Search

Hydantoin is a nonaromatic five-membered heterocycle, which is considered a valuable, privileged scaffold in medicinal chemistry. The importance of the hydantoin scaffold in drug discovery has been reinforced by several medicines in clinical use, such as anticonvulsants (phenytoin), antibiotics(nitrofurantoin), anticancer drugs (enzalutamide) and keratolytics (allantoin). To design new potentially pharmacologically active compounds, six spirohydantoin derivatives were synthetized and fully characterized by determination of the melting points, elemental analysis, FT-IR, 1H and 13C NMR spectroscopic methods. Effects of the substituents on the shift of the absorption maxima of synthetized compounds were analyzed using the linear solvatation energy relationship, while the influence of the chemical structure on the pharmacokinetically relevant properties of the investigated spirohydantoin derivatives was evaluated using the Lipinski’s rule of five, Veber, Egan and Ghose’s empirical criteria, as well as different in silico methods. In order of detailed analysis of the potential pharmacological activity of the synthesized spirohydantoins, their potential pharmacological properties were correlated with the corresponding solvent effects., Hidantoin je nearomatičan petočlani ciklični ureid koji predstavlja važan strukturni fragment velikog broja farmakološki aktivnih jedinjenja. Derivati ovog petočlanog cikličnog ureida primenjuju se kao antikonvulzivi (fenitoin), antibiotici (nitrofurantoin), antikancerogeni lekovi (enzalutamid) i keratolitici (alantoin). U cilju dizajniranja novih potencijalno farmakološki aktivnih jedinjenja, u ovom radu, sintetisano je šest derivata spirohidantoina koji su u potpunosti strukturno okarakterisani određivanjem temperature topljenja, elementarnom analizom, FT-IR, 1H i 13C NMR spektroskopskim metodama. Efekat supstituenata na pomeranje maksimuma apsorpcije analiziran je primenom linearne korelacije energije solvatacije, dok je uticaj hemijske strukture na farmakološka svojstva derivata spirohidantoina procenjen primenom “pravila broja pet”, Veberovog, Eganovog i Gozovog kriterijuma, kao i primenom različitih in silico metoda. U cilju opsežnije analize potencijalne farmakološke aktivnosti sintetisanih spirohidantoina, korelisana su njihova potencijalna farmakološka svojstva sa odgovarajućim efektima rastvarača.

Hydantoin is a nonaromatic five-membered heterocycle, which is considered a valuable, privileged scaffold in medicinal chemistry. The importance of the hydantoin scaffold in drug discovery has been reinforced by several medicines in clinical use, such as anticonvulsants (phenytoin), antibiotics(nitrofurantoin), anticancer drugs (enzalutamide) and keratolytics (allantoin). To design new potentially pharmacologically active compounds, six spirohydantoin derivatives were synthetized and fully characterized by determination of the melting points, elemental analysis, FT-IR, 1H and 13C NMR spectroscopic methods. Effects of the substituents on the shift of the absorption maxima of synthetized compounds were analyzed using the linear solvatation energy relationship, while the influence of the chemical structure on the pharmacokinetically relevant properties of the investigated spirohydantoin derivatives was evaluated using the Lipinski’s rule of five, Veber, Egan and Ghose’s empirical criteria, as well as different in silico methods. In order of detailed analysis of the potential pharmacological activity of the synthesized spirohydantoins, their potential pharmacological properties were correlated with the corresponding solvent effects., Hidantoin je nearomatičan petočlani ciklični ureid koji predstavlja važan strukturni fragment velikog broja farmakološki aktivnih jedinjenja. Derivati ovog petočlanog cikličnog ureida primenjuju se kao antikonvulzivi (fenitoin), antibiotici (nitrofurantoin), antikancerogeni lekovi (enzalutamid) i keratolitici (alantoin). U cilju dizajniranja novih potencijalno farmakološki aktivnih jedinjenja, u ovom radu, sintetisano je šest derivata spirohidantoina koji su u potpunosti strukturno okarakterisani određivanjem temperature topljenja, elementarnom analizom, FT-IR, 1H i 13C NMR spektroskopskim metodama. Efekat supstituenata na pomeranje maksimuma apsorpcije analiziran je primenom linearne korelacije energije solvatacije, dok je uticaj hemijske strukture na farmakološka svojstva derivata spirohidantoina procenjen primenom “pravila broja pet”, Veberovog, Eganovog i Gozovog kriterijuma, kao i primenom različitih in silico metoda. U cilju opsežnije analize potencijalne farmakološke aktivnosti sintetisanih spirohidantoina, korelisana su njihova potencijalna farmakološka svojstva sa odgovarajućim efektima rastvarača.

1947 M20 М23 Ispitivani su uticaji primene mono- i dvokomponentnih organskih modifikatora na određivanje lipofilnosti 12 tetradentatnih Šifovih baza metodom reverzno-fazne tankoslojne hromatografije. Osnovni cilj je da se proceni tip interakcije između posmatranih jedinjenja i komponenti primenjenih hromatografskih sistema i uspostavi neki obrazac ponašanja kako bi se lakše izabrala kombinacija organskih modifikatora koji će simulirati interakciju u biološkim sistemima na osnovu činjenica da iste osnovne intermolekularne interakcije su odgovorne za ponašanje supstanci i u biološkom i u hromatografskom sistemu. Primenjeni organski modifikator pokazuje sposobnost modifikacije površine primenjenog sorbenta, što utiče na ispoljavanje lipofilnosti posmatranih jedinjenja. Korišćeni su jednokomponentni organski modifikatori iz različitih grupa Snajderovog trougla, kao i njihove dvokomponentne smeše. Pored toga, uporedili smo eksperimentalno određene izračunate parametre lipofilnosti. The influences of the application of mono- and two-component organic modifiers on lipophilicity determination of 12 tetradentate Schiff bases by reversed-phase thin layer chromatography were investigated. The main goal is to estimate types of interaction between observed compounds and components of the applied chromatographic systems and establish some behaviour pattern in order to easier choose a combination of organic modifiers which will simulate interaction in biological systems based on the facts that the same basic intermolecular interactions are responsible for the behaviour of substances in both the biological and chromatographic system. The applied organic modifier shows the ability to modify the surface of the applied sorbent, which affects the manifestation of lipophilicity of the observed compounds. Mono-component organic modifiers from different groups of the Snyder triangle were used, as well as their two-component mixtures. In addition, we compared experimentally determined calculated parameters of lipophilicity.

Hromatografsko ponašanje i lipofilnost 21 novosintetisanog 3-(4- supstituisani benzil)cikloalkanspiro-5-hidantoina proučavana je u uslovima tečne hromatografije na obrnutim fazama. Hromatografsko ponašanje ispitivano je primenom tečne hromatografije na tankom sloju i tečne hromatografije pod visokim pritiskom. Kao nepokretna faza primenjen je hemijski modifikovani silika gel sa kovalentno vezanim C-18 grupama. Kao pokretne faze korišćene su dvokomponentne smeše vode i organskog rastvarača u različitim zapreminskim odnosima. U hromatografiji na tankom sloju pokretne faze su sadržale jedan od sledećih organskih rastvarača: etanol, n-propanol, i-propanol, t-butanol, acetonitril, aceton, tetrahidrofuran ili 1,4-dioksan, dok je u hromatografiji pod visokim pritiskom kao pokretna faza korišćena smeša vode i acetonitrila. Na osnovu rezultata ispitivanja diskutovan je uticaj prirode organskog rastvarača u pokretnoj fazi, uticaj strukture spirohidantoina, kao i uticaj sadržaja organskog rastvarača na hromatografsko ponašanje ispitivanih jedinjenja. Linearna zavisnost RM vrednosti od zapreminskog udela organskog rastvarača u pokretnoj fazi utvrđena je za sva ispitivana jedinjenja. Na taj način omogućeno je izračunavanje hromatografskog parametara lipofilnosti (RM0, odnosno log kw). Izračunati hromatografski parametri lipofilnosti su upoređeni sa računskim parametrima lipofilnosti (log P) primenom linearne regresione analize i uspostavljene su linearne zavisnosti. Podeoni koeficijenti log P za sve ispitivane spirohidantoine određeni su i indirektno uz pomoć referntnih jedinjenja, odnosno na osnovu kalibracionih modela. LSER modelovanje primenjeno kako bi se ustanovilo koje interakcije dovode do raspodele u samim hromatografskim sitemima, odnosno raspodele između pokretne i nepokretne faze. Pored identifikacije interakcija, LSER modelovanje je primenjeno za utvrđivanje vrste, kao i za određivanje jačine hemijskih interakcija. QSRR analiza je primenjena za pronalaženje matematičkih modela kojim se opisuje veza između hromatografskih parametara lipofilnosti i strukture novosintetisanih derivata spirohidantoina. Do odgovarajućih QSRR modela došlo se primenom metode višestruke linearne regresije (MLR). Sposobnost predviđanja svakog modela je definisana internim validacionim koeficijentom. Pravilo Lipinskog je primenjeno sa ciljem da se proveri da li ispitivani spirohidantoini imaju dobru (teorijsku) oralnu biodostupnost. Uticaj organskog rastvarača u pokretnoj fazi, kao i uticaj supstituenta na hromatografsku lipofilnost procenjen je primenom metoda multivarijantne analize, hijerarhijskom klaster analizom (HCA) i analizom glavnih komponenata (PCA). Ove metode omogućavaju grupisanje ispitivanih derivata spirohidantoina, kao i primenjenih pokretnih faza prema njihovoj polarnosti. Primenom ove dve metode proučavana je i povezanost hromatografskih parametara lipofilnosti i potencijalne biološke aktivnosti spirohidantoina., The chromatographic behavior and lipophilicity of 21 newly synthesized 3-(4- substituted benzyl)cycloalkanespiro-5-hydantoins were studied in reversedphase liquid chromatography conditions. Chromatographic behavior was analyzed by using thin-layer liquid chromatography and high-performance liquid chromatography. Chemically modified silica gel with covalently bonded C-18 groups was used as the stationary phase. Two-component mixtures of water and organic solvent in different volume ratios were used as mobile phases. In thin-layer chromatography, the mobile phases contained one of the following organic solvents: ethanol, n-propanol, i-propanol, t-butanol, acetonitrile, acetone, tetrahydrofuran, or 1,4-dioxane, while in highperformance liquid chromatography the mixture of water and acetonitrile was used as mobile phase. Based on the test results, the influence of the nature of the organic solvent in the mobile phase, the influence of the structure of spirohydantoin, as well as the influence of the content of the organic solvent on the chromatographic behavior of the tested compounds was analyzed. The linear dependence of the RM value on the volume fraction of organic solvent in the mobile phase was determined for all tested compounds. In this way, it was possible to calculate the chromatographic parameters of lipophilicity (RM0, ie log kw). The calculated chromatographic parameters of lipophilicity were compared with the calculated parameters of lipophilicity (log P) using linear regression analysis and linear dependences were established. The partition coefficients log P for all tested spirohydantoins were determined indirectly, as well, with the help of reference compounds, based on calibration models. LSER modeling was used to determine which interactions lead to the partition in the chromatographic systems, that is the partition between the mobile and stationary phases. In addition to identifying interactions, LSER modeling was used to determine the type as well as the strength of chemical interactions. QSRR analysis was applied to find mathematical models for describing the relationship between chromatographic lipophilicity parameters and the structure of newly synthesized spirohydantoin derivatives. The corresponding QSRR models were obtained by using the multiple linear regression (MLR) method. The predictability of each model is defined by an internal validation coefficient. Lipinski's rule was applied to verify whether the tested spirohydantoins have good (theoretical) oral bioavailability. The influence of the organic solvent in the mobile phase, as well as the influence of the substituent on chromatographic lipophilicity, was assessed using multivariate analysis methods, hierarchical cluster analysis (HCA), and principal components analysis (PCA). These methods group the tested spirohydantoin derivatives, as well as the applied mobile phases based on their polarity. The relationship between chromatographic parameters of lipophilicity and the potential biological activity of spirohydantoin was analyzed using these two methods.

