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Neoplastic transformation results from a series of genetic alterations involving activation of protooncogenes and inactivation of tumor suppressor genes. Activation of ras protooncogenes by point mutation is the most frequent genetic alteration in spontaneous thyroid tumors. Since these lesions are prevalent in benign and malignant thyroid neoplasm, it has been suggested that they may be an early event in the process of cell transformation. Multinodular goiter and, in particular, goiter nodules, have been considered a true thyroid neoplasm and an interesting model to evaluate the ras proto-oncogene alterations in the pathogeneses of thyroid neoplasia. In accordance, we have demonstrated higher expression of H-ras and K-ras proto-oncogene in nodular tissue, suggesting that control of their expression might play a important role on neoplastic transformation in thyroid cells., A transformação neoplásica resulta de uma série de alterações genéticas, envolvendo ativação de proto-oncogenes e inativação de genes supressores tumorais. Ativação do protooncogene ras por mutações em ponto é a alteração genética mais freqüente em tumores espontâneos da tireóide. Mutações no ras são prevalentes em neoplasias benignas e malignas da tireóide, sugerindo que possam ser um evento inicial no processo de transformação da célula tireoidiana. O bócio multinodular é considerado uma neoplasia benigna e um interessante modelo para o estudo das alterações nesse proto-oncogene na tumorogênese da tireóide. De acordo, observamos aumento da expressão dos proto-oncogenes H-ras e K-ras no tecido nodular de bócio em comparação com o tecido normal. A revisão da literatura e os nossos resultados sugerem que o controle da expressão do ras tenha um importante papel nas etapas iniciais da transformação neoplásica da glândula tireóide.

This research evaluates the occurrence of Escherichia coli in the uterine contents and urine of healthy and pyometra female dogs. At the isolate was determined the presence of virulence genes, antimicrobial resistance and genetic proximity. The results were associated with histopathological changes and observed the relationship between uterine infections and urinary tract by the agent. Of the 87 samples, the results show bacterial growth in 46/87 (52.9%), 36/52 (69.2%) from the uterine contents and 10/35 (28.6%) of urine. Positivity was observed for E. coli 25/36 (69.4%) uterus samples with pyometra and 7/10 (70.0%) urine s samples. For the healthy female dogs was observed a growth of micro-organisms in 28/49 (57.1%) samples, but no one has been identified as E. coli, what means that agent was associated with sick animals. There was 100% sensitivity to ceftiofur, gentamicin, enrofloxacin, norfloxacin, ciprofloxacin, and cefoxitin and erythromycin resistance (100%), ampicillin (34.4%) and sulfonamide (25.0%). The isolate of E. coli showed a large number of virulence genes studied: 31/32 (96.9%) had the gene sfa, 19/32 (59.4%) afa, 15/32 (46.9%) pap, 17/32 (53.1%) and hly 22/32 (68.75%) cnf. Histopathological analysis found that 6/22 (27.3%) animals showed grade I in the classification, 9/22 (40.9%) grade II, and 7/22 (31.8%) grade III, being that, there was an interconnection between greater inflammatory response and highest number of virulence genes. The genetic similarity analysis showed high phylogenetic diversity in E. coli, but found that the strains isolated from the same animal had the similar genotype, as soon as cystitis and pyometra showed a direct relationship. The study demonstrates the importance of E. coli in pyometras female dogs and the presence of phenotypic and genotypic active in disease pathogenesis. Este estudo avaliou a ocorrência de Escherichia coli em conteúdo uterino e urina de cadelas sadias e com piometra. Nos isolados, foi determinada a presença de genes de virulência, resistência aos antimicrobianos e proximidade genética. Os resultados foram associados a alterações histopatológicas e também verificada a relação entre infecções uterinas e do trato urinário pelo agente. Das 87 amostras, obteve-se crescimento bacteriano em 46/87 (52,9%), sendo 36/52 (69,2%) provenientes do conteúdo uterino e 10/35 (28,6%) de urina. Observou-se positividade para E. coli em 25/36 (69,4%) amostras de útero com piometra e 7/10 (70,0%) amostras de urina. Para as cadelas sadias constatou-se crescimento de micro-organismos em 28/49 (57,1%) amostras, mas nenhuma foi identificada como E. coli, demonstrando que esse agente estava associado aos animais doentes. Houve sensibilidade de 100% ao ceftiofur, gentamicina, enrofloxacina, norfloxacina, cefoxitina e ciprofloxacina, e resistência à eritromicina (100%), ampicilina (34,4%) e sulfonamida (25,0%). Os isolados de E. coli apresentaram grande número dos genes de virulência estudados: 31/32 (96,9%) possuíam o gene sfa, 19/32 (59,4%) afa, 15/32 (46,9%) pap, 17/32 (53,1%) hly e 22/32 (68,75%) cnf. A análise histopatológica identificou que 6/22 (27,3%) animais apresentaram grau I na classificação, 9/22 (40,9%) grau II e 7/22 (31,8%) grau III, sendo que houve uma interligação entre a maior resposta inflamatória e o maior número de genes de virulência. A análise de similaridade genética demonstrou elevada diversidade filogenética em E. coli, mas constatou que as cepas oriundas do mesmo animal possuíam o mesmo genótipo, logo a cistite e a piometra apresentaram uma relação direta. O estudo denotou a importância de E. coli nas piometras de cadelas e a presença de caracteres fenotípicos e genotípicos atuantes na patogênese da doença. Mestre em Ciências Veterinárias

