Search

Introduktion til et temanummer om Evolutionary Theories of Religion.

This chapter focuses on the growing empirical knowledge about the interaction between bodily actions, human thinking, and the cultural embeddedness of human cognition. An approach to ritual based on this expanded view of cognition produces important perspectives and insights for the study of religions. Embodied cognition is a very diverse field and the chapter therefore draws on what is called the ‘4E approach’, i.e. cognition as embodied, embedded, extended, and enactive. Humans are enmeshed in a vast dynamic network of other bodies and minds stretching across the planet and back to the beginnings of time. We are biocultural creatures, in a most concrete sense. What is needed is a systematic, scientific study of brain, body, and behaviour in religious rituals. This chapter will sketch out some of the available evidence and the theories that have been developed to understand the evidence.

The cognitive revolution reinstated the mind as a central unit of empirical and theoretical analysis and inspired the cognitive science of religion (CSR), which attempted to explain symbolic-cultural systems in terms of innate cognitive constraints. There is an ongoing debate on whether cognition is simply individual mental representations or broader interactions of minds in bodies negotiating natural and social environments. CSR produced significant foundational hypotheses during the 1990s, but it is an open question whether these hypotheses constitute ‘explanations.’ There are at present five significant new directions in CSR, namely neuropsychology, experimental science of religion, field experiments, history, and big data. CSR is an ever-expanding field of inquiry drawing on the methodologies of the natural and social sciences and using new methods and technologies to answer age-old questions about consciousness, culture, social behavior, and religion. In this sense it is crucial to the comparative study of religion.

In a school system with fewer teachers, larger groups, and less resources, functionally oriented music therapy (FMT) could be a useful method of helping children function better at school. In what way can FMT help improve children’s ability to deal with the challenges facing them at school? During a project that lasted for 26 weeks, two children from a Swedish preschool class were offered individual FMT once a week. The group as a whole was divided in two and offered group music (according to the Music in preparation for school (MUISC) programme) every second week. There was an interview with the teacher, along with an assessment of function for the two individuals, at the beginning and at the end of the project. The two individuals receiving regular FMT functioned better at school at the end of the project. FMT could be an effective resource to help improve children’s ability to deal with the challenges facing them at school.

Psykopater är väl representerade i fångvårdsanstalter och mer än 50 procent av de allvarliga brotten utförs utav psykopater. Man uppmärksammar dock inte de laglydiga psykopaterna med ett konventionellt beteende. Tidigare forskning visar att psykopater har olika neurologiska underskott i hjärnan, men få studier uppmärksammar neurologiska skillnader mellan laglydiga och kriminella psykopater. Syftet med denna uppsats är att förklara de neurologiska skillnaderna mellan kriminella och laglydiga psykopater, samt hur dessa skillnader är kopplade till kriminellt beteende. Detta för att ge en ökad kunskap för psykopati och en förståelse till varför de kriminella psykopaterna begår brott. Materialet som ligger till grund för uppsatsen är vetenskapliga artiklar som systematiskt valts ut. Resultaten visar att kriminella psykopater har sämre autonoma och exekutiva funktioner, såsom kardiovaskulär stressreaktivitet och minskad hjärtfrekvens än vad laglydiga psykopater har. Kriminella psykopater har även en överdriven strukturell asymmetri av hippocampus, minskning av både volym och tjocklek av grå materia i den mellersta prefrontala cortex och orbitofrontala cortex än de laglydiga psykopaterna. Psychopaths are well represented in prisons and more than 50 percent of the serious crimes are executed by psychopaths. However there are not many studies that observe the psychopaths with a conventional behavior. Previous research shows that psychopaths have different neurological deficits in the brain, but few studies pay attention to neurological differences between law-abiding and criminal psychopaths. The purpose of this paper is to explain the neurological differences between criminals and law-abiding psychopaths, and how these differences are associated to criminal behavior. This is to give a better understanding of psychopathy and a reference of why the criminal psychopaths commit crimes. The material for this paper is based on scientific articles that have been systematically chosen. The results showed that criminal psychopaths had less autonomous and executive functions, such as cardiovascular stress reactivity and decreased heart rate than law-abiding psychopaths. Criminal psychopaths also showed an exaggerated structural asymmetry of hippocampus, reducing both the volume and thickness of grey matter in the middle prefrontal cortex and orbitofrontal cortex than law-abiding psychopaths.

Studiens syfte var att med neuropsykologiska utredningsverktyg undersöka exekutiva funktioner hos allsvenska fotbollsspelare samt division 1 spelare. Även sambandet mellan spelarnas exekutiva funktioner, gjorda mål och assist undersöktes. 57 herr- och damspelare testades. Elva kliniska utredningstest användes. Resultaten visade att de allsvenska spelarna hade signifikant bättre kapacitet på vissa exekutiva funktioner än spelarna från division 1. Även de spelare som gjort flest mål och assist hade i förhållande till de som gjort minst, bättre kapacitet på flertalet exekutiva funktioner. Den förklarade variansen visade att de exekutiva funktionerna, i vissa fall, utgjorde mellan 30 % och 40 % av samtliga egenskaper som påverkar spelarnas prestationsförmåga mätt i mål och assist. Resultaten indikerar att kapaciteten av de exekutiva funktionera kan ha betydelse för fotbollspelares sportsliga framgång., The purpose of this study was to, with neuropsychological test tools, examine the executive functions among soccer players from premier league and first division. The relations between the players’ executive functions and their goals and assists were also examined. 57 male and female soccer players were tested. Eleven different clinical test tools were used. The result shows that the players from premier league had significant better capacity of their executive functions than the players from the first division. Also the players who scored most goals and did most assist had better capacity in several of their executive functions than the players that scored and assisted least. R Square showed in some cases that 30 to 40 % of the total capacity of the players’ performance in assists and goal scoring were provided by the executive functions. The result indicates that the capacity of the executive functions among soccer players could have importance for their success.

En dramatisk ökning av långtidssjukskrivning p. g. a. psykisk ohälsa, ofta stress, har skett de senaste åren. Sedan 2005 finns diagnosen utmattningssyndrom (UMS). Många med UMS upplever att de får sämre minne och koncentration. Det finns mycket lite forskning om kognitiva funktioner vid UMS, däremot en del på närliggande diagnoser som chronic burnout (CBO) och chronic fatigue syndrom (CFS). Denna forskning visar att kognitiva nedsättningar finns hos drabbade. Kognitiva funktioner är ett komplext system där olika tester mäter olika aspekter. Testresultat kan påverkas av bl. a. ålder, utbildning och intelligens. Forskning pågår för att undersöka om Kognitiva Screeningbatteriet (KSB) kan användas för att mäta kognitiva funktioner vid UMS. Föreliggande studie baseras på testningar med KSB på friska personer i syfte att få en kontrollgrupp för fortsatta studier om personer med UMS. Skillnader i resultat som beror på kön, ålder och utbildning undersöktes också. Den äldsta gruppen, 46-56 år, fick signifikant sämre resultat på Stroop test och Symbol Digit Modalities Test (SDMT). Personer med eftergymnasial utbildning fick signifikant bättre resultat på Minnestestet och SDMT. Fortsatt forskning om UMS är viktigt p. g. a. de samhällskostnader som sjukskrivningar innebär och p. g. a. det personliga lidandet för drabbade personer och deras anhöriga.

It is frequently argued that cannabinoids exert part of their analgesic and anti-inflammatory effects via activation of the cannabinoid CB1 receptor located on TRPV1-expressing primary sensory nerve fibres in peripheral tissues. However, we find no evidence of CB1 receptor immunoreactivity on nerve fibres in rat or mouse hindpaw skin and mesenteric artery. The CB1 receptor agonists anandamide and HU210 also fail to inhibit TRPV1-mediated calcitonin gene-related peptide (CGRP) release from primary sensory neurons in rat hindpaw skin and mesenteric artery. Therefore, this study do not support the general view that the analgesic and anti-inflammatory effects of CB1 receptor agonists are due to direct inhibition of TRPV1-expressing primary sensory nerve terminals in the periphery. Garlic contains a number of organosulphur compounds, including allicin and diallyl disulfide (DADS), some of which may contribute to its pungent and vasodilator properties. Our results show that raw garlic extract, allicin and DADS activate TRPA1 ion channels on primary sensory neurons in culture and nerve fibres in the vascular system. These findings highlight TRPA1 as a novel ion channel in the vascular system and provide novel pharmacological tools for investigating the role of this ion channel. Whether activation of TRPA1 in the vascular system explains the beneficial antihypertensive effect observed by garlic treatment remains to be shown. This study also expands our understanding of how TRPA1 is regulated on a molecular basis, which is of importance for development of novel drug therapies for pain, inflammation and vascular disease. The skin is a major sensory organ that contains a large number of nerves. The TRP ion channels TRPV2 and TRPM8 are expressed in the somatosensory nervous system in animals and are therefore likely to be expressed in humans as well. Fluorescence immunohistochemistry was used to identify these channels and compare their expression and distribution patterns with known neuronal markers of the sensory nervous system in skin from healthy volunteers and from individuals with a mutation in the gene encoding nerve growth factor beta (NGF?) that causes Norrbottnian congenital insensitivity to pain. This study shows for the first time the presence of TRPV2 and TRPM8 in sensory nerves in the human skin. TRPV2 and TRPM8 as well as TRPV1 immunoreactive nerve fibres are present in unmyelinated nerve fibres in epidermis and papillary dermis, in nerve bundles, and around blood vessels and hair follicles. In contrast to TRPV1, TRPV2 and TRPM8 are found mainly in the papillary dermis and seem to be restricted to peptidergic nerve fibres, of which the majority contains the sensory neuropeptides CGRP or SP. There is a substantial loss of nerve fibres containing TRPV1, TRPV2 and TRPM8 in skin from individuals with Norrbottnian congenital insensitivity to pain. Insight into the role of TRPV2 and TRPM8 in human skin may open new avenues for treatment of neuropathic pain and inflammatory skin diseases.

During the course of development the motor repertoire of animals and humans alike go through dramatic changes. New motor patterns arise; movements become coordinated, improve in precision and are at the same time continuously calibrated to the changing body dimensions. The cerebellum is critical for movement coordination and adaptation in adults. Also, interfering with cerebellar development during early life causes behavioural deficits suggesting an important role of the cerebellum in the formation of motor synergies. Hence, to understand the dramatic change in motor competence that characterizes postnatal development it may be of particular interest to study processes underlying the formation and shaping of the cerebellar neuronal networks. Unfortunately, little is known about how the cerebellum actually contributes to motor development. In order to elucidate the relationships between cerebellar ontogenetic changes and postnatal motor development a suitable animal model for multiple levels of analysis is a prerequisite. In this thesis, we therefore sought to develop and evaluate an experimental model that is suitable for combined behavioural, structural and systems level electrophysiological investigations of cerebellar development. For a number of reasons, the postnatal ferret seemed to be a suitable candidate. Although the ferret is commonly used as an experimental model in developmental studies on sensory systems, the development of its motor systems and motor behaviour had not been previously investigated. As a first step, we characterized the postnatal motor development in ferret kits in daily sessions from postnatal day (P)2 to P63. A battery of motor tests spanning the entire developmental period was used to assess locomotor activity and ability and the maturation of postural dynamic reflexes. Secondly, we characterized the morphological development of the ferret cerebellum. Overall cerebellar size, foliation and thickness of cortical layers were quantified and Purkinje cell morphology was characterized from P1 to P63. Thirdly, we investigated the zonal organization of climbing fibre input to the cerebella of ferret kits; a fundamental and general physiological feature of cerebellar function in the adult animal. These studies provide the first investigations of motor behavioural and cerebellar morphological development in the ferret. The electrophysiological data obtained represent a first important step towards the understanding of cerebellar physiological processes in the course of motor development. We conclude that the ferret in many aspects is a particularly suitable animal model for the study of cerebellar mechanisms underlying motor development. In a parallel approach, we assessed how timescales of motor and cerebellar morphological development can be translated between species with differently long developmental time periods, such as the ferret and rat. Linear regression analyses were performed on time points defining the corresponding levels of motor development and cerebellar maturation in ferrets and rats (rat data from Altman and Bayer, 1997). The derived time-conversion equations describing cerebellar morphological development and motor development in ferret and rat were highly congruent. To extend the comparative analysis to also include humans a model was formulated that takes into consideration comparative time courses of neurogenesis and cerebellar morphogenesis and relative timing of birth. Using behavioural data from rats and ferrets as input, the model predicts corresponding motor developmental dates that fall within 10% of actual mean values for the human population. Such astonishing predictive accuracy indicates that motor development in animals and man is governed by very similar principles and that these principles are successfully captured by our model.