Hromatografsko ponašanje i lipofilnost 21 novosintetisanog 3-(4- supstituisani benzil)cikloalkanspiro-5-hidantoina proučavana je u uslovima tečne hromatografije na obrnutim fazama. Hromatografsko ponašanje ispitivano je primenom tečne hromatografije na tankom sloju i tečne hromatografije pod visokim pritiskom. Kao nepokretna faza primenjen je hemijski modifikovani silika gel sa kovalentno vezanim C-18 grupama. Kao pokretne faze korišćene su dvokomponentne smeše vode i organskog rastvarača u različitim zapreminskim odnosima. U hromatografiji na tankom sloju pokretne faze su sadržale jedan od sledećih organskih rastvarača: etanol, n-propanol, i-propanol, t-butanol, acetonitril, aceton, tetrahidrofuran ili 1,4-dioksan, dok je u hromatografiji pod visokim pritiskom kao pokretna faza korišćena smeša vode i acetonitrila. Na osnovu rezultata ispitivanja diskutovan je uticaj prirode organskog rastvarača u pokretnoj fazi, uticaj strukture spirohidantoina, kao i uticaj sadržaja organskog rastvarača na hromatografsko ponašanje ispitivanih jedinjenja. Linearna zavisnost RM vrednosti od zapreminskog udela organskog rastvarača u pokretnoj fazi utvrđena je za sva ispitivana jedinjenja. Na taj način omogućeno je izračunavanje hromatografskog parametara lipofilnosti (RM0, odnosno log kw). Izračunati hromatografski parametri lipofilnosti su upoređeni sa računskim parametrima lipofilnosti (log P) primenom linearne regresione analize i uspostavljene su linearne zavisnosti. Podeoni koeficijenti log P za sve ispitivane spirohidantoine određeni su i indirektno uz pomoć referntnih jedinjenja, odnosno na osnovu kalibracionih modela. LSER modelovanje primenjeno kako bi se ustanovilo koje interakcije dovode do raspodele u samim hromatografskim sitemima, odnosno raspodele između pokretne i nepokretne faze. Pored identifikacije interakcija, LSER modelovanje je primenjeno za utvrđivanje vrste, kao i za određivanje jačine hemijskih interakcija. QSRR analiza je primenjena za pronalaženje matematičkih modela kojim se opisuje veza između hromatografskih parametara lipofilnosti i strukture novosintetisanih derivata spirohidantoina. Do odgovarajućih QSRR modela došlo se primenom metode višestruke linearne regresije (MLR). Sposobnost predviđanja svakog modela je definisana internim validacionim koeficijentom. Pravilo Lipinskog je primenjeno sa ciljem da se proveri da li ispitivani spirohidantoini imaju dobru (teorijsku) oralnu biodostupnost. Uticaj organskog rastvarača u pokretnoj fazi, kao i uticaj supstituenta na hromatografsku lipofilnost procenjen je primenom metoda multivarijantne analize, hijerarhijskom klaster analizom (HCA) i analizom glavnih komponenata (PCA). Ove metode omogućavaju grupisanje ispitivanih derivata spirohidantoina, kao i primenjenih pokretnih faza prema njihovoj polarnosti. Primenom ove dve metode proučavana je i povezanost hromatografskih parametara lipofilnosti i potencijalne biološke aktivnosti spirohidantoina., The chromatographic behavior and lipophilicity of 21 newly synthesized 3-(4- substituted benzyl)cycloalkanespiro-5-hydantoins were studied in reversedphase liquid chromatography conditions. Chromatographic behavior was analyzed by using thin-layer liquid chromatography and high-performance liquid chromatography. Chemically modified silica gel with covalently bonded C-18 groups was used as the stationary phase. Two-component mixtures of water and organic solvent in different volume ratios were used as mobile phases. In thin-layer chromatography, the mobile phases contained one of the following organic solvents: ethanol, n-propanol, i-propanol, t-butanol, acetonitrile, acetone, tetrahydrofuran, or 1,4-dioxane, while in highperformance liquid chromatography the mixture of water and acetonitrile was used as mobile phase. Based on the test results, the influence of the nature of the organic solvent in the mobile phase, the influence of the structure of spirohydantoin, as well as the influence of the content of the organic solvent on the chromatographic behavior of the tested compounds was analyzed. The linear dependence of the RM value on the volume fraction of organic solvent in the mobile phase was determined for all tested compounds. In this way, it was possible to calculate the chromatographic parameters of lipophilicity (RM0, ie log kw). The calculated chromatographic parameters of lipophilicity were compared with the calculated parameters of lipophilicity (log P) using linear regression analysis and linear dependences were established. The partition coefficients log P for all tested spirohydantoins were determined indirectly, as well, with the help of reference compounds, based on calibration models. LSER modeling was used to determine which interactions lead to the partition in the chromatographic systems, that is the partition between the mobile and stationary phases. In addition to identifying interactions, LSER modeling was used to determine the type as well as the strength of chemical interactions. QSRR analysis was applied to find mathematical models for describing the relationship between chromatographic lipophilicity parameters and the structure of newly synthesized spirohydantoin derivatives. The corresponding QSRR models were obtained by using the multiple linear regression (MLR) method. The predictability of each model is defined by an internal validation coefficient. Lipinski's rule was applied to verify whether the tested spirohydantoins have good (theoretical) oral bioavailability. The influence of the organic solvent in the mobile phase, as well as the influence of the substituent on chromatographic lipophilicity, was assessed using multivariate analysis methods, hierarchical cluster analysis (HCA), and principal components analysis (PCA). These methods group the tested spirohydantoin derivatives, as well as the applied mobile phases based on their polarity. The relationship between chromatographic parameters of lipophilicity and the potential biological activity of spirohydantoin was analyzed using these two methods.

U ovoj doktorskoj disertaciji opisana je priprava novih derivata N-aril-3-hidroksipiridin-4-ona koji se razlikuju po strukturi supstituenata vezanih u meta- i para-položaj arilnog dijela molekule. Reakcije su provedene zagrijavanjem vodenih otopina polaznih reaktanata, maltola i meta- i para-supstituiranih anilina u autoklavu. Odabrani para-supstituirani N-aril-3- hidroksipiridin-4-oni uspješno su sintetizirani i u uvjetima mikrovalne sinteze. Pripravljeni 3- hidroksipiridin-4-oni dodatno su strukturno modificirani uvođenjem lipofilnih podjedinica u njihovu strukturu s naglaskom na adamantilnoj podjedinici. Na piranonski dio molekule 3- hidroksipiridin-4-ona adamantilna podjedinica vezana je esterskim i eterskim tipom veze dok je na meta- i para-položaj arilnog dijela molekule vezana esterskom i amidnom vezom. U disertaciji je opisana i biološka evaluacija pripravljenih spojeva. Ispitivana su antiproliferativna svojstva pripravljenih spojeva te je sustavno istražen odnos strukture i biološke aktivnosti (engl. Structure-Activity Relationship, SAR). Na temelju dobivenih rezultata izdvojeni su najpotentniji spojevi (engl. lead compound) pri čemu je uzet u obzir njihov selektivni antiproliferativni učinak. In this thesis preparation and structural modification of novel N-aryl 3-hydroxypyridin-4-one derivatives is described. Prepared compounds are distinguished by position and structure of substituent on the aryl part of the molecule. Reactions were conducted with heating of aqueous solutions of starting materials, maltol and meta- and para-substituted anilines, in autoclave. Selected para-substituted N-aryl 3-hydroxypyridin-4-ones were successfully prepared in conditions of microwave synthesis. Prepared 3-hydroxypyridin-4-ones were additionally structurally modified by incorporating lipohilic units into pyridinone structure, primarily adamantyl unit. On the pyranone part of the molecule adamantyl unit was introduced by ester and ether bond type and by using ester and amide bond in meta and para position of the aryl part of the molecule. Antiproliferative activity of prepared compounds was examined and structure-activity relationship was systematically researched. On the basis of obtained results lead compounds were singled out whereby selective activity of compounds towards tumor versus normal cell lines was considered.

