescent antibody serological tests. Sixty seven percent of patients had Leishmania parasites isolated from inoculated hamsters or visualized in imprints or histopathological sections. The mean follow-up period was 12.6 months. All patients completed treatment. Side effects were pain at the injection site (86%), mild proteinuria (24%), elevated serum creatinine (5%) and subclinical hearing loss in one of two patients who did audiometric tests. Clinical cure was achieved in 48% and the accumulated relapse rate was 29% (4/14).