It is frequently argued that cannabinoids exert part of their analgesic and anti-inflammatory effects via activation of the cannabinoid CB1 receptor located on TRPV1-expressing primary sensory nerve fibres in peripheral tissues. However, we find no evidence of CB1 receptor immunoreactivity on nerve fibres in rat or mouse hindpaw skin and mesenteric artery. The CB1 receptor agonists anandamide and HU210 also fail to inhibit TRPV1-mediated calcitonin gene-related peptide (CGRP) release from primary sensory neurons in rat hindpaw skin and mesenteric artery. Therefore, this study do not support the general view that the analgesic and anti-inflammatory effects of CB1 receptor agonists are due to direct inhibition of TRPV1-expressing primary sensory nerve terminals in the periphery. Garlic contains a number of organosulphur compounds, including allicin and diallyl disulfide (DADS), some of which may contribute to its pungent and vasodilator properties. Our results show that raw garlic extract, allicin and DADS activate TRPA1 ion channels on primary sensory neurons in culture and nerve fibres in the vascular system. These findings highlight TRPA1 as a novel ion channel in the vascular system and provide novel pharmacological tools for investigating the role of this ion channel. Whether activation of TRPA1 in the vascular system explains the beneficial antihypertensive effect observed by garlic treatment remains to be shown. This study also expands our understanding of how TRPA1 is regulated on a molecular basis, which is of importance for development of novel drug therapies for pain, inflammation and vascular disease. The skin is a major sensory organ that contains a large number of nerves. The TRP ion channels TRPV2 and TRPM8 are expressed in the somatosensory nervous system in animals and are therefore likely to be expressed in humans as well. Fluorescence immunohistochemistry was used to identify these channels and compare their expression and distribution patterns with known neuronal markers of the sensory nervous system in skin from healthy volunteers and from individuals with a mutation in the gene encoding nerve growth factor beta (NGF?) that causes Norrbottnian congenital insensitivity to pain. This study shows for the first time the presence of TRPV2 and TRPM8 in sensory nerves in the human skin. TRPV2 and TRPM8 as well as TRPV1 immunoreactive nerve fibres are present in unmyelinated nerve fibres in epidermis and papillary dermis, in nerve bundles, and around blood vessels and hair follicles. In contrast to TRPV1, TRPV2 and TRPM8 are found mainly in the papillary dermis and seem to be restricted to peptidergic nerve fibres, of which the majority contains the sensory neuropeptides CGRP or SP. There is a substantial loss of nerve fibres containing TRPV1, TRPV2 and TRPM8 in skin from individuals with Norrbottnian congenital insensitivity to pain. Insight into the role of TRPV2 and TRPM8 in human skin may open new avenues for treatment of neuropathic pain and inflammatory skin diseases. Vad hade vi varit utan våra sinnen? Föreställ dig en värld utan att kunna se, höra, lukta, smaka och känna. Det är med hjälp av våra sinnen som kroppen kan känna vad som händer i vår omgivning. Ett av våra sinnen är smärtsinnet, som har till uppgift att varna oss för inre och yttre faror. Trots att smärta är den i särklass vanligaste orsaken till mänskligt lidande, så är kunskapen om de molekylära mekanismerna bakom dess uppkomst mycket bristfällig. Den vanligaste formen av smärta är nociceptiv och uppstår när olika typer av proteiner (jonkanaler) på smärtnerver (nociceptorer) ute i vävnaderna utsätts för kemisk, termisk eller mekanisk stimulering. En viktig sådan jonkanal är TRPV1 som förutom att aktiveras av pepparämnet kapsaicin också aktiveras av värme och sur miljö, tillstånd som bland annat kan ses vid inflammation. Andra potentiella angreppspunkter för läkemedelsbehandling är TRPA1 (senapsreceptorn), TRPM8 (mentolreceptorn) och TRPV2 (värmekänslig), som tillsammans med TRPV1 tillhör familjen TRP-kanaler. Dessa kanaler finns på primära sensoriska nerver (A?- och C-fibrer), som förutom att förmedla en signal till hjärnan om hotande vävnadsskada också deltar i regleringen av perifera organ, t.ex. genom att frisätta kärldilaterande substanser lokalt i vävnaden, och i olika reflexbågar av betydelse för funktionen i våra inre organ. Miktionsreflexen och hostreflexen är sådana viktiga reflexer. Det har föreslagits att den smärtstillande och antiinflammatoriska effekten av ?9-tetrahydrocannabinol från växten Cannabis sativa och liknande substanser delvis kan förklaras av att dessa ämnen via sin receptor (CB1) hämmar smärtnerver och deras frisättning av sensoriska neuropeptider lokalt ute i vävnaden. Hittills har inga immunohistokemiska studier övertygande visat att CB1 receptorn finns på primärsensoriska nerver, som också uttrycker TRPV1. I det första arbetet har vi därför använt immunohistokemi och funktionella metoder för att studera en tänkbar interaktion mellan dessa två receptorsystem i perifera sensoriska nerver. En viktig slutsats är att de antikroppar som har använts för att studera CB1 receptorn inte är tillförlitliga för att studera denna receptor i periferin. Arbetet visar också vikten av att konfirmera specifik antikroppsinbindning genom användandet av möss som saknar CB1 receptorn. De immunohistokemiska och funktionella resultaten ifrågasätter den allmänna uppfattningen att CB1 receptoragonister utövar sin perifera smärtstillande effekt genom att hämma TRPV1 i de primärsensoriska nerverna. I arbete två har vi visat att TRPA1 är den jonkanal som aktiveras av irriterande svavelhaltiga substanser från vitlök på de primärsensoriska nerverna. Dessa substanser utgör tillsammans med tidigare beskrivna TRPA1 agonister (isotiocyanater och kanelaldehyd) viktiga farmakologiska redskap för att förstå hur TRPA1 på molekylär nivå aktiveras av kemiskt irriterande substanser. Med immunohistokemisk analys av primärsensoriska nervcellskroppar i dorsalrotsgangliet finner vi att TRPA1 uttrycks i ungefär 22 % av alla nervceller. Vi visar också för första gången att TRPA1 finns uttryckt i kärlsystemet och att dess aktivering leder till frisättning av CGRP från primärsensoriska nerver i kärlväggen, vilket i sin tur leder till kärldilatation. Både immunohistokemi och funktionella studier på blodkärl tyder på att TRPA1 endast finns på en subpopulation av TRPV1-innehållande primärsensoriska nerver. Om denna grupp av nerver är inblandade i inflammatorisk smärta så kan TRPA1 vara en intressant angreppspunkt för nya smärtstillande läkemedel. Huden är kroppens största sensoriska organ. I huden finns rikligt med primärsensoriska nerver, som kan registrera beröring och den omgivande temperaturen. Huden skyddar oss mot yttre våld och fungerar också som en barriär för skadliga främmande ämnen. I det tredje arbetet har vi studerat TRP-kanaler i hud från människa. Vi visar för första gången att TRPM8 och TRPV2 finns lokaliserat till primärsensoriska nerver runt blodkärl och hårfolliklar samt i det yttersta hudlagret (överhuden). I detta arbete undersöker vi också hudprover från individer med en medfödd okänslighet för smärta på grund av en mutation i en viktig tillväxtfaktor för nerver. Nerver som uttrycker TRPM8, TRPV2 och TRPV1 saknas i huden hos dessa individer. Arbetet väcker intressanta frågor angående vilken roll som de mindre väl karakteriserade TRP-kanalerna TRPV2 och TRPM8 spelar vid inflammatoriska tillstånd i huden.

Classical conditioning of motor responses, e.g., the eyeblink response, depends on the cerebellum. In the theoretical works of David Marr (1969) and James Albus (1971), it was proposed that Purkinje cells in the cerebellar cortex learn to associate the neutral conditioned stimulus with the response. Since their work, several studies have provided data that are consistent with this suggestion, but definitive evidence has been lacking. Information on how Purkinje cells change their activity during learning has been ambiguous and contradictory and there has been no information at all about how they behave during extinction and reacquisition. The electrical activity of single Purkinje cells was recorded with microelectrodes in decerebrate ferrets during learning, extinction, and relearning. We demonstrate that paired peripheral forelimb and periocular stimulation, as well as paired direct stimulation of cerebellar afferent pathways (mossy and climbing fibres) consistently causes a gradual acquisition of an inhibitory response in Purkinje cell simple spike firing. The response also displays gradual extinction to unpaired presentations of the stimuli, and reacquisition with substantial savings when paired stimulus presentation is reinstated. This conditioned Purkinje cell response thus has several properties that match known features of the conditioned eyeblink response across training trials. The temporal properties of the conditioned Purkinje cell response were also investigated. The response maximum was adaptively timed to precede the unconditioned stimulus. The latencies to response onset, maximum, and offset varied with the interstimulus interval used during training. Further training with changes in the interstimulus interval caused new learning of response latencies. Finally, short-term manipulations of the conditioned stimulus after training had effects on the Purkinje cell response that match effects on the conditioned eyeblink response. These data suggest that many of the behavioural phenomena in eyeblink conditioning can be explained at the level of the single Purkinje cell.