Kvarterne amonijeve soli so zaradi svoje rabe v vsakdanjem življenju razširjene, njihove lastnosti pa že dobro raziskane. V zadnjem času pa se vedno bolj poudarja njihov toksičen vpliv tako na ljudi kot druge organizme. O toksičnosti kvarternih decilamonijevih kloridov ni še veliko znanega, prav tako ne vemo kako funkcionaliziranost stranske alkilne verige na dušiku vpliva nanjo. Preučevali smo pet različno funkcionaliziranih kvarternih decilamonijevih kloridov: N-decil-N,N,N-trimetilamonijev klorid, N-(2-hidroksietil)-N-decil-N,N-dimetilamonijev klorid, N-(2-metoksietil)-N-decil-N,N-dimetilamonijev klorid, N-(2-(2-metoksietoksi)etil)-N-decil-N,N-dimetilamonijev klorid in N-(2-etoksi-2-oksoetil)-N-decil-N,N-dimetilamonijev klorid. Na primeru petih vrst plesni kot modelnih evkariontskih organizmov smo določali minimalno inhibitorno in minimalno fungicidno koncentracijo vodnih raztopin preučevanih organizmov. S teorijo gostotnega funkcionala smo izračunali porazdelitveni koeficient med n-oktanolom in vodo, ki nam služi kot mera lipofilnosti. Na koncu smo naredili še molekulsko sidranje preučevanih spojin na sedmih različnih encimih, ki so pomembni za delovanje modelnih organizmov. Quaternary ammonium salts are due to their use in everyday life widespread, with their properties widely studied. Recently is more and more emphasized their toxic effect on people as well on other organisms. Not much is known about toxicity of quaternary decylammonium chlorides, additionally we do not know how functionalization of a side alkyl chain on nitrogen affects it. We studied five differently functionalized quaternary decylammonium chlorides: N-decyl-N,N,N-trimethylammonium chloride, N-(2-hydroxyethyl)-N-decyl-N,N-dimethylammonium chloride, N-(2-metoxyethyl)-N-decyl-N,N-dimethylammonium chloride, N-(2-(2-metoxyethoxy)ethyl)-N-decyl-N,N-dimethylammonium chloride in N-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-N-decyl-N,N-dimethylammonium chloride. In the case of five different species of mould as our model eukaryotic organism we have determined minimal inhibition and minimal fungicide concentration of aqueous solutions. With density functional theory we calculated n-octanol-water partition coefficient, which served us as a measure of lipophilicity. At the end we performed molecular docking of studied compounds on seven different enzymes that are important for activity of model organisms.

Flavonoidi su heterociklički spojevi iz prirode koje unosimo hranom. Antiagregacijska terapija u kardiovaskularnim oboljenjima ima ozbiljne nuspojave krvarenja u gastrointestinalni trakt. Flavonoidi pokazuju antiagregacijsko djelovanje, čiji mehanizam nije rasvijetljen. Njegovo razumijevanje omogućilo bi upotrebu flavonoida kao dostupne i neškodljive opcije u antiagregacijskoj terapiji. Određeni su kromatografski parametri lipofilnosti 21 flavonoida: parametri retencijski faktor RF i hidrofobni parametar RM. Vrijednosti RM uspoređene su s logaritmom koeficijenta razdijeljenja, logP, dobivenim putem programskih aplikacija. Impedancijskom agregometrijom, određene su minimalna antiagregacijska koncentracija, flavanona, te ispitano pojačano antiagregacijsko djelovanje inhibitora enzima fosfolipaze C, ciklooksigenaze i inhibitora Ca2+-kanala u prisutnosti flavanona, te antiagregacijsko djelovanje kombinacija flavanona, 6-hidroksiflavona i pinocembrin-7-metiletera. Protočnom citometrijom ispitano je smanjenje aktivacije trombocita nakon inkubacije s flavanonom, praćenjem ekspresije aktivnog oblika integrina αIIbβ3. Kromatografski parametri RM, bili su u rasponu od -0,5942 za luteolin do 0,5202 za tektokrizin i krizin-dimetileter. Snažna pozitivna korelaciju prisutna je za logP programskih aplikacija i RM (r 0,66-0,93 p

Ovaj rad daje pregled o metodama koje bi se mogle koristiti za mjerenje lipofilnosti tripiridilporfirina. Porfirini su potencijalno dobri fotosenzibilizatori koji se koriste u fotodinamičkoj terapiji jer imaju dobra fotofizička svojstva te im je sinteza jednostavna. Važnost ispitivanja lipofilnosti proizlazi iz toga što je odlika dobrog fotosenzibilizatora selektivnost na tumorske stanice, a na to utječe lipofilnost. Lipofilnost se mjeri kao distribucija molekule lijeka između organske faze (oktan-1-ol) i vodene faze izražena kao logP. Dakle, u radu se određivala vrijednost logP u različitim otapalima u usporedbi s referentnom vrijednošću oktan-1-ola i vode. Korištena su dva spoja: 5- (4-oktadekanamidofenil)-10, 15, 20-tris(1-oksido- 3-piridil)porfirin i 5-(4-amidofenil)-10, 15, 20- tris(1-oksido-3-piridil)porfirin i šest različitih otapala koja su uključivala: metanol, butan-1-ol, oktan-1-ol, oktan-2-ol, PBS (engl. phosphate buffer saline) i vodu. Eksperimentalni dio se sastoji od dva dijela. U prvom djelu je ispitivana topljivost ova dva navedena spoja u otapalima pomoću UV-Vis spektroskopije, dobiven je apsorpcijski spektar iz kojeg je onda izračunat molarni apsorpcijski koeficijent koji je u daljnjem postupku korišten za izračunavanje vrijednosti particijskog koeficijenta. Drugi dio eksperimenta uključivao je određivanje Rf vrijednosti pomoću tankoslojne kromatografije te upotrebu „shake-flask“ metode za konačno određivanje particijskog koeficijenta. Rezultati su pokazali da se ova dva spoja najbolje otapaju u butan-1-olu i da je ovo otapalo, u kombinaciji s referentnim oktan-1- olom, optimalno za određivanje logP vrijednosti za tripiridilporfirine.

Primjena fitoestrogena se kontinuirano povećava zbog njihove biološke aktivnosti i potencijalno korisnih učinaka. Na tržištu se nalazi sve veći broj pripravaka koji sadrže različite fitoestrogene namijenjene ženama u postmenopauzi kao posebno rizičnoj skupini. Osim što se razlikuju kvantitativno s obzirom na ukupni sadržaj fitoestrogena, dodatno se razlikuju i kvalitativno s obzirom na zastupljenost pojedinih fitoestrogena. Cilj je ovog rada odrediti farmakokinetičke parametre skupini 15 strukturno sličnih fitoestrogena (genistein, biokanin A, daidzein, formononetin, genistin, sisotrin, daidzin, ononin, prunetin, 3,4,7-trihidroksi izoflavon, 4,6,7-trihidroksi izoflavon, 4,6,7-trimetoksi izoflavon, genistein 4,7-dimetil eter, kumestrol, kumestrol dimetil eter) u svrhu boljeg razumijevanja njihove bioraspoloživosti i učinaka na organizam. Zatim, na temelju kromatografski određene lipofilnosti razviti novu, brzu, selektivnu i osjetljivu analitičku metodu za određivanje 8 najznačajnijih fitoestrogena iz skupine izoflavona u obliku aglikona i njihovih glikozida. Određeni su parametri koji opisuju lipofilnost skupine strukturno sličnih fitoestrogena primjenom tekućinske kromatografije ultravisoke djelotvornosti obrnutih faza (RP-UHPLC). Ispitane su njihove interakcije s fosfolipidima staničnih membrana primjenom tekućinske kromatografije visoke djelotvornosti i kolona s vezanim umjetnim membranama. Određeni su udjeli vezanja fitoestrogena za najzastupljenije proteine plazme primjenom biomimetičke kromatografije. Permeabilnost fitoestrogena i način prijenosa kroz sluznicu gastrointestinalnog trakta određeni su primjenom modela Caco-2 stanica. Dobiveni rezultati diferenciraju fitoestrogene sukladno njihovoj strukturi, gdje su aglikoni pokazali značajno višu lipofilnost, jaču interakciju s fosfolipidima, viši udio vezanja za alfa-1-kiseli glikoprotein i višu permeabilnost u usporedbi s glikozidima. Međutim, udio vezanja za humani serumski albumin bio je visok za sve ispitivane fitoestrogene. Eksperimentalno određeni farmakokinetički parametri uspoređeni su s izračunatim različitim računalnim programima. Razvijena je nova RP-UHPLC metoda primjenom QbD pristupa za istovremenu kvntifikaciju najznačajnijih fitoestrogena iz skupine izoflavona u obliku glikozida (genistin, sisotrin, daidzin, ononin) i aglikona (genistein, biokanin A, daidzein, formononetin) bez prethodno provedenog dugotrajnog postupka hidrolize. Metoda je validirana prema ICH smjernicama i primijenjena u analizi pripravaka različitih dozirnih oblika Razvijena je i dvodimenzionalna metoda tekućinske kromatografije ultravisoke djelotvornosti spregnute s masenom spektrometrijom (2D-UHPLC-MS) za pouzdanu identifikaciju fitoestrogena iz skupine izoflavona u složenom matriksu ispitivanih uzoraka. Analiza pripravaka s fitoestrogenima namijenjenim ženama u postmenopauzi novom metodom pokazala je velika odstupanja između kromatografski određenog i deklariranog sadržaja ispitivanih izoflavona. The use of phytoestrogens has increased remarkably due to their biological activity and potential beneficial effects. An increasing number of dietary supplements containing different phytoestrogens are widely present in the market targeting postmenopausal women as a particular risk group. The content of isoflavones in dietary supplements not only differ quantitatively concerning their total isoflavone content, but also qualitatively concerning their isoflavone spectrum. The aim of the present study was to obtain data on pharmacokinetic properties for a set of 15 structurally related phytoestrogens (biochanin A, daidzein, formononetin, genistein, genistein-4,7-dimethylether, prunetin, 3,4,7-trihydroxyisoflavon, 4,6,7- trihydroxyisoflavon, 4,6,7-trimethoxyisoflavon, daidzin, genistin, ononin, sissotrin, coumestrol, coumestrol dimethylether) for the purpose of better understanding their biological activity and effects. Thereafter, based on the chromatographically determined lipophilicity, a novel, fast, selective and sensitive analytical method for simultaneous quantification of the 8 most important isoflavones in the aglycone and glycoside forms was developed. Lipophilicity of structurally related phytoestrogens was measured using reversed phase ultra-high performance liquid chromatography (RP-UHPLC). The phospholipid binding measurements were carried out using high performance liquid chromatography (HPLC) on a column with a stationary phase that contains phosphatidylcholine. The protein binding measurements were carried out using biomimetic chromatography. Caco-2 cells were used to estimate the intestinal permeability and the way of transport across the membrane of phytoestrogens test compounds. Obtained results differentiate phytoestrogens according to their structure where aglycones show significantly higher lipophilicity, IAM partitioning, AGP binding and Caco- 2 permeability comparing to glucosides. However, HSA binding was very high for all investigated compounds. Experimentally obtained pharmacokinetic parameters were compared with in silico predicted data by different computer platforms. A new RP-UHPLC method was developed for simultaneous determination of the most significant phytoestrogens from isoflavone family in aglycone (genistein, daidzein, biochanin A and formononetin) and glycoside (genistin, daidzin, sissotrin, ononin) forms without prior time-consuming process of hydrolysis. The method was validated as per ICH recommendations and was successfully applied to the analysis of various dietary supplements. Additionally to identification using external standard, the identity of selected compounds in samples was confirmed by using two-dimensional ultra-high performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry (2D-UHPLC-MS). Analysis of dietary supplements containing phytoestrogens intended for use in postmenopausal women, using newly developed method, revealed significant deviations between measured and labelled content of investigated isoflavones.