Acute porphyria is a disorder characterized by neurological dysfunctions such as autonomic neuropathy, peripheral neuropathy and encephalopathy. Such dysfunctions arise from an enzymatic defect in the heme biosynthetic pathway leading to decreased heme biosynthesis and accumulation of the heme precursors 5-aminolevulinic acid (ALA) and porphobilinogen. ALA accumulation seems to be responsible for the reduced plasma melatonin levels observed in porphyria patients. This could be related to the intermittent and cyclical nature of porphyria attacks, as well as to psychological alterations observed in the prodromal phase (insomnia, depression, emotional variations). Moreover, it has been proposed that ALA-induced DNA oxidation may explain the higher incidence of primary liver carcinoma in porphyria patients who have experienced a series of acute crises when compared to asymptomatic carriers. On the other hand, it has been suggested that peripheral neuropathy may be related to heme depletion, leading to a dysfunction of nervous system heme proteins. In addition, there is evidence supporting the notion that a depletion of hepatic heme may increase tryptophan plasma levels leading to enhanced serotonin levels in the central nervous system. Such alteration could be the cause of the nausea, abdominal pain and psychomotor disturbances presented by patients., As porfirias agudas são causadas por uma deficiência na via de biossíntese do heme, que provoca ataques caracterizados por disfunções neuroviscerais (neuropatiaautonômica, neuropatia periférica e encefalopatia) e produção excessiva dos precursores porfirínicos, ácido 5-aminolevulínico e porfobilinogênio. O acúmulo de ácido 5- aminolevulínico parece estar envolvido na redução dos níveis de melatonina no plasma dos pacientes, o que poderia estar relacionado com o caráter intermitente e cíclico das crises de porfiria, bem como com algumas alterações psicológicas observadas na fase prodrômica (insônia, depressão, alterações emocionais). Também tem sido sugerido que efeitos oxidantes do ácido 5-aminolevulínico no DNA poderiam explicar a maior suscetibilidade de pacientes que sofreram vários ataques de porfiria ao desenvolvimento de carcinomas hepáticos. No entanto, a neuropatia periférica apresentada pelos pacientes parece não estar relacionada com os aumentos na produção de ácido 5-aminolevulínico. Sugere-se que ela possa estar relacionada a uma depleção de heme que poderia prejudicar o funcionamento de hemoproteínas no sistema nervoso. Além disso, existem evidências convincentes de que a depleção do heme hepático nos pacientes pode provocar um aumento nos níveis de triptofano circulantes, com possíveis conseqüências no sistema nervoso central, tais como aumento nos níveis de serotonina, provocando náuseas, dores abdominais e distúrbios psicomotores e psiquiátricos.

The Golden Retriever muscular dystrophy (GRMD) is one of the best models of Duchenne muscular dystrophy (DMD), with similar genotypic and phenotypic manifestations. Progressive proliferation of connective tissue in the endomysium of the muscle fibers occurs in parallel with the clinical course of the disease in GRMD animals. Previous studies suggest a relationship between mast cells and the deposition of fibrous tissue due to the release of mediators that recruit fibroblasts. The aim of this study was to evaluate the presence of mast cells and their relationship with muscle injury and fibrosis in GRMD dogs of different ages. Samples of muscle groups from six GRMD and four control dogs, aged 2 to 8 months, were collected and analyzed. The samples were processed and stained with HE, toluidine blue, and Azan trichrome. Our results showed that there was a significant increase in infiltration of mast cells in all muscle groups of GRMD dogs compared to the control group. The average number of mast cells, as well as the deposition of fibrous tissue, decreased with age in GRMD dogs. In the control group, all muscle types showed a significant increase in the amount of collagenous tissue. This suggests increased mast cell degranulation occurred in younger GRMD dogs, resulting in increased interstitial space and fibrous tissue in muscle, which then gradually decreased over time as the dogs aged. However, further studies are needed to clarify the role of mast cells in the pathogenesis of fibrosis. RESUMO: O cão Golden Retriever distrófico (Golden Retriever muscular dystrophy - GRMD) é um dos melhores modelos da distrofia muscular de Duchenne (DMD), com manifestações genotípicas e fenotípicas similares. A proliferação progressiva de tecido conjuntivo no endomísio das fibras musculares ocorre paralelamente ao curso clínico da doença em animais GRMD. Estudos anteriores sugerem uma relação entre os mastócitos e a deposição de tecido fibroso devido à liberação de mediadores que recrutam fibroblastos. O objetivo deste estudo foi avaliar a presença de mastócitos e sua relação com a lesão muscular e fibrose em cães GRMD de diferentes idades. Amostras de grupos musculares de seis GRMD e quatro controles, com idade entre 2 a 8 meses, foram coletadas e analisadas. As amostras foram processadas e coradas com HE, azul de toluidina e tricrômico de Azan. Nossos resultados mostraram que houve um aumento significativo na infiltração de mastócitos em todos os grupos musculares de cães GRMD em comparação com o grupo controle. O número médio de mastócitos, assim como a deposição de tecido fibroso, diminuiu com a idade em cães GRMD. No grupo controle, todos os tipos musculares mostraram um aumento significativo na quantidade de tecido colágeno. Isto sugere o aumento da degranulação de mastócitos em cães GRMD mais jovens, resultando em aumento do espaço intersticial e tecido fibroso no músculo, que então gradualmente diminuiu com o tempo à medida que os cães envelheceram. No entanto, mais estudos são necessários para esclarecer o papel dos mastócitos na patogênese da fibrose.