There is currently no clinically available drug with neuroprotective properties to limit the evolving cell death following e.g. stroke or traumatic brain injury. The mitochondrial permeability transition (mPT) is a potential pathological mechanism causing cell death in the CNS. As the name implies, the mPT is defined by a sudden increase in permeability of the inner mitochondrial membrane, whose normal impermeable state is fundamental for the bioenergetic function of mitochondria. The objective of the present studies was to characterize the mPT phenomenon in isolated rodent brain mitochondria. Mitochondria serve an important role in cellular calcium homeostasis and buffer transient increases in calcium, but mitochondrial calcium overload is also the prime trigger for mPT. In the present studies, we found that brain mitochondria readily undergo changes attributable to mPT induction such as swelling, loss of membrane potential, uncoupling of oxidative phosphorylation and respiratory inhibition. The mitochondrial generation of reactive oxygen species (ROS) was also increased following mPT, and mitochondria became permeable to NAD(H). Cyclosporin A (CsA) binds to the mitochondrial protein cyclophilin D (CypD) and can thereby inhibit mPT, an effect that is unrelated to its immunosuppressive action, and mPT in brain mitochondria was found to be highly sensitive to CsA inhibition. CsA has demonstrated prominent neuroprotective properties in several different animal models of neurological disease, and recent experiments subjecting mice lacking CypD to ischemia support the conclusion that the effect of CsA at least in this model is mediated by mPT inhibition. A library of CsA analogs was evaluated for mPT-inhibiting and ROS-reducing properties, and two newly developed non-immunosuppressive CsA analogs were found to be potent inhibitors of mPT already at nanomolar concentrations. Mitochondria take up free calcium ions but retain them as inactive calcium phosphate complexes in order to prevent mPT. We find that increasing the conductance of potassium increases the pH of the matrix and this enhances the mitochondrial buffering of calcium, probably by increasing the complexation of calcium. Drugs that inhibit mPT or indirectly prevent mPT by enhancing the mitochondrial complexation of calcium and thereby their resistance to calcium overload may therefore prove to be successful strategies in limiting accidental cell death in the CNS. Hjärnan är ett energikrävande organ och förbrukar ca 20% av blodets syre trots att den bara utgör 1-2% av kroppsvikten. Mitokondrien är den del av cellen där syre och näringsämnen förbränns till koldioxid och vatten, och mitokondrien kallas ofta för cellens kraftstation. Denna process, den så kallade cellandningen, är kopplad till produktion av den energirika molekylen ATP som sedan används till energikrävande processer i cellen. Mitokondriens inre delar (dess matrix) omsluts av ett inre veckat lipidmembran. Detta omsluts i sin tur av ett yttre lipidmembran (Fig 1.). Det yttre membranet innehåller många porer som släpper igenom små molekyler, medan innermembranet är helt tätt, eller impermeabelt, för vattenlösliga molekyler. Cellandningen, eller respirationen, i mitokondrien är en komplicerad process och den kräver just ett impermeabelt innermembran för att fungera. Näringsämnen bryts successivt ned i cellen till mindre beståndsdelar och i mitokondrien används den energi som finns lagrad i näringsämnena till att pumpa ut vätejoner (protoner) från mitokondriens matrix till utrymmet mellan inner- och yttermembranet. Eftersom innermembranet inte släpper igenom protoner leder detta till en skillnad i protonkoncentration (pH) över innermembranet, men också till en spänningsskillnad på grund av att protoner är laddade partiklar. Sammantaget utgör pH-skillnaden och spänningen en protondrivande kraft. Utpumpningen av protoner kan liknas vid en generator som alstrar kraft till en elektrisk krets. Den elektriska kraften i en krets kan användas för olika ändamål, t.ex. till att driva en motor. I mitokondrien används den protondrivande kraften främst för att omvandla molekylen ADP till ATP. Hjärnans celler kräver mycket ATP för att kunna fungera. En störning av mitokondriernas normala funktioner kan därför leda till att cellerna de finns i skadas eller dör. En allvarlig störning som kan leda till celldöd är mitokondriens permeabilitets-transition (mPT). Liksom namnet antyder innebär mPT en övergång, eller transition, från mitokondriens normala impermeabilitet till en plötslig permeabilitet, d.v.s. flera molekyler som normalt inte kan passera över mitokondriens innermembran kan plötsligt flöda fritt, däribland protoner. Liksom en kortslutning av en elektrisk krets, innebär mPT att den protondrivande kraften och därmed ATP-bildningen helt upphör. Eftersom mitokondriens matrix innehåller väldigt mycket proteiner leder också mPT till att vatten flödar in osmotiskt och att mitokondrien svullnar. Mitokondrien har också en viktig funktion i att buffra kalcium (Ca2+). Kalciumkoncentrationen inne i cellen är normalt väldigt låg, ca 10000 gånger lägre än koncentrationen utanför cellen, och tillfälliga höjningar kan aktivera flera olika processer. Kalcium är därför en viktig signalmolekyl som kan styra olika funktioner i cellen. För höga eller långvariga kalciumökningar kan dock vara mycket farligt för cellen, och då spelar mitokondriens förmåga att ta upp och lagra kalcium en viktig roll. I normala fall har mitokondrien stor kapacitet att lagra kalcium, men under situationer då t.ex. cellens energistatus är försämrat sjunker mitokondriens kapacitet att lagra kalcium och kalcium kan då istället orsaka att mitokondrien genomgår mPT. Medicinen cyclosporin A (CsA) förhindrar mPT genom att binda till proteinet cyclophilin D (CypD) i mitokondrien. CypD katalyserar en omvandling i mitokondriens innermembran som leder till mPT, och genom att hämma CypD kan CsA motverka att mitokondrien genomgår mPT. CsA har flera effekter i människokroppen och används idag för ett helt annat ändamål, nämligen immunförsvarshämning så att det t.ex. är möjligt att transplantera in främmande organ utan att de stöts bort. Om CsA kommer in i hjärnan är det kraftigt skyddande mot flera typer av hjärnskador. I djurförsök minskar t.ex. CsA den skada som orsakas efter att blodtillförseln tillfälligt stoppas till hela eller delar av hjärnan (så som sker vid stroke) eller efter de tryck och krosskador som sker vid en traumatisk hjärnskada. CsA har också visats förlänga överlevnaden i möss som har en neurodegenerativ sjukdom liknande ALS (amyotrofisk lateral skleros). Mycket av arbetet i denna avhandling bygger på hypotesen att den skyddande effekten av CsA vid olika hjärnskador delvis eller helt beror på förhindrandet av mPT. En del tidigare arbete har dock ifrågasatt att mPT verkligen finns eller har relevans i hjärnans mitokondrier eller att CsA har någon skyddande effekt. I de två första delarbetena undersökte vi om framrenade mitokondrier från hjärnvävnad genomgår mPT när de blir exponerade för kalcium. Vi undersökte dels mitokondrier vars cellandning var avstängd och där kalcium har en relativt direkt effekt på de molekylära strukturer som ligger bakom mPT, och dels respirerande mitokondrier som gavs näringsämnen och aktivt tog upp och buffrade kalcium. Under båda situationerna svullnade mitokondrierna till följd av kalcium vilket tyder på att de genomgick mPT. Svullnaden var beroende av dosen av kalcium, men då mitokondrierna svullnade var responsen genomgående d.v.s. det tycktes inte finnas några olika undergrupper av mitokondrier som svarade fundamentalt olika på kalcium. I respirerande mitokondrier kunde svullnaden avbrytas genom att binda upp givet kalcium, och mitokondrierna återfick då till stor del sitt tidigare utseende och sin spänning över innermembranet. CsA var kraftfullt skyddande mot mPT i mitokondrier vars cellandning var avstängd, och hade en liknande effekt i respirerande mitokondrier om ADP var närvarande. Om ADP inte tillsattes hade CsA en mindre effekt mot kalciuminducerad svullnad, men hade desto större effekt på att förbättra återhämtningen hos mitokondrier där kalcium bands upp. Slutsatserna från de första arbetena var att hjärnmitokondrier generellt kan genomgå mPT och att CsA utövar en skyddande verkan mot mPT. För att bättre kunna utvärdera om effekten av CsA i djurförsök beror på förhindrandet av mPT eller inte vore det önskvärt med mer specifika mPT-hämmare. För behandling av människor mot hjärnskador kan den immunförsvarshämmande effekten av CsA anses vara en biverkan. I det tredje delarbetet utvärderade vi två cyclosporinvarianter, NIM811 och UNIL025 (eller Debio-025), med hjälp av de metoder vi använde i de två första studierna. Både NIM811 och UNIL025 saknar immunförsvarshämmande verkan men är i övrigt strukturellt lika CsA. Vi fann att båda molekylerna förhindrade mPT på liknande sätt som CsA. Båda, men framför allt UNIL025, var också mer potenta än CsA, d.v.s. de förhindrade mPT vid lägre doser än CsA. Slutsatsen från det tredje delarbetet var att dessa molekyler är lovande farmaka både experimentellt för att bättre kunna undersöka mPT i celldödsprocesser men också förhoppningsvis som mer specifika läkemedel med mindre biverkningar hos människor. Upphörd energiproduktion från mitokondrier kan uppenbarligen skada en cell om den blir omfattande. En ytterligare orsak till att mitokondrien kan orsaka cellskada och celldöd tros vara genom produktion av reaktiva syreprodukter (begreppet fria radikaler används ofta som synonym). Eftersom syrgasomvandlingen sker i mitokondrien kan också reaktiva syreprodukter bildas här. Mitokondrien har dock också kraftfulla avgiftningssystem, och om mitokondrien under normala förhållanden verkligen producerar en större mängd reaktiva syreprodukter som kan skada cellen är omtvistat. Det har dock föreslagits att kalcium kan orsaka ökad produktion av reaktiva syreprodukter. I det fjärde delarbetet visade vi att mitokondrien genererar mer reaktiva syreprodukter efter att den genomgått mPT. Kalcium i sig utan att mitokondrien genomgick mPT hade dock ingen ökande effekt. Eftersom den protondrivande kraften upphör när mitokondrien genomgår mPT försvinner också mycket av drivkraften för att generera reaktiva syreprodukter. Å andra sidan försvinner också en viktig del av avgiftningssystemet eftersom detta också är beroende av den protondrivande kraften. Slutresultatet blir att nettoproduktionen av reaktiva syreprodukter ökar och detta kan i sin tur leda till ytterligare skada i cellen. I arbetet testade vi också ett tjugotal cyclosporin-analoger och fann att deras förmåga att förhindra kalciuminducerad svullnad korrelerade med förmågan att förhindra kalciuminducerad produktion av reaktiva syreprodukter. Mitokondrier isolerade från mänsklig levervävnad uppvisade också liknade resultat som mitokondrier från råttlever och hjärna. Slutsatsen från fjärde delarbetet var att mPT är en situation då mitokondrier kan generera patologiska nivåer av reaktiva syreprodukter. I de tidigare arbetena gav vi kalcium som en enstaka stor dos för att se om mitokondrierna genomgick mPT. I femte delarbetet gav vi istället kalcium som en långsam infusion. Därmed kunde vi noggrannare följa hur mitokondrierna klarade av att buffra kalcium. Genom att vid infusion av kalcium dels titta på hur mitokondrierna behåller kalcium och dels se hur de förbrukar syrgas kunde vi se att det som begränsar mitokondriens förmåga att buffra kalcium verkligen är mPT. En viktig observation var dock att det som reglerar mPT inte nödvändigtvis behöver ha en motsvarande effekt i hur mycket kalcium mitokondrien klarar av att buffra. Det som aktiverar mPT är fritt kalcium inne i mitokondrien, men när mitokondrien aktivt tar upp kalcium binder den upp det mesta i komplex med fosfat och det blir därmed inaktivt. Det som ligger bakom att mitokondrien kan binda upp kalcium är dess basiska miljö (högt pH). Detta står i motsats till regleringen av mPT i sig. I studier av hur mPT aktiveras när kalciumupptag är avstängt har en sur miljö (lågt pH) visat sig vara skyddande. Det som troligtvis är viktigast i kroppen är kombinationen av dessa effekter och då finner vi att betydelsen av komplexbildningen av kalcium överväger. I det femte delarbetet finner vi nämligen att ett basiskt matrix är väsentligt för att hjärnmitokondrier ska kunna binda upp kalcium och undvika mPT. Mitokondriens innermembran är också i normala fall impermeabelt för kalium (K+) som finns i hög koncentration inne i cellen. Det har dock föreslagits att en typ av kaliumkanaler (mitoKATP) finns i mitokondrien och att de kan öppnas vid kortvariga blodflödesrubbningar. Dessa kanaler ger ett läckage av kalium in till mitokondriens matrix och det tros kunna skydda mitokondrierna vid nya episoder av blodflödesbrist, även om mekanismen för den skyddande effekten är okänd. Vi finner att om vi ökar läckaget av kalium med hjälp av en kemikalie som transporterar kalium ökar hjärnmitokondriers förmåga att buffra kalcium (Ca2+). Detta tror vi beror på att matrix blir ytterligare basiskt p.g.a. en kompensationsmekanism för kaliumläckaget. Genom att göra matrix mer basiskt hålls nivån av fritt kalcium lågt och därmed minskas också risken att mPT aktiveras. Mitokondrien har även en viktig roll i de celldödsprocesser som är nödvändiga under t.ex. utvecklingen av hjärnan eller i organ där celler byts ut. Denna typ av celldöd innebär en ordnad sorti som sker utan att orsaka störningar kring den döende cellen. Denna process brukar kallas för programmerad celldöd eller apoptos. Mellan mitokondriens membran finns flera celldödsaktiverande proteiner. När de finns i mitokondrien är de antingen inaktiva eller har en annan funktion. Om de däremot läcker ut i resten av cellen, aktiverar de celldödsprogram som successivt bryter ned cellen. Vid aktivering av mPT och den svullnad som följer kan mitokondriens yttermembran spricka och dessa celldödsproteiner läcka ut. Men det finns andra mekanismer som kan orsaka att dessa proteiner läcker ut, och det har varit mycket omdebatterat vilken roll mPT kan ha i programmerad celldöd. Eftersom denna typ av celldöd är aktiv och kräver en bevarad energiproduktion kan inte alla mitokondrier genomgå mPT. Då blir följden istället att cellen förlorar sin intakta struktur och miljö, med följd att dess innehåll läcker ut och orsakar inflammation. Denna celldöd kallas för nekros. I celldödsprocesser som utvecklas efter akuta hjärnskador ser celldöden varken ut som nekros eller apoptos. Man kan tänka sig att en tillfällig mPT och svullnad av mitokondrien, så som den vi visar i andra delarbetet, eller mPT begränsat till en liten del av cellens mitokondrier kan starta långsammare celldödsprocesser som har inslag av energibrist, ökad produktion av reaktiva syreprodukter men även utsläpp av dödsproteiner. Dock tycks inte den rena formen av programmerad celldöd involvera mPT. Studier med läkemedel såsom CsA tyder på att mPT kan spela en viktig roll för hur celldöden utvecklas efter flera typer av akuta hjärnskador men även en del kroniska. Skadan kan därmed begränsas om man ger läkemedel som hämmar aktiveringen av mPT. Med hjälp av genetiskt modifierade djur som saknar CypD har man också kunnat bekräfta att mPT är ansvarig för mycket av den hjärnskada som utvecklas i en djurmodell som efterliknar stroke hos människor. Användning av CsA eller dess mer specifika analoger begränsas dock för närvarande av att de inte på ett enkelt sätt passerar in i hjärnan. Vid traumatisk hjärnskada är dock den barriär som håller CsA utanför hjärnvävnaden skadad och kliniska prövningar i människor har påbörjats för att undersöka om CsA kan hjälpa dessa patienter. Även vid den neurodegenerativa sjukdomen ALS planeras CsA att ges direkt in till centrala nervsystemet i hopp om att minska sjukdomstakten.