U okviru ovog rada proučavano je hromatografsko ponašanje serije Ru(II) kompleksa i odabranih anestetika u uslovima hromatografije hidrofilnih interakcija (Hydrophilic Interaction Liquid Chromatography, HILIC). Sistematski je ispitivan uticaj sastava mobilne faze, tačnije sadržaja vode u mobilnoj fazi, na retenciju ovih jedinjenja u različitim hromatografskim sistemima primenom visokoefikasne tankoslojne hromatografije (High Performance Thin-Layer Chromatography, HPTLC) kao brze i efikasne hromatografske tehnike, koja, s obzirom na minimalnu upotrebu rastvarača i potrebu za derivatizacijom, spada u metode zelene analitičke hemije. Za hromatografsko ispitivanje izabrani su sorbenti različite polarnosti i adsorpcionih karakteristika, a kao mobilna faza izabrane su binarne smeše vode i organskih rastvarača različitog sastava, od čiste vode do čistog organskog rastvarača. Utvrđeno je da povećanje sadržaja vode u mobilnoj fazi dovodi do promene mehanizma odvajanja, odnosno obrtanja retencionog redosleda ispitivanih jedinjenja i pretpostavljeno da se sa povećanjem sadržaja vode u mobilnoj fazi mehanizam odvajanja menja od adsorpcije do particije, a retencione krive imaju karakterističan U oblik. Prelaz između adsorpcionog i particionog mehanizma je kontinualan i zavisi od hemijske prirode odvajanih supstanci, stacionarne faze kao i organske komponente mobilne faze. Silika-gel se može smatrati najpogodnijim stacionarnom fazom za odvajanje i sistematsko praćenje hromatografskog ponašanja ispitivanih jedinjenja u HILIC uslovima, dok se acetonitril pokazao kao najpodesniji rastvarač. Dobijeni rezultati doprinose razumevanju dominantnog mehanizma odvajanja, odnosno vrste i jačina interakcija koje se ostvaruju između odvajanih supstanci i stacionarne i mobilne faze, a mogu se upotrebiti i za određivanje važnih fizičko-hemijskih karakteristika analita, naročito lipofilnosti. Takođe, predloženi su optimalni sistemi za brzu i efikasnu analizu polarnih supstanci što je od velikog praktičnog značaja za analitiku lekova, hrane i uzoraka iz životne sredine. Razvijena je i validovana HPTLC metoda za kvantitativno određivanje amigdalina iz različitih uzoraka. Takođe, predložena je i validovana HPTLC metoda za kvantitativno određivanje deset najčešće korišćenih sintetičkih boja za životne namirnice. In this study, chromatographic behavior of the Ru(II) complex, and selected anesthetics, was studied under conditions of hydrophilic interaction chromatography (Hydrophilic Interaction Liquid Chromatography, HILIC). The effect of mobile phase composition, precisely, water content in the mobile phase used, on the retention of these compounds in different chromatographic systems was systematically examined using High Performance Thin-Layer Chromatography (HPTLC) as a fast and efficient chromatographic technique which, given the minimal use solvent and the need for derivatisation, belongs to the methods of green analytical chemistry. For the chromatographic investigations the sorbents of different polarity and adsorption characteristics were selected, and mixtures of water and organic solvents of various compositions, from pure water to pure organic solvent, were selected as the mobile phase. It was established that increasing the amount of water in the mobile phase leads to a conversion of the separation mechanism, and assumed that as the water content increases in the mobile phase, the separation mechanism changes from adsorption to the partition, and the retention curves have a characteristic U shape. The conversion between the adsorption and partition mechanisms is most likely continuous and depends on chemical nature of separated substances, stationary phase as well as on organic component of mobile phase. Silica-gel can be considered as the most suitable stationary phase for the systematic investigation of the chromatographic behavior of the test compounds in HILIC conditions, whereas acetonitrile has been shown to be the most suitable solvent. Two new HPTLC methods, for the quantitative determination of the ten most commonly used synthetic food colors and amygdalin from different samples, were developed and proposed. The results obtained contribute to the understanding of the dominant separation mechanism, the type and intensity of the interactions that occur between separated substances and the stationary and mobile phases, and can also be used to determine important physical and chemical characteristics of the compaunds investigated, especially lipophilicity. In addition, the optimal systems for rapid and efficient analysis of polar substances have been proposed, which is of great practical importance for the analysis of drugs, food and environmental samples.

Apsorpcija, distribucija, mehanizam i ekskrekcija lijekova ključni su parametri u istraživanju i razvoju lijekova koji određuju bioraspoloživost lijekova i njihov utjecaj na ljudski organizam. Potencijalna biološka aktivnost određenih spojeva može se ispitati in silico analizom. Lipofilnost je jedno od najvažnijih fizikalno-kemijskih svojstava lijekova jer opisuje odnos lijekova i njihovih bioloških, farmakokinetičkih i metaboličkih svojstava. Logaritamska vrijednost particijskog koeficijenta ispitivanog spoja pruža uvid u njegovu lipofilnost, koja opisuje raspodjelu ispitivanog spoja između organske i vodene faze. Logaritamska vrijednost particijskog koeficijenta odabranih 1,3-benzotiazina i amino-1,3-benzotiazina u ovom radu određivala se direktnom metodom, metodom protresanja tikvicom, te na temelju teorijskog proračuna. Na temelju rezultata dobivenih direktnom metodom, može se zaključiti da su određeni derivati 1,3-benzotiazina lipofilni te predstavljaju potencijalne kandidate za daljnja predklinička i klinička ispitivanja kojima se može utvrditi njihova biološka aktivnost. Drug absorption, distribution, metabolism and excretion are key parameters in drug design and development that determine drug bioavailability and drug impact on human body. In silico analysis provides insight into potential drug candidate biological activity. Lipophilicity is one of the most important physicochemical property of a drug because it describes the relationship between drugs and their biological, pharmacokinetic and metabolic properties. Logarithmic value of partition coefficient of a test compound provides insight into its lipophilicity, which describes the distribution of the test compound between an organic and an aqueous phase. Logarithmic values of partition coefficient of selected 1,3-benzothiazines and amino-1,3-benzothiazines in this paper were determined by the direct method, the shake-flask method, and by theoretical calculation. Based on the results obtained by the direct method, it can be concluded that certain 1,3-benzothiazine derivatives are lipophilic and they can be included in further preclinical and clinical trials that can determine their biological activity.