Currently, there is no effective therapy against Coronavirus disease 2019 (COVID-19). Thus, there is crucial requirement for effective therapy against COVID-19. To our knowledge, few investigations have been conducted on AT2 progenitor cells as target for the (SARS-CoV-2). Hence, alveolar type 2 progenitor cells may be a possible therapeutic agent against COVID19. This review focused on the pathogenesis and pathophysiology of COVID19 disease on AT2 cells and explored potential mechanisms to prevent infection and death of AT2 progenitor cells as possible therapy against COVID-19. We propose that inhibition of IL-1 receptor, IL 1, NFkB and JNK signalling pathway may serve as therapeutic target for COVID-19 Actualmente, no existe una terapia efectiva contra la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19). Por lo tanto, existe un requisito crucial para una terapia eficaz contra COVID-19. Hasta donde sabemos, se han realizado pocas investigaciones sobre las células progenitoras AT2 como objetivo para el (SARS-CoV-2). Por lo tanto, las células progenitoras alveolares tipo 2 pueden ser un posible agente terapéutico contra COVID19. Esta revisión se centró en la patogenia y la fisiopatología de la enfermedad COVID19 en las células AT2 y exploró los posibles mecanismos para prevenir la infección y la muerte de las células progenitoras AT2 como posible terapia contra la COVID-19. Proponemos que la inhibición de la vía de señalización del receptor IL-1, IL 1, NFkB y JNK puede servir como diana terapéutica para COVID-19. Atualmente, não existe uma terapia eficaz contra a doença de Coronavírus 2019 (COVID-19). Assim, há um requisito crucial para uma terapia eficaz contra o COVID-19. Até onde sabemos, poucas investigações foram conduzidas em células progenitoras AT2 como alvo para o (SARS-CoV-2). Assim, as células progenitoras alveolares tipo 2 podem ser um possível agente terapêutico contra o COVID19. Esta revisão se concentrou na patogênese e fisiopatologia da doença COVID19 em células AT2 e explorou mecanismos potenciais para prevenir a infecção e morte de células progenitoras AT2 como possível terapia contra COVID-19. Propomos que a inibição da via de sinalização do receptor de IL-1, IL 1, NFkB e JNK pode servir como alvo terapêutico para COVID-19.

Relatório de Estágio do Mestrado Integrado em Ciências Farmacêuticas apresentado à Faculdade de Farmácia During the Pharmaceutical Sciences's degree, we acquire a wide range of scientific knowledge related to medicine, the patient, and public health, which prepares us to exercise the role of the pharmacist in the most diverse professional areas, from community and hospital pharmacy to industry and pharmaceutical distribution, regulatory affairs, or others such as clinical, bromatological, hydrological and toxicological analyses, among others. These reports, referring to my internships at Farmácia São Sebastião and at Hospital Dr. Nélio Mendonça, are based on two SWOT analyzes - Strengths, Weaknesses, Opportunities, Threats - with a critical and individual assessment of my professional path both in a community environment, with a brief exposition of 3 practical clinical cases, as in a hospital environment, with a description of the Pharmaceutical Services with which I had contact during this period. Multiple sclerosis (MS) is a neurological and demyelinating disease mediated by inflammatory and neurodegenerative mechanisms, that impair the activity of neurons located in the central nervous system (CNS). Recent data reveals that about 2,8 million people are currently diagnosed with this pathology, and it represents a great social and economic impact both for patients and their relatives. In most patients, the early stage of the disease is described by reversible episodes of neuronal dysfunction (Clinically isolated syndrome and relapse remitting MS), duo to the infiltration of immune cells in SNC, with consequent promotion of inflammation and formation of lesions. Over time, these underlying physiopathology mechanisms are gradually replaced for others, self-sufficient, responsible for progressive atrophy and neurodegeneration (secondary progressive MS). Some people may present an exclusive progressive clinical course from the onset (primary progressive MS). Despite there is no cure for MS, an actual therapeutic intervention allows, in addition to reducing the time and intensity of relapses and ameliorating the symptoms of MS, to control the disease activity by utilizing disease-modifying therapies (DMT) and making use of one of two therapeutic strategies, escalation or induction therapies, prioritizing safety or efficacy, respectively. DMT can modify the course of the disease by mechanisms of suppression, modulation, or reconstitution of the immunological system. Currently, more than 15 DMT, with different mechanisms of action, are approved. Thus, the implementation of a pharmacological therapy properly adapted to the patient, based on the drug’s characteristics and the patient’s particularities, is a contemporary reality. Ao longo do curso de Ciências Farmacêuticas adquirimos uma vasta gama de conhecimentos científicos relacionados com o medicamento, o doente e a saúde pública, que nos apronta para exercer o papel de farmacêutico nas mais diversas áreas profissionais, desde farmácia comunitária e hospitalar, à indústria e distribuição farmacêutica, assuntos regulamentares do medicamento, ou outras como análises clínicas, análises