The studies in this doctoral thesis report aspects of cognitive and socio emotional development in a group of teenagers and young adults with dyslexia. The 75 subjects, between 14 and 25 years of age, had been diagnosed in the latter half of the 1990s, and the collection of quantitative and qualitative data was performed in 2003-04. Study I investigated the stability of intelligence. Earlier research had shown contradictory results. Participants, who were 12 years old on the average at the first test, were retested after a mean period of 6½ years. There was a significant relative decrease in Verbal IQ, interpreted as an effect of the dyslexic individuals having less experience with reading and writing, and as a consequence, a lag in verbal ability. Performance IQ improved significantly and the tentative interpretation was that of a compensatory process. Dyslexic children might develop a more visual, intuitive and creative way to process information and solve problems, leading to an improvement in non verbal intelligence. Study II involved interviews about school experiences in terms of well being, educational achievement, self esteem, peer relations, and future beliefs. Earlier studies suggest that secondary emotional problems are common. Early on, school was experienced as full of distress and failure for a majority. Peer relations were good for the majority though. With time, problems became more limited to reading and writing activities, interpreted as an effect of compartmentalization of the disability along with suitable choices of school curricula and occupations. Academic self-esteem seemed low and the most optimistic subjects were those who had finished school and were permanently employed. In Study III, the first of its kind in Scandinavia, the purpose was to uncover factors important for a favourable socio-emotional outcome, so called salutogenic factors. The subjects and parents were interviewed. Subjects' global self-worth and sense of coherence were measured. Dyslexia was found to be a risk factor for low global self-worth when associated with poor peer relations and low parental support, typical for a group of "resigned" subjects. External salutogenic factors were; having significant others who believe in the subjects' capacity to cope with the situation, together with good peer and family relations, and having a hobby or being good at sports. Important internal factors were a special talent, the ability to compartmentalize the disability and a personal trait of persistence. The emergence of the latter was discussed. Avhandlingens delstudier omfattar kvantitativa och kvalitativa data rörande en grupp tonåringar och unga vuxna med dyslexi. Såväl kognitiva som psykosociala faktorer undersöktes. Gruppen bestod av 75 ungdomar mellan 14 och 25 år som fick diagnosen dyslexi någon gång mellan 1994 och 1999. Datainsamlingen genomfördes 2003 - 2004. Intervallet mellan diagnostillfället och uppföljningen var i genomsnitt 6½ år. Syftet med den första delstudien var att undersöka om gruppens resultat på intelligenstest hade förändrats signifikant under perioden mellan diagnos- och uppföljningstillfället. Kliniska erfarenheter och tidigare forskning rörande barn med inlärnings svårigheter (learning disabilities) pekade på att ungdomar med dyslexi "halkar efter" sina jämnåriga när det gäller verbal förståelse och uttrycks-förmåga, men forskningsresultaten gällande barn med dyslexi var motsägelsefulla. Gruppen testades med Wechslers intelligenstest och resultaten jämfördes med tidigare testresultat. Jämförelsen visade på en signifikant relativ försämring i verbal IQ, vilket tolkades som en följd av att barn med dyslexi får betydligt mindre läs- och skriv-erfarenheter än sina jämnåriga och av det skälet "halkar efter" i verbal intelligens. En motsvarande och t o m större signifikant förbättring i performance IQ, eller icke-verbal intelligens, uppmättes, och en försiktig tolkning var att, som en följd av kompensatoriska processer utvecklar barn med dyslexi mera visuella, kreativa och intuitiva metoder att lära sig och att lösa problem,och på så vis förbättras deras icke-verbala intelligens. Den andra delstudien syftade till att genom intervjuer låta ungdomarna själva komma till tals och undersöka hur de upplevt sin skoltid med särskild fokus på dyslexin. Tidigare forskning har visat att sekundära problem i form av låg självkänsla, dåliga kamrat-relationer, ångest och nedstämdhet är vanliga. Resultaten visade att de första sex åren i skolan upplevs som svåra för barn med dyslexi. Det är en tid som präglas av frustration, förvirring och förödmjukelse. De flesta hade goda kamratrelationer, men en del hade blivit mobbade och upplevde fortfarande att dyslexin påverkade dem mycket negativt. Med tiden hade emellertid problemen för majoriteten av ungdomarna kommit att inskränka sig till läs- och skrivsituationer, och de trivdes allt bättre i skolan, framför allt i gymnasiet, där de också i hög grad upplevde att de lyckades väl. Detta tolkades som ett resultat av dels förmågan att se dyslexin som endast en del av självet, och dels att ungdomarna hade gjort val när det gällde utbildning och yrke som var i linje med deras begåvning och talanger. Många hade valt ett yrkesförberedande program i gymnasiet eller ett specialprogram med idrotts- eller musikinriktning. De som hade slutat skolan och arbetade uttryckte större optimism än de som fortfarande studerade. Det "akademiska" självförtroendet bedömdes som lågt, eftersom endast en mycket liten del av gruppen jämfört med befolkningen i övrigt hade valt att läsa vidare efter gymnasieskolan. Den tredje delstudien, som är den första av sitt slag i Skandinavien, syftade till att avtäcka "salutogena" faktorer för dyslektiker, d v s vilka faktorer som är betydelsefulla för att ungdomar med dyslexi skall få en god självkänsla och inte drabbas av sekundära emotionella problem. Genom två frågeformulär, intervjuer med dem själva och en av deras föräldrar kunde tre grupper av individer urskiljas, vilka betecknades som de "obekymrade", de "uppgivna" och "kämparna". En relativt hög generell självkänsla och känsla av sammanhang (KASAM) kännetecknade de "obekymrade" och "kämparna". En slutsats var att ungdomar med dyslexi som har en särskild talang eller ett starkt intresse och med en familj utan "skolambitioner" med tiden anpassar sig väl. Detta karaktäriserade de "obekymrade". Dyslexi bedömdes vara en riskfaktor för låg självkänsla och emotionella problem i de fall då individerna även upplevde dåliga kamratrelationer och lite stöd från föräldrar, något som karaktäriserade de "uppgivna" ungdomarna. De tio individer som uppvisade högst självkänsla och KASAM bland "kämparna", de "bäst anpassade", studerades närmre i syfte att identifiera salutogena faktorer. Dessa individer syntes ha gått igenom alla stadier av accepterande av de dyslektiska svårigheterna. Externa positiva faktorer var betydelsefulla vuxna, oftast mödrar, som trodde på ungdomarnas möjlighet att klara sig bra, goda kamrat- och familjerelationer, samt ett starkt intresse, en hobby eller sport. Viktiga interna faktorer var en talang för sport, konst, musik eller teknik, att kunna isolera dyslexin till en mindre del av självet samt den personliga egenskapen "envishet". Envishet är ett drag som även förts fram som betydelsefullt i internationell forskning, och uppkomsten av detta karaktärsdrag diskuterades. De tio individer som bedömdes som "bäst anpassade" hade inte förlorat i verbal förmåga lika mycket som de övriga, och det var en signifikant skillnad i jämförelse med de "obekymrade" och de "uppgivna". Detta tolkades som ett resultat av att de varit mycket ambitiösa i sitt skolarbete.

The overall aim of this thesis was to evaluate the effects of strength training on muscle function, gait performance and perceived participation in subjects with chronic mild to moderate post-stroke hemiparesis. A main impairment after stroke is reduced muscle strength. This post-stroke weakness is a major contributor to mobility limitations, which can prevent the resumption of activities of daily living and have an adverse effect on perceived participation: persons? lived experiences of involvement in their life situation. Improving muscle function is important in stroke rehabilitation, but strengthening exercises have been controversial due to the hypothesized risk of increasing muscle tone. To be able to evaluate changes following strength training, we need equipment and methods that provide reliable measurements of muscle strength and gait performance and also an increased knowledge about the relationships between muscle strength, gait performance and perceived participation in chronic post-stroke subjects. In the first two studies the reliability of different tests, assessing isokinetic knee muscle strength and gait performance, was evaluated. In the third study the relationships between isokinetic knee muscle strength, gait performance and perceived participation were analysed. The 50 subjects participating in these studies (mean age 58 ±6.4 years, 6-46 months post-stroke) were able to walk independently, and could understand both verbal and written information. The results showed that all measurements for isokinetic knee muscle strength and gait performance were reliable and for each measurement, limits were set to detect real improvements following an intervention. The relationship between knee muscle strength in the paretic knee muscles and gait performance was significant, and gait performance was in turn related to perceived participation. This indicates that improvements in knee muscle strength could have a potential effect on gait performance and perceived participation. To evaluate changes following an intervention, both isokinetic knee muscle strength measurements and gait performance tests are reliable and sensitive enough to detect real (clinical) improvements. In the fourth study the effects of progressive resistance training (PRT) on knee muscle function, gait performance and perceived participation were evaluated. Twenty-four subjects (mean age 61 ±4.9 years) participated in this single-blinded randomised controlled study (ratio 2:1 training/control). All subjects were more than 6 months post stroke, could understand both verbal and written information, had muscle weakness greater than 15% in the paretic knee muscles (mean isokinetic peak torque at 60°/s) and were able to walk independently. The intervention consisted of PRT for the knee extensor and flexor muscles twice weekly, for ten weeks, at a load about 80% of maximum strength (6-8 reps, in 2 sets). Measurements of knee muscle strength, muscle tone, gait performance and perceived participation were performed before and after the intervention. The results showed that ten weeks of PRT significantly improved knee muscle strength, without any increase in muscle tone. Gait performance improved, with slow walkers at baseline having the best gains. Improvements in gait performance were, furthermore, related to improvements in perceived participation. For the control group there were some improvements in gait performance, but low or no increase in knee muscle strength and perceived participation. In conclusion, PRT improves knee muscles strength and gait performance, without any negative effects on muscle tone and improvements in gait performance, in turn, positively affects perceived participation. Thus, PRT is an effective form of training in chronic stroke patients that can be used both as physiotherapy treatment for those with residual hemiparesis and as fitness training for those with a minor disability. Det övergripande syftet med denna avhandling var att hos individer med kvarstående muskelsvaghet efter stroke utvärdera effekterna av progressiv styrketräning (PRT) av knäledens sträck- och böjmuskler på muskelstyrka och muskelspänning, men även att analysera om en förbättrad muskelstyrka påverkar gångförmåga och upplevd delaktighet (individens egen upplevelse av hur man fungera i vardagliga situationer). Stroke är en vanlig sjukdom. I Sverige insjuknar årligen mer än 20 000 personer och mer än 90 000 personer lever med bestående funktionshinder efter stroke. Ett vanligt symtom efter stroke är en halvsidig muskelsvaghet. Detta påverkar individens förmåga att förflytta sig och att kunna gå igen anses som ett viktigt mål efter stroke. Inom rehabiliteringen tränas ofta muskelfunktionen för att individen skall förbättra gångförmågan och därigenom lättare kunna delta i olika vardagliga aktiviteter och fritidsintressen. Efter stroke används olika behandlingsmetoder för att förbättra muskelfunktionen, men PRT har under lång tid ansetts kontraindicerat. Anledningen till detta har varit rädslan för att öka den muskelspänning (spasticitet) som förekommer efter stroke och som indirekt ansetts bidra till muskelsvagheten. Detta synsätt är nu ifrågasatt och orsaken till den nedsatta muskelstyrkan anses idag huvudsakligen vara en verklig svaghet i muskeln. För att kunna utvärdera effekterna av PRT behövs ökad kunskap om det går att mäta muskelstyrka och gångförmåga på ett reproducerbart sätt. Det behövs även mer kunskap om vilka samband som finns mellan muskelstyrka, gångförmåga och delaktighet hos individer i en kronisk fas efter stroke. I de två första delarbetena har olika mätmetoders reproducerbarhet studerats. Dessa mätmetoder används för att bedöma muskelstyrka i knäets sträck- och böjmuskler samt gångförmåga. I det tredje delarbetet har sambanden mellan styrkan i knäledens sträck- och böjmuskler, gångförmåga och upplevd delaktighet utvärderats. Totalt 50 försökspersoner ingick i dessa delarbeten (medelålder 58 ±6.4 år, 6-46 månader efter stroke) med en kvarvarande muskelsvaghet efter den första rehabiliteringsperioden. Samtliga individer var självständiga gångare minst 300 m, samt hade en god förståelse för muntlig och skriftlig information. Resultaten visade att mätning av styrkan i knäledens sträck- och böjmuskler samt olika tester av gångförmågan kunde utföras på ett reproducerbart sätt. För varje mätmetod har gränsvärden tagits fram som visar när en förändring är kliniskt säkerställd och dessa värden har sedan använts för att utvärdera träningseffekterna av en intervention. Det fanns även ett starkt samband mellan styrkan i det ben som var mest påverkat efter stroke och gångförmågan samt mellan gångförmågan och personens upplevda delaktighet efter stroke. Både muskelstyrka i knäets sträck- och böjmuskler samt gångförmåga går alltså att mäta på ett reproducerbart sätt och mätmetoderna är tillräckligt känsliga för att kunna utvärdera effekterna av en intervention. Dessutom skulle en förbättring av lårmuskelstyrkan kunna påverka i första hand gångförmågan positivt, men även kunna ha viss effekt på upplevd delaktighet. I det fjärde delarbetet har effekterna av progressiv styrketräning av knäledens sträck- och böjmuskler undersökts. Studien har genomförts som en enkel-blind randomiserad, kontrollerad studie (relationen 2:1 mellan tränings- och kontrollgrupp). I studien ingick 24 försökspersoner (medelålder 61 ±4.9 år). Det hade förflutit minst 6 månader sedan det akuta sjukdomstillståndet. Alla deltagare hade en muskelsvaghet på mer än 15% (medelvärdet av isokinetisk styrka i knäledens böj- och sträckmuskler), var självständiga gångare minst 200 m och hade en god förståelse för muntlig och skriftlig information. Den progressiva styrketräningen, som var dynamisk, utfördes 2 ggr/vecka under 10 veckor med en belastning på ungefär 80 % av maximala styrka (6-8 reps i 2 set). För att utvärdera resultaten genomfördes mätningar före och efter avslutad intervention. Studien visar att 10 veckors progressiv styrketräning signifikant förbättrade styrkan i knäledens sträck- och böjmuskler utan någon ökning av muskelspänningen. Även gångförmågan förbättrades med den största förbättringen hos de individer som hade den långsammaste gånghastigheten från början. Dessutom fanns ett signifikant samband mellan denna förbättring av gångförmåga och förbättringarna i upplevelsen av delaktighet. Slutsatsen av detta avhandlingsarbete är att PRT förbättrar muskelstyrkan i knäets sträck- och böjmuskler utan att ge någon ökad muskelspänning. Styrkeökningen påverkar i sin tur gångförmågan positivt, med de största förbättringarna för de individer som är gångare med en nedsatt gånghastighet, och för dessa individer påverkas även upplevelsen av delaktighet positivt. Sammanfattningsvis, PRT är en effektiv träningsform i en kronisk fas efter stroke, som kan användas både som en sjukgymnastisk behandlingsinsats för att öka muskulär styrka, men kan även ingå i allmän fysisk träning och friskvård för de individer som har en liten styrkenedsättning efter stroke.