Reverzno-faznom tečnom hromatografijom pod visokim pritiskom primenom dva sistemarastvarača ispitano je ponašanje i hromatografska lipofilnost prirodnih stiril laktona 7-(+)-goniofufurona, 7-epi-(+)-goniofufurona, krasalaktona B i C i dvadeset njihovihnovosintetizovanih derivata i analoga. U ranijim ispitivanjima pokazalo se da ova jedinjenjaimaju veliki biološki potencijal jer pokazuju zapaženu citotoksičnost prema više humanihtumorskih ćelijskih linija. Hromatografsko ponašanje jedinjenja uglavnom je u skladu sanjihovom strukturom. Ustanovljene su linearne veze između hromatografskih retencionihkonstanti i većine in silico parametara lipofilnosti. Primenom hemometrijske QSRR analizeutvrđeni su veoma dobri multi linearni regresioni prediktivni modeli kvantitativne zavisnostiizmeđu eksperimentalno dobijene hromatografske retencione konstante, koja definišeretenciju jedinjenja u čistoj vodi i in silico molekulskih deskriptora odnosno strukturejedinjenja. Lipofilnost jedinjenja ima najveći uticaj na njihove farmakokinetičke, tj. ADME(apsorpcija, distribucija, metabolizam, eliminacija) osobine. Definisani su i statističkipotvrđeni najbolji multi linearni regresioni modeli zavisnosti farmakokinetičkih parametarastiril laktona i od drugih molekulskih deskriptora. In vitro citotoksična aktivnost jedinjenjaevaluirana je prema četiri nove humane maligne ćelijske linije: kancer prostate (PC3), kancer debelog creva (HT-29), melanom (Hs294T), adenokancer pluća (A549). Najaktivnijenovosintetizovano jedinjenje je triciklični 4-fluorocinamatni analog, koji ispoljavananomolarnu aktivnost (IC50 2,1 nM) prema ćelijama melanoma i aktivniji je preko 2250 puta od komercijalnog antitumorskog agensa doksorubicina (DOX). SAR analizom utvrđena je zavisnost između strukture i biološke aktivnosti jedinjenja. Molekulskim dokingom ispitana je veza stiril laktona i ciljanog proteina značajnog za kancer prostate. Jedinjenja sa visokom inhibitornom aktivnošću prema ćelijama kancera prostate imaju visok doking skor i mogu graditi koordinativno-kovalentnu vezu sa Fe2+jonom prisutnim u aktivnom centru enzima. 3D-QSAR analizom, koja je izvedena metodama komparativnih polja CoMFA i CoMSIA, formiran je značajan prediktivni model između hemijske strukture i biološke aktivnosti stiril laktona., The behavior and the chromatographic lipophilicity natural styryl lactone 7-(+)-goniofufurone, 7-epi-(+)-goniofufurone, crassalactones B and C and twenty of their newlysynthesized derivatives and analogs were examined using reverse-phase high performance liquid chromatography in the two solvent systems. In previous studies it has been shown that these compounds have great biological potential toward several human tumor cell lines. Chromatographic behavior of the compounds is generally in accordance with their structure. The relationships between the chromatographic retention constants and the majority of their in silico lipophilicity parameters are linear. The application of chemometric QSRR analysis determined very good multiple linear regression predictive models of quantitative correlation between experimentally obtained chromatographic retention constant, which determines the retention of the compound in pure water and in silico molecular descriptors, i.e. the structure of the compound. The lipophilicity of the compounds has a major influence on their pharmacokinetics, i.e. ADME (absorption, distribution, metabolism, elimination) properties. The best multi-linear regression models depending on the pharmacokinetic parameters of styryl lactone and other molecular descriptors have been defined and statistically validated. In vitro cytotoxic activity of the compounds was evaluated according to four novel human malignant cell lines: prostate cancer (PC3), colon cancer (HT-29), melanoma (Hs294T), lung adenocarcinom (A549). The most active compound was tricyclic 4-fluorocinnamic analog, which exhibits a nanomolar activity (IC50 2,1 nM) toward melanoma cells. This compound is over 2250 times more active than commercial antitumor agent doxorubicin (DOX). SAR analysis has revealed a correlation between the structure and the biological activity of the compounds. Using the molecular docking the relationship of the styryl lactone and the target protein important for prostate cancer was examined. The compounds with high inhibitory activity against prostate cancer cells have a high docking score and are capable to form a coordinative-covalent bond with a Fe2+ ion present in the active centre of the enzyme. 3DQSAR analysis, which was performed by methods of comparative CoMFA and CoMSIA fields, has formed a good predictive model between chemical structure and biological activity of the styryl lactone.

Reverzno-faznom tečnom hromatografijom pod visokim pritiskom primenom dva sistemarastvarača ispitano je ponašanje i hromatografska lipofilnost prirodnih stiril laktona 7-(+)-goniofufurona, 7-epi-(+)-goniofufurona, krasalaktona B i C i dvadeset njihovihnovosintetizovanih derivata i analoga. U ranijim ispitivanjima pokazalo se da ova jedinjenjaimaju veliki biološki potencijal jer pokazuju zapaženu citotoksičnost prema više humanihtumorskih ćelijskih linija. Hromatografsko ponašanje jedinjenja uglavnom je u skladu sanjihovom strukturom. Ustanovljene su linearne veze između hromatografskih retencionihkonstanti i većine in silico parametara lipofilnosti. Primenom hemometrijske QSRR analizeutvrđeni su veoma dobri multi linearni regresioni prediktivni modeli kvantitativne zavisnostiizmeđu eksperimentalno dobijene hromatografske retencione konstante, koja definišeretenciju jedinjenja u čistoj vodi i in silico molekulskih deskriptora odnosno strukturejedinjenja. Lipofilnost jedinjenja ima najveći uticaj na njihove farmakokinetičke, tj. ADME(apsorpcija, distribucija, metabolizam, eliminacija) osobine. Definisani su i statističkipotvrđeni najbolji multi linearni regresioni modeli zavisnosti farmakokinetičkih parametarastiril laktona i od drugih molekulskih deskriptora. In vitro citotoksična aktivnost jedinjenjaevaluirana je prema četiri nove humane maligne ćelijske linije: kancer prostate (PC3), kancer debelog creva (HT-29), melanom (Hs294T), adenokancer pluća (A549). Najaktivnijenovosintetizovano jedinjenje je triciklični 4-fluorocinamatni analog, koji ispoljavananomolarnu aktivnost (IC50 2,1 nM) prema ćelijama melanoma i aktivniji je preko 2250 puta od komercijalnog antitumorskog agensa doksorubicina (DOX). SAR analizom utvrđena je zavisnost između strukture i biološke aktivnosti jedinjenja. Molekulskim dokingom ispitana je veza stiril laktona i ciljanog proteina značajnog za kancer prostate. Jedinjenja sa visokom inhibitornom aktivnošću prema ćelijama kancera prostate imaju visok doking skor i mogu graditi koordinativno-kovalentnu vezu sa Fe2+jonom prisutnim u aktivnom centru enzima. 3D-QSAR analizom, koja je izvedena metodama komparativnih polja CoMFA i CoMSIA, formiran je značajan prediktivni model između hemijske strukture i biološke aktivnosti stiril laktona., The behavior and the chromatographic lipophilicity natural styryl lactone 7-(+)-goniofufurone, 7-epi-(+)-goniofufurone, crassalactones B and C and twenty of their newlysynthesized derivatives and analogs were examined using reverse-phase high performance liquid chromatography in the two solvent systems. In previous studies it has been shown that these compounds have great biological potential toward several human tumor cell lines. Chromatographic behavior of the compounds is generally in accordance with their structure. The relationships between the chromatographic retention constants and the majority of their in silico lipophilicity parameters are linear. The application of chemometric QSRR analysis determined very good multiple linear regression predictive models of quantitative correlation between experimentally obtained chromatographic retention constant, which determines the retention of the compound in pure water and in silico molecular descriptors, i.e. the structure of the compound. The lipophilicity of the compounds has a major influence on their pharmacokinetics, i.e. ADME (absorption, distribution, metabolism, elimination) properties. The best multi-linear regression models depending on the pharmacokinetic parameters of styryl lactone and other molecular descriptors have been defined and statistically validated. In vitro cytotoxic activity of the compounds was evaluated according to four novel human malignant cell lines: prostate cancer (PC3), colon cancer (HT-29), melanoma (Hs294T), lung adenocarcinom (A549). The most active compound was tricyclic 4-fluorocinnamic analog, which exhibits a nanomolar activity (IC50 2,1 nM) toward melanoma cells. This compound is over 2250 times more active than commercial antitumor agent doxorubicin (DOX). SAR analysis has revealed a correlation between the structure and the biological activity of the compounds. Using the molecular docking the relationship of the styryl lactone and the target protein important for prostate cancer was examined. The compounds with high inhibitory activity against prostate cancer cells have a high docking score and are capable to form a coordinative-covalent bond with a Fe2+ ion present in the active centre of the enzyme. 3DQSAR analysis, which was performed by methods of comparative CoMFA and CoMSIA fields, has formed a good predictive model between chemical structure and biological activity of the styryl lactone.

Estri (S,S)-1,2-etandiamin-N,N'-di-2-(3-cikloheksil)propanske kiseline (EDCP) sa metanolom (DM-EDCP), etanolom (DE-EDCP), propanolom (DPEDCP), butanolom (DB-EDCP) i izobutanolom (DIB-EDCP) i estri (S,S)-1,3- propandiamin-N,N'-di-2-(3-cikloheksil)propanske kiseline (PDCP) sa metanolom (DM-PDCP), etanolom (DE-PDCP), propanolom (DP-PDCP), butanolom (DB-PDCP), izobutanolom (DIB-PDCP), pentanolom (DPE-PDCP) i izopentanolom (DIPE-PDCP) dizajnirani su kao ligandi za Pt(IV) komplekse. U in vitro ispitivanjima utvrđena je značajna citotoksična aktivnost za navedene komplekse, ali i za ligande u nevezanom obliku. Ispitivana supstanca DE-EDCP pokazala je najveću citotoksičnu aktivnost. U ovoj doktorskoj disertaciji opisan je razvoj i validacija savremene bioanalitičke metode - ultra visoko efikasne tečne hromatografije u sprezi sa masenom detekcijom (UHPLC-MS/MS). Metoda je razvijena i validirana za potrebe pretkliničkih ispitivanja, odnosno za određivanje ispitivane supstance DE-EDCP u biološkom materijalu, kao i njenog potencijalnog metabolita EDCP. Kao interni standard primenjen je strukturni analog DB-PDCP. Tokom in vitro fizičko-hemijske biofarmaceutske karakterizacije ispitivanih supstanci određena je i ocenjena njihova rastvorljivost u vodenom rastvoru, lipofilnost i permeabilnost na veštačkim membranama. Profili rastvorljivosti kiselina i njihovih estara se značajno razlikuju, dok su profili rastvorljivosti obe kiseline (EDCP i PDCP) slični, kao i profili rastvorljivosti svih estara. Kiseline se dobro rastvaraju u izrazito kiseloj sredini i u izrazito baznoj sredini, dok je rastvorljivost estara najveća u izrazito kiseloj sredini... Esters of (S,S)-1,2-ethanediamine-N,N'-di-2-(3-cyclohexyl)propanoic acid (EDCP) with methyl alcohol (DM-EDCP), ethyl alcohol (DE-EDCP), n-propyl alcohol (DP-EDCP), n-butyl-alcohol (DB-EDCP) and isobutyl-alcohol (DIBEDCP), and esters of (S,S)-1,3-propanediamine-N,N'-di-2-(3- cyclohexyl)propanoic acid (PDCP) with methyl alcohol (DM-PDCP), ethyl alcchol (DE-PDCP), n-propyl alcohol (DP-PDCP), n-butyl alcohol (DB-PDCP), and isobutyl alcohol (DIB-PDCP), n-pentyl alcohol (DPE-PDCP) and isopentyl alcohol (DIPE-PDCP) were designed as ligand of Pt(IV) complexes. During the in vitro investigation it was found significantly cytotoxic activity of these complexes, and also it was found cytotoxic activity of ligand without complexes. Investigated substance DE-EDCP was exerted the strongest cytotoxic activity. In this doctoral dissertation, there is presented a development and validation of a new ultra-high-performance liquid chromatography tandem mass spectrometry bioanalytical method (UHPLC-MS/MS). The developed method is supposed for determination of DE-EDCP and its potential metabolit EDCP in biological materials during non-clinical and clinical studies. The structural analogue DB-PDCP was used as an internal standard. During the in vitro biopharmaceutical characterization of the investigated substances, there was performed a determination of solubility, lipophilicity and membrane permeability. Profiles of solubility of the observed acids and their corresponding esters are significantly different, while the profiles of solubility for two acids (EDCP and PDCP) are similar as well as the profiles of solubility for all the esters...