bromatológicas, hidrológicas, toxicológicas, entre outras. Os presentes relatórios, referentes aos meus estágios na Farmácia São Sebastião e no Hospital Dr. Nélio Mendonça, assentam em duas análises SWOT - Strengths, Weaknesses, Opportunities, Threats - acompanhadas de uma apreciação crítica e individual do meu percurso profissional tanto em ambiente comunitário, com uma breve exposição de 3 casos clínicos práticos, como em ambiente hospitalar, com uma exposição dos Serviços Farmacêuticos com os quais tive contato.A esclerose múltipla (EM) é uma doença neurológica desmielinizante, mediada por mecanismos inflamatórios e neurodegenerativos que comprometem a atividade dos neurónios do sistema nervoso central (SNC). Dados recentes indicam que cerca de 2,8 milhões de pessoas estão diagnosticadas com esta patologia, que representa um grande impacto social e económico para os doentes e os seus familiares/cuidadores. Na maioria dos pacientes, a fase inicial da doença é caraterizada por episódios reversíveis de disfunção neuronal (síndrome clínica isolada e EM surto remissão), decorrente da infiltração de células do sistema imune no SNC, com consequente promoção de inflamação e formação de lesões. Ao longo do tempo, estes mecanismos fisiopatológicos subjacentes são substituídos, gradualmente, por outros, autossuficientes, que são responsáveis pela progressiva atrofia e neurodegeneração (EM progressiva secundária). Algumas pessoas podem apresentar um curso clínico exclusivamente progressivo desde o início (EM progressiva primária). Apesar de ainda não ter cura, a atual intervenção terapêutica permite, para além de diminuir o tempo e intensidade dos surtos e aliviar os sintomas adjacentes à EM, também controlar a atividade da doença, servindo-se de fármacos modificadores da doença (FMD) e utilizando uma de duas estratégias terapêuticas, a escalada terapêutica ou a terapia de indução, que priorizam a segurança ou eficácia, respetivamente. Os FMD são capazes de alterar o curso da doença através de mecanismos de supressão, modelação ou reconstituição do sistema imunológico. Atualmente, estão aprovados mais de 15 FMD para a EM, com diferentes mecanismos de ação. Deste modo, a implementação de uma terapêutica farmacológica devidamente adaptada ao doente, com base nas características do fármaco e particularidades do doente, é uma realidade contemporânea.

Dissertação para obtenção do grau de Mestre no Instituto Universitário Egas Moniz O Líquen Plano é uma doença crónica inflamatória, autoimune, de maior incidência nos adultos, sendo menos frequente em idosos e sobretudo raro em crianças. Acomete a pele, mucosa, couro cabeludo, unhas e globo ocular. De acordo com a morfologia e localização das lesões é possível distinguir diversas variantes clínicas. Histologicamente é caracterizado por um denso infiltrado inflamatório na junção dermoepidérmica, acompanhado por degeneração hidrópica da camada basal. Existe evidência que a destruição dos queratinócitos basais por células T citotóxicas está na base da sua patogénese. Muitos fatores contribuem para o desenvolvimento da doença, tais como agentes infeciosos, stress, fatores genéticos, imunodeficiência, doenças hepáticas, entre outros. O diagnóstico é feito através do exame clínico e confirmado com análise histopatológica. O tratamento de primeira linha constitui-se em corticoterapia tópica, no entanto outros fármacos têm-se demonstrado eficazes. Muitas controvérsias existem acerca desta entidade, sendo necessários mais estudos sobre o tema tal como novas propostas terapêuticas. Este trabalho pretende realizar uma revisão bibliográfica cujo tema central é a abordagem do Líquen Plano como uma doença dermatológica sistémica, evidenciando a generalidade das manifestações clínicas, caracterização, possibilidades de tratamento e prognóstico. A metodologia utilizada implicou uma pesquisa na base de dados B-on tendo sido selecionados os artigos publicados num espaço temporal compreendido entre 2017 e 2020, e preferencialmente em língua inglesa. Lichen planus is an chronic autoimmune inflamatory disease presenting a higher incidence in adults while being less frequent in the elderly and especially rare in children. This disease compromises skin, mucosa, scalp, nails and the eyeball. According to morphology and location of these lesions, it is possible to differentiate many clinical variants. It is histologically characterized by a dense inflamatory infiltrate in the dermoepidermal junction and by the hydropic degeneration of the basal cell layer. Evidence has shown that the destruction of basal keratonocytes by cytotoxic T cells underlies their pathogenesis. Many factors contribute to the development of the disease, such as infectious agents, stress, genetic factors, immunodeficiency, liver diseases, among others. The diagnosis is based on the clinical exam and confirmed by biopsy. The first-line treatment is topical corticosteroids. However, other treatments have proven to be effective. Several controversies exist regarding this subject, which requires further studies on the subject as well as new therapeutic proposals. The aim of this study is to conduct a literary review to approach Lichen Planus as a systemic dermatological disease, highlighting the broad range of clinical manifestations, characterization, treatment possibilities and prognosis. The research was conducted on the B-on database. Articles in English published between 2017 and 2020 were considered.