Multiple sclerosis (MS) is a chronic inflammatory disease of central nervous system (CNS) which is thought to arise from a breakdown of immunological tolerance in CD4 cells. The aim of this thesis is to improve our understanding of regulation mechanisms of T cell-dependent chronic inflammation in the CNS and explore ways to overcome the onset and progression of the disease, which can be an important step forward in the treatment of MS. We have utilized the Experimental Autoimmune Encephalomyelitis (EAE), as a mouse model for MS. Chronic EAE was induced by immunization with the myelin oligodendrocyte glycoprotein (MOG) 35-55 peptide. MOG-reactive inflammatory CD4+ T cells infiltrate the CNS and, in concert with other mononuclear cells, cause inflammation and progressive paralysis. The focus of the first study was to evaluate the immunoregulatory role of CD1d-restricted T cells by using CD1d deficient mice. Our results suggest a regulatory role of CD1d-restricted T cells in EAE. This regulation functions through limiting the autoreactive T cell cytokine responses and enhancing TGF-beta1 production in the CNS. In another study, we investigated the therapeutic potential of monoclonal antibody (H57-597 mAb) against the T cell receptor (TCR) alpha/beta. We demonstrated that short term administration of anti-TCR alpha/beta can protect mice from EAE and is tolerogenic in established chronic EAE. We concluded that treatment with anti-TCR alpha/beta restores self-tolerance through a transient deletion of T cells including the autoreactive populations and a selective expansion of regulatory NKT cells. Finally, we evaluated the immunosuppressive potential of various probiotic bacteria strains in chronic EAE. We showed that oral administration of Lactobacillus paracasei DSM 13434, Lactobacillus plantarum DSM 15312 or Lactobacillus plantarum DSM 15313 suppressed EAE development by down-regulating autoreactive Th1 cells. The protective effect of the probiotic treatment was shown to be associated with an expansion of regulatory T cells in mesenteric lymph nodes and spleen followed by an increased production of IL-4, IL-10 and TGF-beta. We further demonstrated the powerful therapeutic potential of these bacteria in diseased animals when treating with a combination of these probiotic strains.

Biomarkers for organ damage and/or dysfuntion are used in almost all areas of medicine. The brain has eluded this technological development for some time. Recently, the S100B protein has been shown to be a promising marker of brain damage. However, before S100S can reach clinical reality, several problems must be solved. The specificity of S100B requires special investigative attention. Although the sensitivity has seldom been criticised in the literature and assumed to be very high for S100B, this also craves further analysis. Furthermore, other clinical applications of biomarkers such as S100B need to be examined. Aim/brief methods This thesis therefore looks at these aspects in 6 clinical studies comprising 294 separate patients. The main aims were to; examine the specificity of serum S100B in clinically relevant situations; to examine the sensitivity of serum S100B in head injury; to investigate serum S100B levels in infectious disease; to investigate the source of serum S100B in patients with multitrauma and brain injuries; to examine the clinical utility potential for serum S100B as a daily measurement parameter in neurointensive care; and finally, to examine the ability of a biomarker panel (including the three most promising brain biomarkers; S100B, GFAP and NSE, with a biomarker of coagulation system activation; PCI-APC) to differentiate ischemic from haemorrhagic acute stroke. Biomarker analysis for S100B and NSE was performed with commercial assays. Analysis of GFAP and APC-PCI was performed by non-commercial assays. Results The results show that elevated levels of S100B were seen, in absence of brain injury, in isolated orthopaedic fractures, extracerebral infectious disease and in extracranial surgery after total brain herniation. These levels were generally consistent with levels seen after minor head injury. Epidural haematomas showed near-normal levels of S100B, even soon after the head trauma has occurred. Serum S100B is generally elevated in CNS infections, for instance in bacterial meningitis. S100B was especially raised in encephalitis. Daily S100B levels did not predict secondary neurological complications or outcome in the neurointensive care unit. Serum GFAP and APC-PCI measurements, prior to neuroimaging, had a 97% negative predictive power for haemorrhagic stroke and a 100% value if only samples within 12 hours were considered. Conclusions The clinical specificity of S100B is low. Elevated levels of S100B, in patients with clinical evidence of extracerebral tissue damage, should not be interpreted as brain damage. The sensitivity of serum S100B in head injury is high. However, epidural haematomas showed near-normal levels of S100B. Therefore, the magnitude of S100B levels in head trauma patients should not be directly related to the risk and/or magnitude of intracranial pathology. S100B is elevated in cerebral infections, especially in encephalitis where levels were found to be high. Most of the circulating S100B in serum after multitrauma injuries originates from the brain. Daily serum S100B levels are not clinically useful in the neurointensive care setting. Serum GFAP and APC-PCI measurements, prior to neuroimaging, can accurately rule out haemorrhagic stroke in a mixed population of stroke patients.

"Men born 1914" is a population based cohort study of the epidemiology of cardiovascular disease. Five hundred men, born 1914, were examined at the age of 68 and 185 of them were re-examined at 81 years of age. Examination included a medical and a psychological investigation, ultrasonographic measurement of carotid arteries, 24-hour ambulatory blood pressure monitoring, regional cerebral blood flow, and cardiovascular risk factors. It is well known that hypertension plays a major etiological role in the development of cerebrovascular disease, ischemic heart disease, and cardiac failure. High blood pressure has often been discussed as a risk factor in regard to cerebrovascular disorders and even vacular dementia and over the years much research has been performed to study elevated blood pressure, its treatment and prevention. Active treatment of hypertension substantially reduces the risk of these complications. However, very little attention has been paid to low blood pressure and diurnal variation of blood pressure in the elderly. It is well known that a fall in blood pressure may lead to cerebral hypoperfusion and might be of importance in the development of cerebrovascular insufficiency, i.e. those in which the cerebral blood flow is inadequate in relation to the metabolic needs of the brain tissue. The resultant decrease in the cerebral blood flow gives rise to ischemic hypoxia. Study I showed, that hypertension is a potential risk factor for the development of carotid artery stenosis (CAS). 93% of the surviving study cohort had CAS at 81 years of age. Study II showed, that high blood pressure at baseline examination, especially DBP and decrease of DBP, was inversely related to speed performance and spatial functions in psychometric tests taken 13 years later. Study III showed significant associations between blood pressure (BP) levels and cerebral blood flow (CBF), especially at night. The noted association between rCBF and low BP might indicate an increased risk for nocturnal cerebral ischemia. Study IV showed, that extreme blood pressure fall at night in a cohort of elderly men is associated with focal changes in cerebral perfusion. This could be correlated with increasing blood pressure over a long time and result in damage of vascular autoregulation. Flertal studier talar för att såväl vaskulär demens som demens av Alzheimers typ är relaterade till blodtrycksnivå tidigare under livet. En studie har visat att redan blodtrycket vid 50- årsåldern är relaterat till kognitiva (intellektuella) funktioner vid 70-års ålder. En annan studie har visat att hypertoni i 70-årsåldern föregår utveckling av demens i ålder 80-85 år. I gruppen av dementa som var 85 år gamla hade blodtrycket varit högt när de var 70 år men sjunkit till normal nivå vid 85 års ålder. Förekomst av demens ökar kraftigt i högre åldrar och förklarar nedgång i kognitiva funktioner. Kognitiv nedsättning utan demens är vanligt och åldersrelaterad minnesstörning (Mild Cognitive Impairement, MCI) är en av flera klassificeringar. Kognitiva funktioner är ett samlingsbegrepp för minne och högre tankeprocceser som kan beskrivas med olika neuropsykologiska och neurofysiologiska metoder. Nedgången i dessa funktioner som rör språk, logik, rumsuppfattning och minne ses både vid normalt åldrandet och vid demens, stroke och åldersrelaterad minnesstörning. Befolkningsstudier har visat att problemlösning och uppfattningsförmåga ofta försämras snabbare än språkliga funktioner mellan 75 till 85 års ålder. Förändringarna i dessa funktioner kan vara uttryck för åderförkalkning (arterioskleros), ett tidigt tecken på vaskulärt betingad sjukdom eller degenerativ sjukdom, t ex Alzheimers demens. Även om uppkomst delvis är klarlagd för vissa sjukdomstillstånd, finns en stor variation av rubbningar i hjärnans funktioner i samband med åldrandet som inte kan förklaras av kända riskfaktorer. Högt blodtryck är en känd riskfaktor för demens men också för MCI hos äldre. Samband finns beskrivet mellan högt blodtryck och stroke, syrebrist förändringar i hjärnans vita substans och bristande funktion av blod-hjärnbarriären. Förändringar i hjärnan pga syrebrist är ofta konsekvens av arterioskleros och är bland de vanligaste orsaker till stroke. Det är välkänt att hypertoni är en väletablerad riskfaktor för stroke och hjärtkärlsjukdomar på grund av syrebrist. Flera studier har visat att även lågt blodtryck i systemkretsloppet, hypotoni är relaterad till förekomst av demens och är förenad med ökad förekomst av hjärnskador och dödlighet hos äldre. Sambandet finns beskrivet mellan blodtrycksfall vid uppresning (ortostatism) och hjärnfunktioner. Hos friska och dementa individer sågs en lokal sänkning av blodgenomblödning i pannlober i stående då ortostatiskt test utfördes, mest uttalad hos dem med lågt blodtryck vid uppresning. Det är välkänt att blodtrycksfall leder till sänkning av hjärnans genomblödning och är en riskfaktor för att utlösa en hjärnskada på grund av syrebrist. Kunskapen är begränsad om hur förändringar av blodtryck under dygnet påverkar hjärnans blodcirkulation. Dygnsvariationer i blodtrycket och nedsatt hjärnfunktion har under senare tid fått ökad uppmärksamhet. Individer utan normalt nattligt blodtrycksfall, så kallade "non-dippers", har högre grad av hjärnförändringar än så kallade "dippers". Non-dippers har också tecken på ortostatisk hypotoni, dvs lågt blodtryck vid uppresning, som kan tyda på bristande autoreglering, självreglering av blodtrycksnivåer. Även så kallade "extrema nattliga dippers" uppvisar ökad förekomst av hjärnskador, mätt med blodflödestekniken, där mekanismen kan också vara bristande autoreglering. Följande frågor är fortfarande obesvarade: - Vilket inflyttande har blodtrycksförändringar över tid på förekomst av skador i hjärnans genomblödning och nedsatt hjärnfunktion hos äldre, och kan en bristande autoreglering av blodtryck öka hjärnans sårbarhet för episoder av lågt blodtryck? - Vilken roll spelar utveckling av åderförkalkning (arterioskleros) för hjärnans autoreglering av blodtryck? Denna avhandling baseras på en prospektiv, longitudinell studie, uppföljningen av en och samma grupp män "1914- års män" i Malmö som har pågått sedan 1968; 185 män, födda jämn månad 1914, har undersökts vid 68 och 81 års ålder med samma metodik, läkarundersökning inklusive blodtryck, ultraljudsundersökning av halsartärer (carotider), arm- ankel index, lipidstatus, sociodemografi, livstilsvanor samt neuropsykologisk undersökning. Vid 81 års ålder har vissa män även undersöktes med regionalt cerebralt blodflöde och 24-timmars blodtrycksmätning. Neuropsykologisk undersökning omfattade fem kognitiva funktionstester som mätte intellektuell förmåga: Srb1 test-ordförståelse, synonyms test för bedömning av språklig förmåga, Srb3 test - Block Design- snabbhetstest för bedömning av rumsuppfattning, Paired Associates test- ordpartest, Digit Symbol Substitution Test- CWTprestationstest och Benton Visual Retention Test för bedömning av kognitiv förmåga och minnesfunktion. Syftet med avhandlingen var att studera hur de överlevande männens cirkulation, kognitiva funktion och minnesfunktion samt förändringar i hjärnans cirkulation har förändrats från 68 års ålder till 81 års ålder samt identifiera eventuella riskfaktorer för dessa förändringar. Syftet med det första arbetet var att studera insjuknande i och förekomst av förträngning av halspulsåder (a.carotisstenos) och studera betydelsen av hjärtkärlsjukdomarnas riskfaktorer för utveckling av a.carotisstenos samt identifiera riskfaktorer för dessa förändringar i halsblodflöde som hade ägt rum hos män från 68 års ålder till 81 års ålder. Studiens resultat antydde att av samtliga, kända, riskfaktorer för hjärtkärlsjukdom var enbart hypertoni riskfaktor for utveckling av arteria carotisstenos. En högre andel av män med dubbelsidig a.carotis stenos hade högt blodtryck jämfort med övriga män. Sambandet saknades mellan utveckling av a.carotis stenos och förekomst av andra hjärtkärl sjukdomar (kärlkramp, infarkt eller stroke). Hos män som utvecklade dubbelsidig a.carotis stenos noterades förekomst av andra manifestationer av åderförkalkning, fönstertittarsjukdom, i högre utsträckning, än i den andra gruppen som saknade a.carotisstenos. I den här studien har man visat att 93% av 81-åriga män har utvecklat a.carotisstenos och att hypertoni är riskfaktor för utveckling av detta tillstånd. I studie II studerades om högt blodtryck (HT), det höga systoliska (SBP) och diastoliska (DBP) samt förändringar i blodtryck vid 68 års ålder hade något samband med nedgång i kognitiva funktioner som hade ägt rum mellan 68 och 81 års ålder. Det noterades att inte enbart högt blodtryck utan även blodtrycksnivå, särskilt DBP vid 68 års ålder kan inverka negativt på kognitiv funktion upp i 81 års ålder. Studiens resultat antydde att förhöjda blodtrycksnivåer vid 68 års ålder kunde ha ett samband med större nedgång i kognitiva funktionstester, som mätte rumsuppfattning (visuellspatial förmåga) och visuell minne. Målet i den tredje studien var att undersöka sambandet mellan blodtrycksnivåer, SBP och DBP, på natten och på dagen undersökt med 24-timmars blodtrycksregistrering och regionalt hjärnblodflöde (rCBF) hos men vid 81 års ålder. I den studien noterades att det finns klart sambandet mellan blodtrycksnivåer och regionalt hjärnblodflöde, speciellt på natten. Låg DBP på natten visade samband med lägre genomblödning i hjärnområden belägna centralt (rCBF) i tiningsområden. Dessa områden är speciellt sårbara för episoder av lågt blodtryck. Individer med hög DBP på dagen (>70mmHg) visade starkare samband mellan rCBF i höger centrala tinninglob och medelnivå av DBP på natten jämfört med individer som hade lågt DBP på dagen ( I den fjärde studien noterades ett liknande samband, då vi studerade förändringar i blodtryck, blodtrycksfall och regionalt hjärnblodflöde (CBF). Relativt diastoliskt blodtrycksfall (DBP) på natten, dvs jämförelse med tryck nattetid i förhållande till tryck dagtid, hade negativt samband med hjärnblodflöde i båda tinnings- samt bakre hjässloberna. Det fanns inget samband mellan relativt systoliskt blodtrycksfall (SBP) på natten och regionalt hjärnblodflöde. Analyser av systoliskt blodtryck (SBP) visade att individer med stigande SBP under den 14 år långa uppföljningen hade högre frekvens av extrem DBP fall på natten vid 81 års ålder jämfört med individer som uppvisade sjunkande SBP under uppföljningstiden. Således, extremt BP fall på natten förefaller att orsaka försämrat hjärnblodflöde och detta fynd kan ha betydelse för uppkomst av hjärnskador på basen av nattlig syrebrist och är möjligen resultatet av störd autoreglering av hjärnans blodflöde.