Šifove baze i njihovi kompleksi pokazuju različitu biološku aktivnost poput antiviralne, antimikrobne, antimalarijske i antikancerske. Zbog činjenice da biološka aktivnost jedinjenja zavisi prvenstveno od lipofilnosti molekula, što je posledica strukture jedinjenja, određivanje i korelacija lipofilnosti sa hemijskom strukturom, kao i određivanje biološke aktivnosti su postali nezaobilazni u sintezi novih lekova... Schiff bases and their complexes are versatile compounds which have various biological activities such as antiviral, antimicrobial, antimalarial, and anticancer activity. Biological activity of compounds depends on their molecular structure, especially lipophilic character. Determination of lipophilicity, its correlation with chemical structure, and biological activity is very important in drug design...

Испитивано је хроматографско понашање (хроматографска липофилност) 29 стероидних једињења (триазола и тетразола, толуенсулфонилхидразида, диона, нитрила и динитрила) од потенцијалног биомедицинског значаја, испитивано је помоћу течне хроматографије високих перформанси на обрнутим фазама, применом две стационарне и две мобилне фазе. Липофилност, изражена преко ретенционог параметра logk, моделована је QSRR приступом. Формирани линеарни и нелинеарни модели омогућили су испитивање односа између ретенционих параметара и in silico молекулских дескриптора, који су израчунати на основу структуре испитиваних једињења. Добра предиктивна моћ формираних модела, добијених за калибрациони сет, потврђена је и применом екстерног тест сета и валидационог сета. Предиктивна моћ формираних модела потврђује могућност њиховог коришћења за предвиђање липофилности нових, структурно сличних, једињења. Примењене су и класификационе хемометријске методе (анализа главних компоненти и хијерархијска кластер анализа) како би се уочиле сличности и разлика између једињења. Поред тога, представљена је in vitro анализа антимикробног потенцијала испитиваних стероидних једињења према Staphylococcus aureus, Escherichia coli и Candida albicans. Два једињења, са епоксидном групом у положају 4,5, испољила су бактериостатски ефекат према S. aureus. Такође, приказана је докинг анализа одабраних испитиваних једињења са антипролиферативном активношћу према ћелијама андроген-рецептор негативног канцера простате (AR-нег. PC-3). На основу визуелизације оптималних положаја и анализе постојећих интеракција, идентификовано је једињење са највећим потенцијалом као инхибитор хуманог цитохрома P450 CYP17A1. Ispitivano je hromatografsko ponašanje (hromatografska lipofilnost) 29 steroidnih jedinjenja (triazola i tetrazola, toluensulfonilhidrazida, diona, nitrila i dinitrila) od potencijalnog biomedicinskog značaja, ispitivano je pomoću tečne hromatografije visokih performansi na obrnutim fazama, primenom dve stacionarne i dve mobilne faze. Lipofilnost, izražena preko retencionog parametra logk, modelovana je QSRR pristupom. Formirani linearni i nelinearni modeli omogućili su ispitivanje odnosa između retencionih parametara i in silico molekulskih deskriptora, koji su izračunati na osnovu strukture ispitivanih jedinjenja. Dobra prediktivna moć formiranih modela, dobijenih za kalibracioni set, potvrđena je i primenom eksternog test seta i validacionog seta. Prediktivna moć formiranih modela potvrđuje mogućnost njihovog korišćenja za predviđanje lipofilnosti novih, strukturno sličnih, jedinjenja. Primenjene su i klasifikacione hemometrijske metode (analiza glavnih komponenti i hijerarhijska klaster analiza) kako bi se uočile sličnosti i razlika između jedinjenja. Pored toga, predstavljena je in vitro analiza antimikrobnog potencijala ispitivanih steroidnih jedinjenja prema Staphylococcus aureus, Escherichia coli i Candida albicans. Dva jedinjenja, sa epoksidnom grupom u položaju 4,5, ispoljila su bakteriostatski efekat prema S. aureus. Takođe, prikazana je doking analiza odabranih ispitivanih jedinjenja sa antiproliferativnom aktivnošću prema ćelijama androgen-receptor negativnog kancera prostate (AR-neg. PC-3). Na osnovu vizuelizacije optimalnih položaja i analize postojećih interakcija, identifikovano je jedinjenje sa najvećim potencijalom kao inhibitor humanog citohroma P450 CYP17A1. Chromatographic behavior (chromatographic lipophilicity) of 29 steroid compounds (triazole and tetrazole, toluenesulfonylhydrazide, dione, dinitrile and nitrile) with potential biomedical importance was investigated by reversed-phases high-performance liquid chromatography using two stationary and two mobile phases. The lipophilicity expressed through the retention parameter logk was modeled using QSRR approach. Formed linear and non-linear models enabled the study of the relationship between the retention parameters and in silico molecular descriptors calculated from the structure of the investigated compounds. Good predictive power of the established models obtained for the calibration set was confirmed by the application of an external test set and validation set. The predictive power of the established model confirms the possibility of their use for lipophilicity prediction of new, structurally similar compounds. The classification chemometric methods (principal components analysis and hierarchical cluster analysis) were applied in order to recognize the similarities and differences between the compounds. Тhis dissertation presents the in vitro analysis of the antimicrobial potentials of the investigated steroid compounds against Staphylococcus aureus, Escherichia coli and Candida albicans. Two compounds, with epoxy group in the position 4,5, exhibited bacteriostatic effect against S. aureus. The docking analysis of selected test compounds with antiproliferative activity toward cells of androgen receptor-negative prostate cancer (AR-neg. PC-3) is showed. Based on the optimal position visualization and analysis of existing interactions a compound with the most promising potential as human cytochrome P450 CYP17A1 inhibitor is idetified.

The concept of non-adrenergic imidazoline receptors (IRs) and their ligands was proposed based on a discovery that antihypertensive drug clonidine and its analogues exert their effect on the central nervous system by interaction with both, the α2-adrenoreceptors (α2-AR) and the imidazoline receptors. Further pharmacological studies allowed characterization of three subtypes of imidazoline receptors: I1-, I2- and I3-IR. The second-generation agents, such as rilmenidine and moxonidine are more selective for I1-imidazoline receptors and have produced fewer side effects than clonidine and other nonselective imidazoline receptors ligand. The framework of this PhD dissertation was to determine retention parameters and create Quantitative Structure Retention Relationship (QSRR) models of selected alpha adrenergic and imidazoline receptors ligands as well as quantitative analysis of moxonidine and its impurities by Thin Layer Chromatography (TLC). Retention behavior of 16 alpha adrenergic and imidazoline receptor ligands have been investigated by reversed-phase thin-layer chromatography (RP-TLC) on RP-18 and CN stationary phases using different mode of development (vertical and horizontal). Two different mobile phase systems consisting of methanol-water and tetrahydrofuran-ammonia-water were used in order to determine retention parameters (RM0, m, C0) as a measure of the lipophilicity of the tested compounds. The experimentally determined retention constants were correlated with the log P values calculated with use of several methods. High correlations obtained between RM0 and logP values point out to the best chromatographic system for the estimation of lipohilicity of the tested compounds. The QSRR modeling of 16 alpha adrenergic and imidazoline receptor ligands was performed with use of the PLS regression in order to reveal the most influential factors governing the retention. In the QSRR study, experimentally obtained retention parameters (RM0) in the three different chromatographic systems were used as dependent variables, while the computed molecular parameters of the examined compounds were used as independent variables... Koncept neadrenergičkih imidazolinskih receptora (IRs) i njihovih liganada je predložen na osnovu saznanja da antihipertenzivni lek klonidin i njegovi analozi ostvaruju svoj efekat na centralni nervni sistem interakcijom sa dva tipa receptora, α2-adrenergičkim (α2-AR) i imidazolinskim receptorima. Dalje farmakološke studije omogućile su klasifikaciju tri podtipa imidazolinskih receptora: I1-, I2- i I3-IR, a noviji lekovi koji pripadaju drugoj generaciji agenasa, kao što su rilmenidin i moksonidin, su selektivniji za I1-imidazolinske receptore i imaju manje neželjenih efekata u poredjenju sa klonidinom i drugim neselektivnim ligandima. U ovoj doktorskoj disertaciji primenom metode tankoslojne hromatografije (TLC) određeni su retencioni parametric, a zatim formirani QSRR (Quantitative Structure Retention Relationship) modeli za 16 odabranih liganada alfa adrenergičkih i imidazolinskih receptora; i izvršena je kvantitativna analiza moksonidina i njegovih nečistoća. Retenciono ponašanje 16 liganada alfa adrenergičkih i imidazolinskih receptora ispitano je metodom reverzno-fazne tankoslojne hromatografije (RP-TLC) na RP-18 i CN- stacionarnim fazama primenom vertikalnog i horizontalnog načina razvijanja hromatograma. Dva različita sistema mobilnih faza koje čine metanol-voda i tetrahidrofuran-amonijak-voda su primenjena sa ciljem da se odrede retencioni parametri (RM0, m, C0) koji se mogu koristiti kao mera lipofilnosti testiranih jedinjenja. Eksperimentalno određene retencione konstante su korelisane sa log P vrednostima izračunatim primenom nekoliko metoda. Na osnovu visokih korelacija dobijenih između RM0 i log P vrednosti izdvojeni su najbolji hromatografski sistemi za procenu lipofilnosti ispitivanih jedinjenja. Primenom parcijalne regresije najmanjih kvadrata (PLS) formirani su QSRR modeli u kojima su odabrani molekulski parametri sa najvećim uticajem na retenciono ponašanje ispitivaih jedinjenja. U QSRR studiji, eksperimentalno dobijeni retencioni parametri (RM0) određeni primenom tri različita hromatografska sistema su korišćeni kao zavisno promenljive dok su izračunati molekulski deskriptori korišćeni kao nezavisno promenljive...