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES Pythiosis is an infectious disease caused by the oomycete Pythium insidiosum. This disease affects humans and several animal species. In humans, the vascular form is the most common clinical presentation of pythiosis, where hyphae are observed on the artery wall, with the development of aneurysms and thrombosis, which can lead to limb amputation, among other consequences. In animals, the occurrence of vascular lesions has already been cited by several authors, however, the details of these lesions and their possible role in the pathogenesis of pythiosis have not been studied further. Thus, the objectives of this study were (1) to characterize the vascular lesions in dogs and horses, determining the presence and location of hyphae in the wall of the affected blood vessels; (2) to investigate how canine pythiosis lesions evolve and spread to adjacent tissues, (3) as well as to seek to understand the role of blood vessels in the development of kunkers in equine pythiosis; (4) and describe an unusual case of intestinal pythiosis in a horse. In the first study, the histological reassessment of the lesions made it possible to determine the location of the hyphae, mainly in the artery wall, rather than in the lumen of the vessels or inside thrombi, suggesting that in canine pythiosis, the occurrence of embolism is uncommon in comparison to pythiosis in humans or fungal infections in dogs. The observation of intense inflammation and hyphae adjacent to blood vessels (perivasculitis) strongly suggests that hyphae use the blood vessel wall as a pathway and that lesions and hyphae spread to adjacent tissues by extension (contiguity). In the second study, hyphae were observed on the wall of the arterioles and on the periphery of the kunkers, often slightly protruding out of the kunkers, in addition to remaining in the longitudinal direction of the collagen fibers, present inside some kunkers. These findings, added to the observation of kunkers with blood vessel-like ramifications, indicate that hyphae use arteries as a pathway and that the formation of kunkers occurs through the extension of the inflammatory process, similar to what occurs in dogs, forming the concretions of threedimensional shape. In the third article, the first case of intestinal segmental pythiosis was described in an equine, at the Veterinary Pathology Laboratory of UFSM, in 56 years of diagnostic routine. Pitiose é uma doença infecciosa causada pelo oomiceto Pythium insidiosum. Esta enfermidade acomete humanos e diversas espécies animais. Em humanos, a forma vascular é a apresentação clínica mais comum, na qual são observadas hifas na parede de artérias, com desenvolvimento de aneurismas e trombose, podendo levar à amputação de membros, entre outras consequências. Em animais, a ocorrência de lesões vasculares já foi citada por diversos autores, no entanto, o detalhamento destas lesões e o seu possível papel na patogênese da pitiose ainda não foram estudados mais profundamente. Assim, os objetivos desta tese foram (1) caracterizar as lesões vasculares da pitiose em cães e equinos, determinando a presença e a localização das hifas na parede dos vasos sanguíneos afetados; (2) explorar o modo como as lesões da pitiose canina evoluem e se disseminam para os tecidos adjacentes; (3) assim como também buscar compreender o papel dos vasos sanguíneos no desenvolvimento dos kunkers na pitiose equina; (4) e descrever um caso incomum de pitiose intestinal em um equino. No primeiro estudo, a reavaliação histológica das lesões permitiu determinar a localização das hifas principalmente na parede de artérias, e em menor quantidade no lúmen dos vasos ou em meio a trombos, sugerindo que na pitiose canina, a ocorrência de embolismo seja infrequente em comparação à pitiose em humanos ou a infecções fúngicas em cães. A observação de intensa inflamação e de hifas adjacentes aos vasos sanguíneos (perivasculite) sugere fortemente que as hifas utilizam a parede dos vasos sanguíneos como um caminho, e que as lesões e hifas se disseminam para os tecidos adjacentes por extensão (contiguidade). No segundo estudo, foram observadas hifas na parede de arteríolas e na periferia dos kunkers, muitas vezes se projetando levemente para fora dos kunkers, além de permanecerem no sentido longitudinal das fibras colágenas, presentes no interior de alguns kunkers. Estes achados, somados à observação de kunkers com ramificações semelhantes a vasos sanguíneos, sugerem que as hifas utilizem as artérias como um caminho, e que a formação dos kunkers ocorra pela extensão direta do processo inflamatório, semelhante ao que parece ocorrer nos cães, porém formando as concreções (kunkers) de forma tridimensional. No terceiro artigo, foi descrito o primeiro caso de pitiose segmentar intestinal em um equino, no Laboratório de Patologia Veterinária da UFSM, em 56 anos de rotina diagnóstica.

Cell invasion mediated by angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) ectoenzyme and cellular proteases, such as trypsin-like proteases, cathepsins, transmembrane serine protease 2 and furin, target different tissues and organs as lung, gut, colon, ileum, kidney, gallbladder, heart muscle, epididymis, breast, ovary, stomach, bile duct, liver, oral cavity, lung, thyroid, esophagus, bladder, breast, uterus, prostate, pancreas, cerebellum, as well as calyx secreting cells in the nasal and sinus tissue. Loss of homeostasis of the renin-angiotensin system deregulates different axes compromising metabolic, cardiorespiratory, renal and hepatic control. SARS-CoV-2 infected cell undergoes pyroptosis and releases molecular patterns associated with damage: pro-inflammatory interleukin (IL) -1b, IL-6, IL-8, IL-10, IL-17, induced protein-10, interferon gamma, interferon gamma-induced protein-10, granulocyte colony-stimulating factor, granulocyte-macrophage