When anti-epileptic drugs fail, and epilepsy surgery is found unfeasible or ineffective, there remains a group of at least 25% of children with epilepsy in whom seizure control cannot be achieved. Vagus nerve stimulation (VNS) is an adjunctive treatment for medically refractory epilepsy. It is an implantable, multi-programmable pulse generator that delivers current electrical stimulation to the vagus nerve for the purpose of suppressing and reducing the frequency and/or severity of epileptic seizures. Ketogenic diet (KD) is a high fat, low carbohydrate and low protein diet that has been used for childhood therapy resistant epilepsy since the1920s. It was developed to mimic the ketotic state of starvation. The general aim of this thesis was to evaluate effects of VNS on epileptiform activity, deltapower and sleep characteristics and to correlate these to clinical aspects on behaviour, mood and QOL in children with therapy resistant epilepsy. Initially, and after three and nine months of VNS-treatment, 15 children were investigated. Sleep characteristics and clinical correlations were also evaluated after 3 and 12 months in 18 children with KD. A diary of seizure frequency and the National Hospital Seizure Severity Scale (NHS3) were collected. In the first study (paper I) cognitive functioning was recorded, a Visual Analogue Scale for validating QOL, Child Behaviour Checklist (CBCL) for quantifying behaviour problems, Dodrill Mood Analogue Scale and Birleson Depression Self-Rating Scale were used. Six of fifteen children showed a 50% or more reduction in seizure frequency; one of these became seizure-free. Two children had a 25-50% seizure reduction. Two children showed increased seizure frequency. In 13 of 15 children there was an improvement in NHS3. The parents reported shorter duration of seizure and recovery phase. There were no changes in cognitive functioning. Twelve children showed an improvement in QOL. Eleven of these also improved in seizure severity and mood and 5 also in depressive parameters. In the second study (paper II) 24 hours ambulatory EEG monitoring for spike detection were used. This study shows that VNS reduces interictal epileptiform discharges (IEDs), especially in rapid eye movements (REM) and slow wave sleep, and the number of electrographic seizures. It also shows a concordance between reduction in IEDs and electrographic seizures. There was no correlation between the extent of improvement in clinical data and the degree of spike reduction. In the third and forth study (paper III and IV) children with VNS and KD were examined with ambulatory polysomnographic recordings. Sleep parameters, and in VNS, movement times (MTs), used to account for arousals were estimated. Our findings indicate that VNS counteracts known adverse effects of epilepsy on sleep and increases slow wave sleep. This possibly contributes to the reported improvement in wellbeing. We also see an increase in MTs. This arousal effect seems to be of minor importance for QOL and could possibly be related to the antiepileptic mechanisms in VNS. KD decreases night sleep and improves sleep quality. The improvement in sleep quality, with increased REM sleep, seems to contribute to the improvement in QOL. In the fifth study (paper V) the 24 hours ambulatory EEG monitoring were used to study immediate effects of VNS stimulation on epileptiform activity, arousals and background frequency in EEG. The findings lend no support to earlier studies suggesting immediate VNS stimulation related changes in IEDs och IEIs. There were no VNS stimulation related changes in background EEG frequency despite the significant increase in the number of MTs immediately related to the VNS stimulation periods. De flesta barn som insjuknar i epilepsi tillfrisknar eller blir anfallsfria med hjälp av antiepileptisk medicin. Hos drygt en fjärde del av barnen blir epilepsin svårbehandlad och anfallskontroll är svår att uppnå. Dessa barn ska i första hand erbjudas möjlighet till epilepsikirurgisk utredning och behandling. När epilepsikirurgisk behandling inte är möjlig att utföra eller inte gett förväntat resultat finns idag, förutom nya anti-epileptiska mediciner Vagus nerv stimulering och Ketogen kost. Vagus nerv stimulering är en relativt ny behandlingmetod. En utifrån programmerbar generator levererar elektriska impulser via vagus nerven i syfte att reducera och lindra epileptiska anfall. Vagus nerven står i direkt förbindelse med områden i hjärnan som har betydelse för epilepsi utveckling och anfallsgenerering samt reglering av stämningsläge och sömn. Kost som behandling vid epilepsi är betydligt äldre, och finns beskrivet redan i bibeln. Raphaels målning the Transfiguration of God, är hämtad från Marcus evangeliet, och beskriver bl a hur Jesus botar ett epileptiskt anfall med fasta och böner. Ketogen kost är en fettrik, kolhydrat- och protein- fattig kost som utvecklades redan på 1920-talet till en behandlingsmetod som skulle ersätta fasta. Målet med denna avhandling var att utvärdera effekter av vagus nerv stimulering på epileptisk aktivitet, elektrisk bakgrunds aktivitet och sömn samt att korrelera dessa med kliniska effekter på anfallsfrekvens, anfallsstyrka, beteende, stämningsläge, livskvalitet och kognition hos barn med svårbehandlad epilepsi, där epilepsikirurgisk behandling inte varit möjlig eller inte givit förväntad effekt. Utvärdering av effekt på sömn och korrelering med kliniska effekter gjordes även på ketogen kost behandling. Initialt och efter tre och nio månader (efter tre och tolv månader vid ketogen kost) undersöktes barnen med ambulatoriskt EEG under 24 timmar för detektion av epileptisk aktivitet och analys av sömn. Vidare undersöktes barnens kognitiva förmåga och föräldrarna fyllde i formulär avseende anfallsfrekvens, anfallsstyrka, beteende, stämningsläge och livskvalitet. I den första artikeln visar vi att vagus nerv stimulering har god effekt både på anfallsfrekvens, anfallsstyrka och livskvalitet och att det finns en positiv effekt på beteende, stämningsläge och depressions parametrar som ökar med tiden. Effekten på anfallsstyrka och livskvalitet och den positiva effekten på beteende, stämningsläge och depressionsparametrar var inte relaterad till minskningen av epileptiska anfall. I den andra artikeln utvärderar vi epileptisk aktivitet. Vi visar att den epileptiska aktiviteten minskar generellt och i synnerhet under REM sömn och djupsömn. Även antalet elektrografiska anfall minskar och vi kan visa att det finns en konkordans mellan minskningen av antalet elektrografiska anfall och den totala minskningen av epileptisk aktivitet. Denna effekt på såväl epileptisk aktivitet som på anfallsaktivitet indikerar att vagus nerv stimulering påverkar den epileptiska processen på olika nivåer, dels i form av en antiepileptisk arousal effekt och dels i form av en mer långverkande, neuron modulerande effekt. I en pilotstudie utvärderade vi en automatisk metod att detektera epileptisk aktivitet. Denna visade sig ha en mycket god korrelation med den manuella och användes därför för detektion av epileptisk aktivitet. I den tredje artikeln analyseras effekterna på sömn vid vagus nerv stimulering. Våra fynd indikerar att vagus nerv stimulering motverkar kända negativa effekter av epilepsi och epileptisk aktivitet på sömn. Dessutom ser vi en stabilisering av sömnarkitekturen med en ökning av djupsömnen, vilket skulle kunna bidra till den förbättrade livskvaliteten som beskrivs. Vi kan också visa att vagus nerv stimulering har en arousal liknande effekt. Denna effekt förefaller inte påverka välbefinnandet negativt utan istället vara relaterad till den antiepileptiska effekten vid vagus nerv stimulering. Vagus nerven har direkta förbindelser med centrala områden i hjärnan med betydelse för sömnreglering och antiepileptisk arousal effekt. Trots att vi ser omedelbara vagus nerv stimulerings relaterade effekter på arousals ser vi inga omedelbara stimulerings relaterade effekter på epileptisk aktivitet eller elektrisk bakgrunds aktivitet, analyserad med frekvensanalys. Vid ketogen kost behandling ser vi en minskning av sömnen och en förbättring av sömnkvaliteten framför allt i form av en ökad REM sömn. Vi ser också en signifikant förbättring av anfallsfrekvens, anfallsstyrka, livskvalitet och uppmärksamhet samt en korrelation mellan den ökade REM sömnen och förbättrade livskvaliteten. Den ökade REM sömnen förefaller vara en normalisering av en tidigare onormalt reducerad REM sömn. Genom att studera och kartlägga de neurofysiologiska effekterna på epileptisk aktivitet, sömn, elektrisk bakgrunds aktivitet samt att utvärdera och korrelera dessa med kliniska effekter på anfallsfrekvens, anfallsstyrka, beteende, stämningsläge, livskvalitet och kognition är det möjligt att få mer information om verkningsmekanismerna inte bara bakom den antiepileptiska effekten utan också bakom positiva och negativa sidoeffekter. Detta skulle kunna ha betydelse för ökade möjligheter att individualisera den antiepileptiska behandlingen.