U suvremenom otkriću i razvoju lijekova istražuju se novi pristupi za racionalan dizajn lijekova u čemu veliku važnost imaju farmakokinetički parametri jer su nepovoljna farmakokinetička svojstva jedan od najčešćih razloga kliničkog neuspjeha novih kemijskih entiteta. Jedno od najvažnijih fizikalno-kemijskih svojstava koje utječe na farmakokinetiku i farmakodinamiku lijeka ističe se lipofilnost jer je to svojstvo koje utječe na topljivost lijeka, transport lijeka kroz stanične membrane i krvno moždanu barijeru, odnosno apsorpciju i oralnu bioraspoloživost, distribuciju, interakciju lijeka s transportnim proteinima, aktivnost i metabolizam lijeka. Kromatografske tehnike pokazale su se kao dobar izbor za određivanje lipofilnog profila spojeva, posebno tekućinska kromatografija visoke djelotvornosti obrnutih faza. Danas postoje i kromatografske kolone s umjetnim membranama koje zbog svog sastava i interakcija s analitom omogućuju vjerniju usporedbu s rezultatima provedenima u in vivo uvjetima. U ovom radu provedena je tekućinska kromatografija visoke djelotvornosti obrnutih faza za ispitavanje lipofilnosti lijekova na primjeru imunosupresivnog lijeka azatioprina i antineoplastičnog lijeka tiogvanina. Korištena je kolona i IAM kolona s vezanim fosfolipidnim membranama kako bi se stvorili uvjeti slični biološkim te predvidjela bolja permeabilnost lijekova. Dobiveni rezultati upućuju da su oba lijeka lipofilna, iako tiogvanin manje od azatioprina, a i stupaju u interakciju s fosfolipidima što je i razlog zbog kojeg se oba primjenjuju peroralno u obliku tableta. New approaches to rational drug design are being explored in the contemporary discovery and development of medicines, with pharmacokinetic parameters being of great importance because unfavorable pharmacokinetic properties are one of the most common causes of clinical failure of new chemical entities. One of the most important physico-chemical properties that affects the pharmacokinetics and pharmacodynamics of the drug is lipophilicity because it is a property that affects drug solubility, drug delivery through cell membranes and blood brain barrier, absorption and oral bioavailability, distribution, drug interaction with transport proteins, activity and drug metabolism. Chromatographic techniques have proven to be a good choice for determining the lipophilic profile of the compounds, especially high performance reverse phase chromatography. Today, there are also chromatographic columns with artificial membranes which, due to their composition and analytical interactions, allow for a more accurate comparison with results performed in in vivo conditions. In this paper high performance reverse phase chromatography was performed for drug lipophilicity testing in the case of an immunosuppressive drug azathioprine and an antineoplastic drug thioguanine. columns and IAM columns with bound phospholipid membranes were used to create conditions similar to biological and predicted better drug permeability. The results show that both drugs are lipophilic, although thiogainine is less lipophilic than azathioprine, and both drugs interact with phospholipids, which is the reason why both are administered perorally in the form of tablets.

Azo boje, osim što pokazuju širok spektar primene u različitim granama industrije, dospevanjem u vodene ekosisteme se mogu ponašati i kao polutanti. Prvi korak u predviđanju eventualnih toksičnih efekata jedinjenja u životnoj sredini obuhvata procenu njegove lipofilnosti. Lipofilnost je za odabrane derivate azo boja ispitivana primenom tankoslojne hromatografije na obrnutim fazama (RPTLC18F254s) u t-butanolu i N,N-dimetilformamidu, kao i korišćenjem odgovarajućih softverskih paketa.Primenom metodom linearne regresije je uspostavljena zavisnost između hromatografskih parametara (RM0 i m) i vrednosti podeonog koeficijenta, log P kao standardnog merila lipofilnosti. Proučavana je i zavisnost između hromatografskih parametara (RM0 i m) i softverski dobijenih vrednosti efektivne koncentracije, EC50, kao merila akutne toksičnosti, ispitivanih derivata azo boja za različite test organizme. Dobijeni rezultati ukazuju da se hromatografski parametri, RM0 i m, mogu pouzdano primenjivati za opisivanje lipofilnosti (procenu toksičnih efekata) proučavanih derivata azo boja.

U ovome diplomskom radu opisana je sinteza lipofilnih adamantilnih i cikloheksilnih derivata para-supstituiranih N-aril-3-hidroksi-2-metilpiridin-4-ona (1-4). Adamantilni i cikloheksilni lipofilni eteri pripravljeni su Williamsonovom sintezom iz polaznih piridinona 1-4 pri ĉemu je za uvoĊenje adamantilne jedinice korišten (adamantan-1-il)-bromacetat (5), a cikloheksilne cikloheksil-bromacetat (6). Iz spoja 1, 1-fenil-3-hidroksi-2-metilpiridin-4-ona, pripravljeni su adamantilni derivat 7 i cikloheksilni derivat 11. Spoj 2, 3-hidroksi-2-metil-1-(p-metilfenil)piridin-4-on, korišten je za pripravu adamantilnog derivata 8 i cikloheksilnog derivata 12. Adamantilni derivat 9 i cikloheksilni derivat 13 pripravljeni su iz polaznog piridinona 3, 3-hidroksi-2-metil-1-(p-metoksilfenil)piridin-4-ona. Spoj 4, 3-hidroksi-2-metil-1-(p-nitrofenil)piridin-4-on, korišten je kao polazni spoj za pripravu adamantilnog derivata 10 i cikloheksilnog derivata 14. Redukcijom nitro-derivata 10 i 14 pripravljeni su odgovarajući amino-eteri 15 i 16. In this diploma thesis the synthesis of lipophilic adamantyl and cyclohexyl derivatives of para substituted N-aryl 3-hydroxy-2-methylpyridin-4-ones (1-4) is described. Adamantyl and cyclohexyl lipophilic ethers were prepared from starting pyridinones by Williamson synthesis. Adamantan-1-yl bromoacetate (5) and cyclohexyl bromoacetate (6) were used for introduction of adamantyl and cyclohexyl unit, respectively. Compound 1, 3-hydroxy-2-methyl-1-phenylpyridin-4-one was used as a starting compound in the preparation of adamantyl ether derivative 7 and cyclohexyl ether derivative 11. Compound 2, 3-hydroxy-2-methyl-1-(p-methylphenyl)pyridin-4-one, was used in the synthesis of adamantyl ether derivative 8 and cyclohexyl ether derivative 12. 3-Hydroxy-2-methyl-1-(p-methoxyphenyl)pyridin-4-one 3 served as a starting compound in the preparation of adamantyl ether derivative 9 and cyclohexyl ether derivative 13. Compound 4, 3-hydroxy-2-methyl-1-(p-nitrophenyl)pyridin-4-one, was used as a starting compound in the preparation of adamantyl ether derivative 10 and cyclohexyl ether derivative 14. Reduction of nitro groups of derivatives 10 and 14 resulted in formation of amino ethers 15 and 16, respectively.

Ispitivano je hromatografsko ponašanje (hromatografska lipofilnost) 29 steroidnih jedinjenja (triazola i tetrazola, toluensulfonilhidrazida, diona, nitrila i dinitrila) od potencijalnog biomedicinskog značaja, ispitivano je pomoću tečne hromatografije visokih performansi na obrnutim fazama, primenom dve stacionarne i dve mobilne faze. Lipofilnost, izražena preko retencionog parametra logk, modelovana je QSRR pristupom. Formirani linearni i nelinearni modeli omogućili su ispitivanje odnosa između retencionih parametara i in silico molekulskih deskriptora, koji su izračunati na osnovu strukture ispitivanih jedinjenja. Dobra prediktivna moć formiranih modela, dobijenih za kalibracioni set, potvrđena je i primenom eksternog test seta i validacionog seta. Prediktivna moć formiranih modela potvrđuje mogućnost njihovog korišćenja za predviđanje lipofilnosti novih, strukturno sličnih, jedinjenja. Primenjene su i klasifikacione hemometrijske metode (analiza glavnih komponenti i hijerarhijska klaster analiza) kako bi se uočile sličnosti i razlika između jedinjenja. Pored toga, predstavljena je in vitro analiza antimikrobnog potencijala ispitivanih steroidnih jedinjenja prema Staphylococcus aureus, Escherichia coli i Candida albicans. Dva jedinjenja, sa epoksidnom grupom u položaju 4,5, ispoljila su bakteriostatski efekat prema S. aureus. Takođe, prikazana je doking analiza odabranih ispitivanih jedinjenja sa antiproliferativnom aktivnošću prema ćelijama androgen-receptor negativnog kancera prostate (AR-neg. PC-3). Na osnovu vizuelizacije optimalnih položaja i analize postojećih interakcija, identifikovano je jedinjenje sa najvećim potencijalom kao inhibitor humanog citohroma P450 CYP17A1.