colony-stimulating factor, macrophage inflammatory protein 1α and 1β, monocyte chemotherapy activating protein 1, inflammatory macrophage protein 1a, tumor necrosis-α, and mediators of immune-mediated inflammatory diseases. Cytokine storm and non-neutralizing antibodies produced by B cells circulate, cause/exacerbate damage to various organs. During viral replication and low oxygen saturation, loss of HIF-mediated cell homeostasis can lead to cell death/lysis and tissue damage, related to the hyperinflammatory response. The SARS-CoV-2-ACE2 can increase permeability, inflammation and microbial transmission by bacteremia or endotoxemia, in addition to dysbiosis. Thrombotic potential and the immunoinflammatory imbalance compromise function or lead to injuries and multiple organ failure. Infection by SARS-CoV-2 has the potential to modify the natural history of diseases, the relationships or interactions between the different systems and pathologies and the effects of their treatments, as in periodontal medicine approach. La invasión celular mediada por la ectoenzima de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) y las proteasas celulares, se dirige a diferentes tejidos y órganos. La pérdida de homeostasis del sistema renina-angiotensina desregula diferentes ejes, comprometiendo el control metabólico, cardiorrespiratorio, renal y hepático. La célula infectada con SARS-CoV-2 sufre piroptosis y libera patrones moleculares asociados con el daño: interleucina proinflamatoria (IL) -1b, IL-6, IL-8, IL-10, IL-17, proteína inducida-10, interferón gamma, proteína 10 inducida por interferón gamma, factor estimulante de colonias de granulocitos, factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos, proteína inflamatoria de macrófagos 1α y 1β, proteína activante de quimioterapia de monocitos 1, proteína de macrófagos inflamatorios 1α, necrosis tumoral α y mediadores de enfermedades inflamatorias mediadas por el sistema inmunitario. La tormenta de citocinas y los anticuerpos no neutralizantes producidos por las células B circulantes agravan el daño a varios órganos. Durante la replicación viral y la baja saturación de oxígeno, la pérdida de homeostasis celular mediada por HIF puede provocar muerte/lisis celular y daño tisular, relacionado con la respuesta hiperinflamatoria. El SARS-CoV-2-ACE2 puede aumentar la permeabilidad, la inflamación y la transmisión microbiana debido a bacteriemia o endotoxemia, además de disbiosis. El potencial trombótico y el desequilibrio inmunoinflamatorio comprometen la función o conducen a lesiones e insuficiencia multiorgánica. La infección por SARS-CoV-2 tiene el potencial de modificar la historia natural de las enfermedades, las relaciones o interacciones entre diferentes sistemas y patologías y los efectos de sus tratamientos, como en el enfoque de la medicina periodontal. A invasão celular mediada pela enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2) ectoenzima e proteases celulares, tem como alvo diferentes tecidos e órgãos. A perda da homeostase do sistema renina-angiotensina desorganiza diferentes eixos, comprometendo o controle metabólico, cardiorrespiratório, renal e hepático. A célula infectada com SARS-CoV-2 sofre piroptose e libera padrões moleculares associados a danos: interleucina pró-inflamatória (IL) -1β, IL-6, IL-8, IL-10, IL-17, induzida por proteína-10, interferon gama, proteína induzida por interferon gama-10, fator estimulador de colônia de granulócitos, fator estimulador de colônia de granulócitos-macrófagos, proteína inflamatória de macrófagos 1α e 1β, proteína de ativação de quimioterapia de monócitos 1, células inflamatórias de proteína de macrófagos 1, necrose tumoral-α e mediadores de doenças inflamatórias mediadas. A tempestade de citocinas e os anticorpos não neutralizantes produzidos pelas células B circulam, exacerbando os danos a vários órgãos. Durante a replicação viral e a baixa saturação de oxigênio, a perda da homeostase celular mediada pelo HIF pode levar à morte/lise celular e danos aos tecidos, relacionados à resposta hiperinflamatória. O SARS-CoV-2-ACE2 pode aumentar a permeabilidade, inflamação e transmissão microbiana por bacteremia ou endotoxemia, além da disbiose. O potencial trombótico e o desequilíbrio imunoinflamatório comprometem a função ou levam a lesões e falência de múltiplos órgãos. A infecção por SARS-CoV-2 tem o potencial de modificar a história natural das doenças, as relações ou interações entre diferentes sistemas e patologias e os efeitos de seus tratamentos, como na abordagem da medicina periodontal.

The dysfunctional immunoinflammatory response to SARS-CoV-2 infection leads to excessive infiltration of monocytes, macrophages and T cells, non-neutralizing antibody, systemic cytokine storm, microthrombi mediated by tissue factor and oxidative stress, lower platelet counts, increased D-dimer, C-reactive protein and coagulation abnormalities, increased vascular permeability, pulmonary edema and pneumonia, and widespread inflammation and multi-organ damage. Periodontal diseases have a chronic and multifactorial inflammatory profile, of infectious origin, with bidirectional systemic interactions linked to over 50 systemic conditions/diseases. Immunoinflammatory response of periodontal tissues to the microbial challenge, protective/repair response and the local destruction of periodontium influence and are influenced by systemic conditions/diseases. Renin-angiotensin system/ACE inhibitors are also related to pathogenesis of COVID-19 by SARS-CoV-2-ACE2 and to pathogenesis of periodontitis, through bone resorption regulated by the ACE2/Ang-(1-7)/MasR axis and IL1-b, positive regulation of the kinin/receptor pathway B2 due to Toll-like receptor 2 inflammation and Th1/Th17 responses, the expression of the type 1 angiotensin II receptor in the inflamed gingival tissue, and modulating IL-1β-induced IL-6 