Udgivelsesdato: 01.06

The aim of this thesis was to investigate the effects of cortical reorganisational changes following experimental deafferentation and peripheral nerve injury and apply the concept of brain plasticity to enhance sensory re-education following peripheral nerve injury and repair in the hand. In the first two papers the effects on hand function of contralateral deafferentation was investigated. Tourniquet induced anaesthesia (paper I) resulted in significant improvement in perception of touch, tactile discrimination, and grip strength in the opposite hand during anaesthesia. In order to investigate the effects of contralateral deafferentation with the pain factor eliminated, 100 patients, operated on in axillary plexus anaesthesia, were investigated (paper II). Axillary plexus anaesthesia also resulted in rapid, significant improvement in sensibility in the contralateral hand. In paper III selective ipsilateral cutaneous anaesthesia of the forearm resulted in rapid significant improvement in ipsilateral hand function. In the last two studies previous findings were applied on patients with median or ulnar nerve injuries. Tourniquet induced anaesthesia (paper IV) of the healthy hand results in significant rapid improvement in sensibility in nerve-injured hands. Repeated ipsilateral cutaneous anaesthesia (paper V) in combination with intensive sensory re-education resulted in improved hand function in nerve injured hands lasting at least 4 weeks after the last episode of anaesthesia. In conclusion, hand function in both healthy persons and patients with median or ulnar nerve injuries can be improved by using the concept of brain plasticity. These findings have a potential clinical application in sensory re-education following nerve repair in the hand. Nervskador som drabbar händerna orsakar stora problem både för den drabbade i form av försämrad handfunktion och för samhället i form av kostnader på grund av långvarig sjukskrivning. Trots mikrokirurgisk nervreparations teknik med användande av speciella instrument och mikroskop får vuxna patienter ofta bestående besvär med känselbortfall, muskelsvaghet och smärta. Avsikten med avhandlingen är att beskriva en ny princip för att förbättra utfallet efter nervreparationer med fokus på centrala nervsystemet (CNS). I delarbete I undersöktes hur en bedövning av högra handen, som resulterar i en övergående avstängning av nervsignalerna från denna kroppsdel till CNS ? deafferentiering? , påverkar funktionen i den vänstra handen. Studien visade att en högersidig bedövning, inducerad av en uppumpad blodtrycksmanschett, leder till en snabbt förbättrad förmåga att uppfatta beröring och att skilja mellan beröring med en eller två punkter (tvåpunkts diskriminationsförmåga ? 2PD). Även greppstyrkan förbättrades, i vänster hand jämfört med kontroll personer som inte bedövades. Funktionell magnetkamera undersökning (fMRI) visade ökad aktivitet i motorcentrum i höger hjärnhalva. Förbättringen i 2PD och greppstyrka kvarstod minst 15 minuter efter bedövningen. Bedövning med en blodtrycksmanschett framkallar smärta och detta skulle kunna påverka resultaten i delarbete I varför vi valde att undersöka hur en smärtfri bedövning av ena sidans hand påverkar den andra sidans hand. I delarbete II undersöktes 100 patienter, som opererades på Handkirurgiska klinken, avseende känsel i den hand som inte opererades och som alltså inte var bedövad. Resultaten visade att bedövning av ena sidans hand medför en snabb och statistiskt säker förbättring av den icke bedövade sidans känsel. Sammantaget tyder resultaten i de två första delarbetena på att man genom att bedöva den ena handen kan förbättra funktionen i den andra handen. Detta talar för att de båda hjärn-halvorna kommunicerar med varandra avseende registrering och tolkning av känselstimuli och eftersom förbättringen inträffar mycket snabbt så måste redan befintliga nervförbindelser vara inblandade sannolikt så att inaktiva nervceller aktiveras, vilket leder till förbättrad handfunktion. Efter amputation av ett finger har man tidigare kunnat visa att det område i hjärnan som ansvarar för det amputerat fingret börjar reagera för stimuli av angränsande fingrar. I delarbete III tog vi fasta på detta och bedövade underarmens insida på friska försökspersoner med en bedövningssalva (EMLA?). Personerna som fått bedövningssalva förbättrades mer beträffande förmågan att uppfatta beröring liksom i 2PD jämfört med de som fått en vanlig hudkräm. Förbättringen kvarstod minst 24 timmar. I delarbete IV var avsikten att testa våra fynd på patienter som skadat någon av de två stora nerverna som försörjer handen. Patienternas friska hand bedövades med en uppumpad blodtrycksmanschett, detta ledde till förbättrad känsel i den nervskadade handen. Bedövning med en manschett är emellertid inte lämplig att använda i rutin bruk på patienter eftersom den framkallar smärta och är svår att utföra tekniskt. På grund av detta valde vi att i delarbete V behandla patienter med skador i någon av de två stora nerverna i handen med en bedövningskräm (EMLA?) eller en vanlig hudkräm (placebo) på underarmen på samma sida som nervskadan. Behandlingen upprepades två gånger per vecka i två veckor och kombinerades med intensiv känselträning. Alla patienter förbättrades men de patienter som fått bedövning av underarmen fick en statistiskt säkerställd större förbättring i jämförelse med de patienter som inte fått underarmen bedövad. Förbättringen kvarstod minst 4 veckor efter sista behandlingen. Sammanfattningsvis kan man säga att man genom att manipulera känsel inflödet till hjärnan och genom att utnyttja hjärnans förmåga till anpassning kan få en förbättrad handfunktion i både friska och nervskadade personer. Förbättringen går mycket snabbt och orsakas sannolikt av att nervförbindelser som redan finns aktiveras. Genom att upprepa behandlingen kan man få en mer långvarig effekt. Dessa fynd öppnar möjligheter för att kunna erbjuda bättre rehabilitering för patienter med nervskador i händerna.

Multiple sclerosis (MS) is a chronic disease of the central nervous system, characterized by focal inflammatory lesions with demyelination and axonal loss. It is believed that MS is an immune-mediated disorder with both genetic and environmental contributions to the pathogenesis. Interferons (IFNs) are naturally occurring proteins known to have antiviral, antiproliferative and immunoregulatory effects. Treatment with IFN beta has a favourable effect in MS while IFN gamma was found to precipitate exacerbations. We have investigated whether polymorphisms in the IFN system influenced susceptibility to MS, but found no linkage between any of the investigated loci and MS. Approximately 70% of monozygotic twins are discordant for MS indicating that environmental factors contribute to the development of the disease. We investigated, in 3 pairs of monozygotic twins discordant for MS, serological differences that could be important for the development of MS. Two MS affected twins had serological evidence of a previous infection with Borrelia burgdorferi respective Toxoplasma gondii. In general the serum titers were strikingly similar in the twins, indicating no major disturbances of the humoral immune system in MS. Many types of viruses induce IFN production, but it is unclear whether IFN is produced in MS lesions. We searched for the expression of MxA, a cytoplasmic protein induced by IFNA/B, with the capability to inhibit the replication of several viruses. No anti-MxA staining was found in MS brain tissue indicating that MxA, and consequently IFNA/B, probably is not produced in these lesions. Oligoclonal bands (OCBs) are detected in the CSF in majority of patients with MS. They are believed to result from continuous immunization against unknown antigens. We investigated if antibodies in CSF from MS patients bound to structures in MS brain lesions and control brain tissue and found that brain lesions from secondary progressive MS patients contain a unique structure that binds IgG antibodies from the patients. Preincubation of brain sections with CSF from MS patients enhanced the IgG staining. Direct fluorescence labelled CSF antibodies from an MS patient showed similar binding pattern as with anti-IgG in MS lesions. No binding of fluorescence labelled antibodies was detected in control brain tissue. This indicates that the antigens/target structures are absent from normal brain. Double staining showed that the IgG was bound to the axons and was observed both in myelinated axons and in totally or partially demyelinated axons suggesting that the antibody binding may be an early event in myelin and axon destruction.

Stuttering is one of the most common speech disorders. However, the etiology is poorly understood, and is likely to be heterogeneous. The aim of this thesis was to clarify causal mechanisms, focusing the brain. The project included theoretical development based on published data, and a broad approach of explorative studies and testing of hypotheses. The theoretical work focused the basal ganglia, leading to a model based on the dual premotor systems hypothesis (G. Goldberg, 1985, 1991), which defines two parallel premotor systems: the medial (the basal ganglia and the SMA), and the lateral (the lateral premotor cortex and the cerebellum). Stuttering is suggested to be caused by a disturbance of the medial system, in most cases in the basal ganglia. The core dysfunction is proposed to be impaired "go-signals" from the medial system, supposed to trigger the next motor segment in speech. According to this model, under some conditions speech control is shifted from the medial to the lateral system, thereby bypassing the dysfunction and resulting in fluent speech. The lateral system is suggested to be active when speech is combined with sensory input, like chorus speech or metronome. Also the effect of altered auditory feedback in reducing stuttering is proposed to be based on this mechanism. It seems as the lateral system is able control speech timing without sensory input, but that this demands increased attention to some particular aspect of speech, as occurs in imitation of dialects, exaggerated rhythm, reduced speech rate, or role play. Also singing is suggested to be based on the lateral system. Superfluous muscular activation accompanying stuttering may be a type of dystonia: involuntary contractions related to the basal ganglia disturbance. The high prevalence of stuttering at age 2.5 to 3 years is proposed to reflect a normally occurring peak in the number of dopamine receptors at this age. A total of 35 stuttering adults participated. Two studies, of copper metabolism and "startle prepulse inhibition", did not indicate any significant differences in comparison with matched controls. It has previously been reported that stuttering may be associated with increased neuromuscular reactivity, measured as exaggerated eye-blink in response to noise. This aspect was investigated. The stuttering group showed somewhat stronger eye-blink, though not statistically significant. Strong eye-blink was not related to anxiety, but was clearly related to low calcium, which is known to increase the excitability of the nervous system. The stuttering group showed somewhat lower calcium, and a weak tendency towards more severe stuttering in case of low calcium. It is possible that low calcium can increase the severity of stuttering in some cases. A subgroup reported some traits of childhood ADHD, and this group typically also reported neurological incidents before the onset of stuttering. The subgroup without traits of ADHD typically reported having stuttering relatives but no neurological incident.

Neuropeptide expression in the nervous system is abundant and plastic, and an altered expression after injury is an example of a functional response, helping the neuron to cope with adverse changes, and involves effects on differentiation, synthesis, repair/regeneration, survival, and modulation of signal transmission. I have investigated the distribution/expression of the neuropeptides, orphanin FQ/nociceptin (OFQ/N) and pituitary adenylate cyclase activating polypeptide (PACAP), under normal conditions, in response to nerve injuries, and also studied sensory responses in mice deficient for the PAC1 receptor (PAC1-/-). Expression of OFQ/N and its receptor is demonstrated in neurons in spinal cord dorsal and ventral horns, DRG and SCG. Expression in specific neurons in these tissues gives a morphological basis supporting their suggested role as modulators of sensory, especially nociceptive, transmission. Further modulatory roles are suggested by expression in motor neurons and SCG. Expression of PACAP in spinal cord dorsal and ventral horn neurons, and induced expression in motor neurons in response to sciatic nerve injury, is demonstrated. Further, PACAP expression is induced in DRG neurons in response to nerve transection, and compression injury. Intrathecal anti-BDNF infusion mitigates this injury induced expression, suggesting that endogenous BDNF can regulate PACAP expression. The injury induced PACAP expression, in DRG and motor neurons, indicates a possible role for PACAP in repair/regeneration and modulation of the sensory/nociceptive and motor transmission. More direct evidence for this is the finding of a pronounced decrease in pain behaviour in PAC1–/– mice, strongly suggesting a role for PACAP in modulation of inflammatory pain.