This paper presents the review of the methods used in research of the biological active substances hydrophobicity, a very important property. The biological activity of some substances depends on their pharmacokinetics and pharmacodynamics. These processes depend on the molecule's capability to interact with two different media: aqueous (cells interior) and non-aqueous (cells membrane), or on the molecule lipophilicity. Today, great attention is given to investigation and systematic determination of drugs lipophilicity. In these researches chromatography methods have an important role. U ovom radu dat je pregled metoda koje nalaze primenu u proučavanju hidrofobnosti biološki aktivnih supstanci, što je njihova veoma značajna osobina. Biološka aktivnost neke supstance uslovljena je procesima njene farmakokinetike i farmakodinamike, koji zavise od sposobnosti molekula da interaguje sa dve različite sredine: nevodenom (ćelijska membrana) i vodenom (unutrašnjost ćelije), odnosno od njegove lipofilnosti. Danas se velika pažnja pridaje proučavanju i sistematskom određivanju lipofilnosti lekovitih supstanci. U ovim ispitivanjima hromatografske metode zauzimaju značajno mesto.

U ovome diplomskom radu opisana je sinteza lipofilnih adamantilnih derivata dviju skupina spojeva: 3-hidroksipiridin-4-ona i 3-hidroksipiran-4-ona. Adamantilni derivati u oba slučaja pripravljeni su Steglichovom metodom esterifikacije pri čemu je za uvođenje adamantilne jedinice korištena adamantan-1-iloctena kiselina. Spoj 1 (3-hidroksi-2-metil-1-(m-nitrofenil)piridin-4-on) predstavnik je meta supstituiranih N-aril-3-hidroksipiridin-4-ona i korišten je kao polazni spoj za pripravu spoja 2, 1-(m-aminofenil)-3-hidroksi-2-metilpiridin-4-ona te njegovih adamantilnih derivata. Pripravljeni su esterski 6, amidni 9 i estersko-amidni 7 derivati spoja 2. U drugome djelu rada pripravljeni su lipofilni adamantilni esteri hidroksipiranona. maltola (3-hidroksi-2-metilpiran-4-on) i kojične kiseline (5-hidroksi-2-hidroksimetilpiran-4-on). U ovome radu uspješno je pripravljen diesterski derivat kojične kiseline, spoj 15, i jedan monesterski derivat, spoj 14. Kako bi se ispitala mogućnost ciklizacije benzilom zaštićene kojične kiseline i nesupstituiranog anilina pripravljen je spoj 16, 5-benziloksi-1-fenil-2-hidroksimetilpiridin-4-on. Strukture svih pripravljenih spojeva pretpostavljene su NMR spektroskopijom (1H, 13C) i/ili spektrometrijom masa (MS).

Ovaj diplomski rad sastoji se iz dvije cjeline: istraživačkog i metodičkog dijela. Istraživački dio obuhvatio je pripravu lipofilnih estera meta supstituiranih N-aril-3-hidroksi-2-metilpiridin-4-ona. U jednom reakcijskom koraku, iz polaznog maltola, odgovarajućeg meta supstituiranog anilina, m-metilanilina i m-nitroanilina, uz dodatak kiselog katalizatora (p-TsOH), najprije su pripravljeni 3-hidroksi-2-metil-1-(m-metilfenil)piridin-4-on (1) i 3-hidroksi-2-metil-1-(m-nitrofenil)piridin-4-on (2). Piridinonski alkoholi 1 i 2 korišteni su za esterifikaciju lipofilnih karboksilnih kiselina: adamantan-1-iloctene kiseline, 2, 2-dimetilpropanske kiseline (pivalinske kiseline) i feniloctene kiseline. Za pripravu estera korištene su Steglichova metoda, metoda aktiviranog estera te upotreba kiselinskih halogenida kao reaktivnih derivata karboksilnih kiselina. Steglichovom metodom uspješno su pripravljeni esteri adamantan-1-iloctene kiseline: 2-metil-1-(m-metilfenil)piridin-4-on-3-il-adamantan-1-iletanoat (3) i 2-metil-1-(m-nitrofenil)piridin-4-on-3-il-adamantan-1-iletanoat (4). Spoj 5, 1-(m-aminofenil)-2-metilpiridin-4-on-3-il-adamantan-1-iletanoat, pripravljen je redukcijom nitro-skupine spoja 4. Strukture svih pripravljenih spojeva određene su NMR spektroskopijom (1H, 13C) i/ili spektrometrijom masa (MS). U metodičkom dijelu diplomskog rada dan je pregled nastavnih sadržaja koji se bave karboksilnim kiselinama i esterima u osnovnoškolskom i srednjoškolskom (gimnazijskom) nastavnom programu. Uz to dan je prijedlog osnovnoškolskog nastavnog sata koji se temelji na nastavnoj strategiji učenja otkrivanjem na temu esterifikacije, a uz njega je dan i kratki metodički komentar.

Primena konvecionalnih glukokortikoida je pra'ena brojnim lokalnim i sistemskim neželjenim efektima... The use of traditional glucocorticoids is accompained with various local and systemic side effects...

Hromatografsko ponašanje 23 novosintetisana 2-alkiliden-4-oksotiazolidina ispitivano je u uslovima reverzno-fazne planarne hromatografije, uz upotrebu dve stacionarne faze (oktadecil-modifikovan (RP-18) i cijano-modifikovan (CN) silika-gel). Dvokomponentne smeše methanol/voda, acetonitril/voda i tetrahidrofuran/voda su korišćene kao mobilne faze. Linearna zavisnost RM vrednosti od zapreminskog udela organske komponente u mobilnoj fazi utvrđena je za sva ispitivana jedinjenja, sa visokom vrednošću korelacionog koeficijenta (r > 0,99). Ispitivani 4-oksotiazolidini predstavljaju kongenernu seriju jedinjenja, što potvrđuje značajan nivo korelacije dobijen pri poređenju RM 0 vrednosti i drugih hromatografskih parametara (m, C0 i PC1). Svi hromatografski parametri lipofilnosti (RM 0, m, C0 i PC1) poređeni su sa izračunatim log P vrednostima. Statistički parametri ovih zavisnosti pokazali su da RM 0 vrednosti mnogo pouzdanije opisuju lipofilnosti od preostalih hromatografskih parametara (m, C0 i PC1). Analiza glavnih komponenata je primenjena na retencione podatke u cilju utvrđivanja sličnosti i razlika između upotrebljenih hromatografskih sistema. Višestruka linearna regresija (MLR) i parcijalna regresija najmanjih kvadrata (PLS) su omogućile ispitivanje odnosa između molekulskih deskriptora ispitivanih N-supstituisanih 2-alkiliden-4-oksotiazolidina i retencionih podataka određenih primenom dva hromatografska sistema (tetrahidrofuran/voda na RP-18 i CN stacionarnoj fazi). Potpuna geometrijska optimizacija izvršena je pomoću AM1 semi-empirijske molekulsko-orbitalne metode, nakon čega je set fizičko-hemijskih molekulskih deskriptora izračunat iz optimizovanih struktura. Poređenjem statističkih parametara odabran je model gde je na najbolji način opisana veza između seta izračunatih deskriptora i RM 0 vrednosti. Dobra prediktivna moć MLR i PLS modela dobijenih za kalibracioni set podataka potvrđena je na podacima iz test seta. Molekulski deskriptori uključeni u odabrane MLR i PLS modele su slične prirode, a u sve dobijene modele uključen je parametar lipofilnosti (log P) što ukazuje na značaj lipifilnosti i njen uticaj na retenciju N-supstituisanih 2-alkiliden-4- oksotiazolidina. The chromatographic behavior of 23 new 2-alkylidene-4-oxothiazolidine derivates was investigated by means of the reversed-phase thin-layer chromatography (RP TLC) on RP-18 and CN stationary phases. Binary mixtures of methanol/water, acetonitrile/water and tetrahydrofuran/water were used as mobile phases. Linear relationships between the volume fraction of the organic mobile phase modifier and the RM values were established for each solute with the high correlation coefficient values (r > 0.99). The investigated 4-oxothiazolidines are a congeneric set of compounds, and significant correlations were obtained between the chromatographically determined RM 0 and other retention parameters (m, C0, and PC1). All lipophilicity parameters (RM 0, m, C0, and PC1) obtained from the reversed-phase experiments were compared with the calculated log P values. Statistical parameters of these correlations showed that RM 0 values were more suitable for lipophilicity estimation than other retention parameters (m, C0, and PC1). Principal Component Analysis was performed on retention data in an attempt to reflect the similarities and differences among different chromatographic systems. Multiple linear regression (MLR) and partial least squares regression (PLS) were performed to investigate relation between the structural descriptors of N-substituted 2-alkylidene-4-oxothiazolidines and chromatographic retention determined for the two chromatographic systems (tetrahydrofuran/water on RP-18 and CN stationary phases). Full geometry optimization based on Austin Model 1 (AM1) semiempirical molecular orbital method was carried out and a set of physicochemical molecular descriptors was calculated from the optimized structures. The best relationships in a set of calculated descriptors and RM 0 values were chosen on the basis of comparison of the statistical parameters. The statistical parameters of MLR and PLS models built for training set show a significant predictive ability. The descriptors included in the chosen MLR and PLS models were of similar nature. Lipophilicity parameter (log P) selected out of a large set of possible molecular descriptors in all models, indicated the importance of lipophilicity and its influence on the retention behavior of the N-substituted 2-alkylidene-4-oxothiazolidines.