production in human gingival fibroblasts. It is possible that SARS-CoV-2 infection increases local inflammatory events in periodontal tissue leading to destruction of periodontal tissues, probably enhanced by the systemic effects of periodontitis. Despite limited or non-existent scientific evidence on the effects of COVID-19 on periodontal diseases and their systemic interactions to date, it is possible to expect its impact on periodontal medicine research from the natural history of periodontal diseases to their pathogenesis and relationship with systemic conditions and response to treatment, as an environmental and acquired risk factor. La respuesta inmunoinflamatoria a la infección por SARS-CoV-2 conduce a una infiltración excesiva de monocitos, macrófagos y células T, anticuerpos no neutralizantes, tormenta de citocinas sistémicas, menor recuento de plaquetas, aumento del dímero D, Proteína C reactiva y anomalías en la coagulación, aumento de la permeabilidad vascular, edema pulmonar, inflamación generalizada y daño multiorgánico. Las enfermedades periodontales tienen un perfil inflamatorio crónico, de origen infeccioso, con interacciones sistémicas vinculadas a más de 50 afecciones sistémicas. La respuesta inmunoinflamatoria de los tejidos periodontales al desafío microbiano, la respuesta protectora y la destrucción local de la influencia del periodonto están influenciadas por condiciones sistémicas. Los inhibidores del sistema renina-angiotensina/ECA también están relacionados con la patogenia de COVID-19 por SARS-CoV-2-ACE2 y con la patogénesis de la periodontitis, a través de la resorción ósea regulada por el eje ACE2/Ang- (1-7)/MasR e IL1 - β, regulación positiva de la vía cinina / receptor B2 debido a la inflamación del receptor 2 tipo Toll y respuestas Th1/Th17, la expresión del receptor de angiotensina II tipo 1 en el tejido gingival inflamado y la modulación de IL-1β inducida por IL- 6 producción en fibroblastos gingivales humanos. Es posible que la infección por SARS-CoV-2 aumente los eventos inflamatorios locales en el tejido periodontal que conducen a la destrucción de los tejidos periodontales. Apesar de la evidencia científica limitada o inexistente sobre los efectos del COVID-19 en las enfermedades periodontales y sus interacciones sistémicas hasta la fecha, es posible esperar su impacto en la investigación de la medicina periodontal. A resposta imunoinflamatória à infecção por SARS-CoV-2 leva à infiltração excessiva de monócitos, macrófagos e células T, anticorpo não neutralizante, tempestade de citocinas sistêmica, microtrombos mediados por fator de tecido e estresse oxidativo, contagem de plaquetas mais baixa, dímero D, aumentado proteína C reativa e anormalidades de coagulação, aumento da permeabilidade vascular, edema pulmonar, pneumonia, inflamação generalizada e danos a múltiplos órgãos. As doenças periodontais apresentam um perfil inflamatório crônico e multifatorial, de origem infecciosa, com interações sistêmicas vinculadas a mais de 50 condições sistêmicas. A resposta imunoinflamatória dos tecidos periodontais ao desafio microbiano, a resposta de proteção e a destruição local do periodonto influenciam e são influenciadas por condições sistêmicas. O sistema renina-angiotensina/inibidores da ECA também estão relacionados à patogênese do COVID-19 pelo SARS-CoV-2-ACE2 e à patogênese da periodontite, por meio da reabsorção óssea regulada pelo eixo ACE2/Ang (1-7) / MasR e IL1 - β, regulação positiva da via do receptor de quinina/B2 devido à inflamação do receptor Toll-like 2 e respostas Th1/Th17, expressão do receptor de angiotensina II tipo 1 em tecido gengival inflamado e modulação induzida por IL-1β 6 produção em fibroblastos gengivais humanos. É possível que a infecção por SARS-CoV-2 aumente os eventos inflamatórios locais no tecido periodontal, levando à destruição dos tecidos periodontais, provavelmente potencializado pelos efeitos sistêmicos da periodontite. Apesar das evidências científicas limitadas ou inexistentes sobre os efeitos do COVID-19 nas doenças periodontais e suas interações sistêmicas até o momento, é possível esperar seu impacto na pesquisa da medicina periodontal.

Resumen En esta segunda parte de la actualización sobre estreptococos del grupo Streptococcus anginosus (EGA) se describen sus factores de virulencia y su sensibilidad a los antibióticos. Los EGA, pertenecientes al grupo de los estreptococos viridans (EGV), son colonizantes habituales de las mucosas orofaríngea, intestinal y genitourinaria, pero, cada vez más frecuentemente, son reconocidos como patógenos humanos. Entre sus factores de virulencia se han descripto enzimas como la hialuronidasa, la condroitín sulfatasa y las nucleasas (DNasas y RNasas). En algunas cepas se han detectado también exoenzimas superantigénicas homólogas a las de Streptococcus pyogenes. Es notable el rol de las hemolisinas (citolisinas), como la estreptolisina O y la intermedilisina, específica de Streptococcus intermedius, una de las tres especies que conforman el grupo. Los EGA presentan bajos porcentajes de no sensibilidad a los beta-lactámicos (penicilina: 0-15%, cefotaxima: 0-3% y carbapenemes: 0-3%) con muy pocas excepciones y muy pocos aislados resistentes. En cambio, son naturalmente resistentes al metronidazol y a los nitrofuranos. Se han informado porcentajes elevados de resistencia a macrólidos, clindamicina y tetraciclina (en algunos casos hasta más de 50%). La resistencia a las fluoroquinolonas es variable, pero muy baja para levofloxacina. Los EGA generalmente son sensibles a vancomicina y/o teicoplanina con concentraciones inhibitorias mínimas (CIM)≤1 μg/mL, aunque es destacable la descripción de unos pocos aislados con sensibilidad disminuida a vancomicina, uno de ellos portador del gen vanG. La resistencia a otros antibióticos se observó solo en forma esporádica. Abstract This second part of the