Ischemic brain damage is a common cause of death and disability. A global ischemic insult is usually the result of a transient cardiac arrest while occlusion of cerebral blood vessels leads to focal ischemic lesions, commonly termed stroke. During the last decades our knowledge about the metabolic and cellular events leading to cell death following ischemia has expanded mainly due to experimental studies in vivo and in vitro. Important findings concerning the relevance of body temperature and blood glucose levels have been confirmed in humans. However, a vast number of pharmacological agents with protective effects in animal models of ischemia have failed in subsequent clinical trials. This illustrates that our knowledge of the mechanisms of ischemic cell death is still incomplete and that we need to question the models we use to mimic the human disorders. We have used the organotypic tissue culture from mouse hippocampus to establish a new model of in vitro ischemia (IVI). Similar to previous models we combine anoxia and aglycemia but in addition we apply a combination of ions similar to what is found in the brain extracellular fluid during ischemia. We found that the combination of a high potassium level (70mM), a low calcium level (0.3mM) and acidosis (pH 6.8) during IVI made the pattern of cell death more similar to what is found following global ischemia in vivo in that became more delayed and selective. A high level of glucose was found to increase cell death in contrast to what had previously been found in other cell culture models of ischemia but in similarity to what is found in vivo. While cell death following IVI could be completely prevented by the withdrawal of extracellular calcium during the insult or antagonists of glutamatergic NMDA-receptors, no effect of either was found in the hyperglycaemic IVI paradigm. On the other hand, intracellular calcium chelation prevented against cell death following hyperglycaemic IVI but not IVI. Inhibition of free radicals was ineffective in both paradigms. These findings illustrates that IVI and hyperglycaemic IVI induces two different patterns of cell death both of which may be important during ischemia in vivo. Intraischemic acidosis protected neurons in the CA3-subregion of hippocampus more than in CA1. NMDA-receptors in both regions were inhibited by acidosis but they recovered significantly slower in the CA3-region. This prolonged inhibition could explain the sparing of the CA3-neurons following IVI and global ischemia. The neuromodulator adenosine inhibits glutamate release through presynaptic A1-receptors. We used transgenic A1-receptor knock-out mice to study the importance of this receptor for the development of cell death following IVI and global ischemia in vivo. No effect of the knock-out was found in any of the two paradigms. The A1-receptor antagonist, 8-CPT increased damage in vivo but had no effect in vitro. This discrepancy between the models could be explained by a less importance of vesicular glutamate release in vitro or an undiscovered systemic side-effect of 8-CPT in vivo. The described models of IVI and hyperglycaemic IVI are well suited for further studies on the pathophysiology of cerebral ischemia using transgenic, pharmacological, electrophysiological and imaging techniques. När blodförsörjningen till hjärnan upphävs uppstår ett tillstånd av blodbrist, ischemi. När hela hjärnan drabbas, som vid ett hjärtstillestånd, kallas detta global ischemi medan fokal ischemi betecknar att blodflödet är upphävt i en del av hjärnan, som vid stroke. Hjärt- och kärlsjukdomar, till vilka stroke också räknas, utgör idag ett dominerande hälsovårdsproblem i västvärlden och kostnaderna kan förväntas öka i takt med att befolkningen blir äldre. Våra kunskaper om de mekanismer som leder fram till att nervceller skadas och dör till följd av ischemi har ökat avsevärt under de senaste årtiondena till följd av en omfattande grundforskning inom området. Kunskaper om de faktorer som påverkar skadeutvecklingen, som tex. kroppstemperaturen och blodsockernivån har bekräftats i kliniska studier och blivit en del av det rutinmässiga omhändertagandet vid stroke och hjärtstillestånd. Ett stort antal substanser har visat sig skydda mot ischemisk hjärnskada i djurmodeller men hittills har ingen av dessa, trots ett antal kliniska studier, visat sig minska hjärnskadan hos människor. Detta dystra faktum understryker behovet av en fortsatt kartläggning av de grundläggande mekanismerna vid ischemi i hjärnan och av att skapa försöks-modeller som mer efterliknar de kliniska tillstånden. Experimentella modeller av hjärnischemi kan grovt delas in i in vivo modeller där hela djur används och in vitro modeller där istället cellkulturer eller färsk vävnad används. Vi har etablerat en metod för att odla vävnadssnitt från mushippocampus i vårt laboratorium. I dessa snitt bibehålls kontakterna mellan nervceller och samspelet mellan nervceller och stödjeceller, astrocyter. Hippocampus är en hjärnregion där nervcellerna är särskilt känsliga för ischemi, ffa. i den sk. CA1-regionen . För att efterlikna ett tillstånd av ischemi utsatte vi kulturerna för syre- och glukos brist och studerade vilka effekter detta hade på cellöverlevnad. Vi fann att om vi samtidigt med syre-och glukosbrist ändrade halterna av viktiga salter i det medium som omger kulturerna till de nivåer man uppmätt i hjärnan vid ischemi (med högt kalium, lågt calcium och lågt pH-värde) så förändrades utvecklingen av skada. Skadan begränsades nu till CA1-regionen, den blev mildare och den utvecklades långsammare. Var för sig hade såväl en sänkning av calcium som ett sänkt pH-värde en skyddande effekt. Sammantaget fick vi en skadebild som mer liknar den man ser hos försöksdjur och människor efter en motsvarande lång global ischemi. Till skillnad från tidigare in vitro modeller fann vi också att glukostillförsel ökade skadan i vårt anpassade medium och gav en ytterligare fördröjd skadeutveckling. Höga glukoshalter i blodet (hyperglykemi) leder till en ökad produktion av mjölksyra, laktat, en ytterligare sänkning av pH-värdet och en svårare hjärnskada vid stroke. Eftersom glukos skyddar effektivt mot syrgasbrist i en balanserad saltlösning har detta fenomen inte tidigare kunnat studeras i in vitro sammanhang. I separata försök fann vi att laktat eller en förstärkt pH-sänkning (pH 6.3) var för sig inte kunde förklara den skadliga effekten av glukos i vårt system. En måttlig sänkning av pH var däremot nödvändig för att den skadliga effekten av glukos skulle uppstå. Vi hade nu tillgång till två nya modeller för in vitro ischemi (IVI) och hyperglykem IVI och vi jämförde dessa på en rad områden. Vid IVI kunde celldöden helt förhindras genom att blockera den calciumgenomsläppliga NMDA-receptorn eller genom att använda ett calciumfritt medium vid skadetillfället. Ingen av dessa åtgärder hade någon effekt vid hyperglykem IVI. Där hade istället BAPTA-AM, som binder calcium inne i celler, en skyddande effekt. Att reaktiva och potentiellt skadliga syreföreningar, sk. fria radikaler bildas efter ischemi i hjärnan har tidigare visats liksom en skyddande effekt av substanser som hämmar dessa. Vi fann emellertid inget skydd av sådana substanser i någon av de två modellerna. I en separat studie fann vi att den skyddande effekten av acidos vid IVI var betydligt mer uttalad i hippocampus CA3-region jämfört med den närliggande CA1-regionen. Eftersom NMDA-receptorn blockeras vid lågt pH misstänkte vi att skillnader i blockering tex. pga. olika regional sammansättning av receptorn, kunde förklara våra fynd. Vi studerade NMDA-förmedlade signaler i CA1 och CA3 vid olika pH och fann en likvärdig och kraftig signalblockering i de båda regionerna men en mera kvarstående effekt i CA3-regionen, vilket kan representera en ökad regional inhibition och därigenom ett ökat skydd. Fördelen med att använda musvävnad är den rika tillgången på sk. transgena djur i vilka man förändrat uttrycket av enskilda gener för att studera dessas betydelse i sjukdomsprocesser. Adenosin är ett ämne som ingår i ämnesomsättningen och som förekommer rikligt i kroppen. Adenosin frisätts vid ischemi och kan, genom att binda till den sk. A1 –receptorn, minska frisättningen av glutamat och därigenom skydda mot skada. Vi odlade kulturer från djur som saknar A1 –receptorer och utsatte dessa för IVI men fann inte att skadeutvecklingen skiljde sig jämfört med kontrollkulturerna. Inte heller påverkades skadeutvecklingen av 8-CPT, en substans som blockerar A1 –receptorer. Inte heller vid global ischemi i en in vivo modell fann vi någon ökad skada hos djuren som saknade A1 –receptorer. Däremot gav 8-CPT en ökad skada in vivo. Dessa resultat kan bero på en skadlig system-effekt av 8-CPT. En alternativ förklaring är att adenosinberoende glutamatfrisättning är av mindre betydelse i vår in vitro modell jämfört med in vivo och att effekterna av A1 –receptor-avsaknad kompenserats genom en uppreglering av andra mekanismer i de djur som använts i in vivo försöken. Våra modeller för IVI och hyperglykem IVI representerar två skilda celldödsprocesser. IVI-inducerad celldöd följer ett klassiskt, NMDA- och calcium beroende mönster medan hyperglykem IVI leder till en annorlunda och hittills okänd celldödsmekanism. Vårt system lämpar sig väl för studier av mekanismer vid ischemisk hjärnskada då farmakologiska, genetiska, elektrofysiologiska och flourescens-mikroskopiska tekniker är lätta att applicera. Ett noggrant kartläggande av mekanismerna bakom IVI- och ffa. hyperglykem IVI-inducerad celldöd kan leda fram till nya behandlingsstrategier vid ischemisk hjärnskada.

Enriched environment (EE) housing significantly ameliorates neurological deficits induced by cortical brain ischemia without changing infarction size, suggesting that EE-related functional benefits are associated with neuronal plasticity events in the remaining tissue. Brain-derived neurotrophic factor (BDNF), nerve growth factor-induced gene A (NGFI-A) and corticosteroid receptors (mineralocorticoid receptor, MR; glucocorticoid receptor, GR) have been demonstrated to be involved in brain plasticity. The purpose of this thesis was to determine if post-ischemic housing conditions had a significant effect on transcription and/or translation of BDNF, NGFI-A and corticosteroid receptors. We found that BDNF gene was down regulated in EE-housed rats when compared to the rats housed in standard cages at 2~12 days after cortical brain ischemia in peri-infarct cortex, contralateral cortex and bilateral hippocampus. The protein level of BDNF in the ipsilateral frontal cortex was lower in the EE-housed rats than the standard environment (SE)-housed rats at 12d postischemia. The mRNA expression of NGFI-A showed a similar pattern of BDNF except for an increase at 30 d after induction of brain ischemia in EE-housed rats. Ischemia-induced reduction of GR was prevented in the rats housed in EE condition. There was no difference between EE- and SE-housed animals in MR gene expression. Gene expressions, however, are very complex in housing conditions and postischemia. Whether EE-related gene transcription and/or translation reported in this thesis are linked with EE-induced functional benefits to brain ischemia, further studies need be conducted.

During development, information about the three-dimensional shape and mechanical properties of the body is laid down in the synaptic connectivity of sensorimotor systems through adaptive mechanisms. In spinal reflex systems, this enables the fast transformation of complex sensory information into adequate correction of movements. In this thesis, it is shown, in a computer simulation, that an unsupervised correlation-based learning mechanism, guided by spontaneous muscle twitches, can account for the functional adaptation of the nociceptive withdrawal reflex system (NWR). This new learning principle was termed Motor-Directed Somatosensory Imprinting (MDSI). MDSI proved to be a highly efficient mechanism, far better than conventional Hebbian feedforward learning, and to be relatively independent on such parameters as learning rate and noise level. By developing and using a new fast optical analysis system for detection and classification of spontaneous movements, it was demonstrated that tactile feedback resulting from spontaneous muscle twitches indeed modifies sensorimotor transformation in young rats in a predictable manner. This learning occurs during “active sleep” which is similar to REM sleep in adults, indicating a novel role for sleep in learning and memory. A new analysis system for rapid imaging of receptive fields, termed RFI, was developed to characterize the differences between strong and weak connections in the NWR in adult rats. Connections of different strengths differed with regard to gain, onset latency and relative variability. These differences represent the preserved end product of MDSI. Neither the inhibitory input to NWR nor differences in glutamate receptors could explain the differences in strengths between strong and weak connections, although it became clear that NMDA receptors are important in setting the overall gain in nociceptive transmission. In conclusion, this thesis demonstrates for the first time, that spontaneous twitches during sleep, corresponding to human foetal movements, play a key role in spinal self-organization and tentatively suggests that this learning results in structural changes, such as elimination or pruning of erroneous connections, in the spinal circuits. Since a variety of spontaneous movements are present concomitant with the maturation of motor systems, it is conceivable that spontaneous movements reflect a general mechanism whereby motor systems are functionally adapted during development. Till ryggmärgen kommer känselinformation om vad som händer med kroppen. Denna information använder vi sedan för att kunna korrigera våra rörelser. Många av dessa korrektioner utförs mer eller mindre självständigt av nervkretsar belägna i ryggmärgen. Att snabbt omvandla dessa känselsignaler till muskelaktivitet är oerhört komplicerat och beräkningskrävande eftersom kroppens anatomi och biomekanik är mycket komplex. Det verkar som nervsystemets lösning på detta problem är att gradvis justera kopplingarna i ryggmärgen under utvecklingen så att information om de olika motoriska systemens funktion lagras in som mönster i förbindelserna mellan nervcellerna. I studierna i denna avhandling har vi undersökt hur inpräglingen går till och hur ett minnesspår i ryggmärgens kretsar sedan gestaltar sig hos den vuxne. Vi visar för första gången att en självtestande inlärningsprocedur förkommer tidigt i livet då ryggmärgen förmår att själv organisera sig i ett antal funktionella enheter - moduler - som var och en styr aktiveringen av en enskild eller ett fåtal muskler. Inlärningsprocessen bygger på spontanaktivitet i de olika nätverken och yttrar sig i fosterrörelser. På så vis får de olika motoriska kretsarna sensorisk information om sin egen funktion och kan med hjälp av denna information finstämma sina egna kopplingar. För bortdragningsreflexerna, vårt modellsystem, leder detta till allt mer precisa rörelsemönster, och att varje muskel aktiveras just från det hudområde som den mest effektivt drar bort. Under adaptationsprocessen försvagas eller elimineras inkorrekta förbindelser medan korrekta blir gradvis starkare. Hela denna inlärningsprocess äger rum hos fostret/barnet medan det sover. Det verkar som den här typen av sömn liknar det som ibland kallas drömsömn (REM-sömn) hos vuxna. Kanske tyder denna upptäckt på att en viktig funktion med sömn och drömmar är just att etablera minnesspår och därigenom befästa de minnen som vi samlat på oss under dagen. Vi har vidare studerat vilka egenskaper det etablerade minnet har hos den vuxne. För att förstå skillnaderna mellan starka och svaga förbindelser i bortdragningsreflexsystemet krävdes det att vi skapade ett system som snabbt och effektivt kan karaktärisera hur smärtsignalerna från huden omvandlas till rörelsemönster. Med hjälp av detta system har vi sedan kunnat studera kopplingarnas olika egenskaper i detalj. Det visade sig att betydande skillnader fanns med avseende på hur lång tid det tog för smärtsignalen att passera genom olika delar av smärtkretsen liksom hur mycket en signal förstärktes på vägen. Dessutom visade sig starka och svaga förbindelser ha olika grad av variabilitet i sin signaltransmission. Alla dessa faktorer utgör tillsammans de skillnader som karaktäriserar det minnesspår som lagrats för att möjliggöra adekvata motoriska svar på olika typer av smärtinflöde. I de farmakologiska experimenten gjordes ett fynd som kan tyda på att den gängse uppfattningen om vilka typer av jonkanaler som är viktiga för att ställa styrkan i de excitatoriska synapserna inte är korrekt. Två typer av jonkanaler är speciellt betydelsefulla för överföringen av aktiverande nervsignaler i dessa kopplingar, de benämns oftast med sina respektive förkortningar: AMPA och NMDA. Tvärtemot det vanliga synsättet så tycks det inte vara antalet AMPA-kanaler som avgör styrkan i en förbindelse utan antalet NMDA-kanaler. NMDA-kanaler har tidigare setts som viktiga för smärttransmissionen vid mycket kraftiga och upprepade smärtstimuleringar eller vid inflammatoriska tillstånd men inte vid normal fortledning av en smärtsignal. Våra fynd tyder på att NMDA-kanalerna i själva verket ställer förstärkningen i kretsen av en inkommande smärtsignal och därför är avgörande för hur kraftig den fortsatta responsen skall bli. Det är inte möjligt att avgöra om dessa NMDA-kanaler är fördelade på ett större antal förbindelser, så att det i realiteten blir antalet synapser som faktiskt skiljer mellan starka och svaga förbindelser eller om de är samlade i större synapser. Däremot verkar andelen AMPA- och NMDA-kanaler i alla synapser vara ungefär den samma, ett fynd som också det skiljer sig ifrån vad man tidigare funnit då man studerat odlade celler eller uttagna skivor av hjärnvävnad där man på konstgjord väg inducerat förstärkningar eller försvagningar av enskilda synapser. Betydelse: Genom att studera de underliggande cellulära mekanismerna för dessa förändringar är det möjligt att få viktig information om hur ryggmärgens kretsar formas. Denna forskning ger också viktig insikt i hur minnen bildas och lagras i centrala nervsystemet. Med kunskap om processerna bakom den funktionella adaptationen av ryggmärgen som sker naturligt under utvecklingen finns också, potentiellt, möjlighet att utnyttja liknande strategier både i försök att återställa funktioner i den skadade ryggmärgen men också för att reglera ner smärtsignaleringen i vissa nervkretsar vid kroniska smärttillstånd.