review about Streptococcus anginosus group streptococci (SAG) describes their virulence factors and their antimicrobial susceptibility. SAG are common colonizers of the oropharyngeal, intestinal, and genitourinary mucosa, but are increasingly recognized as human pathogens. Among their virulence factors, enzymes such as hyaluronidase, chondroitin sulfatase and nucleases (DNases and RNases) have been described. Superantigenic exoenzymes homologous to those of Streptococcus pyogenes have also been detected in some strains. The role of hemolysins (cytolysins) is notable, and specifically that of intermedilysin in Streptococcus intermedius, one of the three species of the group. SAG present low percentages of non-sensitivity to beta-lactams (penicillin: 0–15%, cefotaxime: 0 - 3% and carbapenems: 0-3%) with very few exceptions and very few resistant isolates. Instead, they are naturally resistant to metronidazole and nitrofurans. High percentages of resistance to macrolides, clindamycin and tetracycline have been reported (in some cases up to more than 50%). Fluoroquinolone resistance is variable, but it is very low for levofloxacin. SAG are generally susceptible to vancomycin and/or teicoplanin with minimal inhibitory concentrations (MICs)≤1 μg/mL, although the isolation of a few isolates with decreased sensitivity to vancomycin, one of them carrying the vanG gene, is notable. Resistance to other antibiotics was observed only sporadically. Resumo Esta segunda parte da revisão sobre estreptococos do grupo Streptococcus anginosus (EGA) descreve seus fatores de virulência e sensibilidade aos antibióticos. Os EGAs, pertencentes ao grupo dos estreptococos viridans (EGV), são colonizadores comuns das mucosas orofaríngea, intestinal e geniturinária, mas são cada vez mais reconhecidos como patógenos humanos. Entre seus fatores de virulência, foram descritas enzimas como hialuronidase, condroitina sulfatase e nucleases (DNases e RNases). Exoenzimas superantigênicas homólogas às de Streptococcus pyogenes também foram detectadas em algumas cepas. O papel das hemolisinas (citolisinas), como a estreptolisina O e a intermedilisina, específica de Streptococcus intermedius, uma das três espécies que compõem o grupo é notável. Os EGAs apresentam baixo percentual de não sensibilidade aos betalactâmicos (penicilina: 0-15 %, cefotaxima: 0-3% e carbapenemas: 0-3%) com muito poucas exceções e muito poucos isolados resistentes. Em vez disso, são naturalmente resistentes ao metronidazol e aos nitrofuranos. Foram relatados altos percentuais de resistência aos macrólidos, clindamicina e tetraciclina (em alguns casos, até mais de 50%). A resistência às fluoroquinolonas é variável, mas muito baixa para a levofloxacina. Os EGAs são geralmente sensíveis à vancomicina e/ou teicoplanina com concentrações inibitórias mínimas (CIM)≤1 μg/ mL, embora seja notável a descrição de alguns isolados com sensibilidade reduzida à vancomicina, um deles portador do gene vanG. Resistência a outros antibióticos foi observada apenas esporadicamente.

A Doença de Parkinson (DP) é uma doença crónica e neurodegenerativa. Nos dias de hoje as doenças neurológicas são a primeira causa de incapacidade a nível mundial e o seu estudo é de extrema importância pois a prevalência destas condições continua a aumentar. A etiologia da DP encontra-se em grande parte por desvendar mas existem atualmente algumas teorias em relação à perda neuronal observada. Essas teorias envolvem inflamação, stress oxidativo, disfunção mitocondrial e processamento anormal de proteínas. Foi demostrado que fatores ambientais, comportamentais e genéticos podem encontrar-se relacionados com o aparecimento e desenvolvimento desta condição neurodegenerativa. A idade avançada e o sexo masculino são os maiores fatores de risco de DP. A genética é um fator de risco substancial para o desenvolvimento de DP. A investigação da contribuição genética da patogénese de DP foi impulsionada pela identificação de mutações no gene codificante da α-sinucleína (SNCA) responsáveis pelo aparecimento da doença. Após essa descoberta surgiram outras investigações que identificaram vários genes adicionais, também eles implicados no aparecimento de DP. Foram também identificadas várias formas monogénicas da doença e numerosos fatores de risco genéticos. Mutações altamente penetrantes que resultam em formas monogénicas raras da doença são conhecidas em genes como SNCA, Parkina, DJ-1, PINK1, LRRK2 e VPS35. Verificou-se também que mutações de penetrância incompleta nos genes LRRK2 e GBA são fortes fatores de risco para a DP Em termos da farmacogenómica de DP a informação disponível ainda é escassa, por isso, não permitindo, ainda, prever a variabilidade inter-individual da eficácia e toxicidade dos fármacos. No entanto, bastantes esforços estão a ser feitos para que num futuro próximo se consiga aplicar o conceito de terapêutica individualizada baseada na genética de cada individuo. Genes que codificam enzimas envolvidas no metabolismo da dopamina como o DRD2, COMT e DAT são alguns exemplos de genes que se encontram sob o olhar atento dos cientistas. Parkinson’s disease (PD) is a chronic and neurodegenerative disease. Nowadays, neurological diseases are the first cause of disability worldwide and their study is extremely important because the prevalence of these conditions is increasing. The etiology of PD remains mostly unknown but there are some theories regarding the observed neuronal loss. These theories include inflammation, oxidative stress, mitochondrial dysfunction and abnormal protein processing. Studies have shown that environmental, behavioral and genetic factors may be related to the onset and development of this neurodegenerative condition. Advanced age and male gender are the major risk factors for PD development. An investigation identified the α-sinuclein (SNCA) gene as responsible for the appearance of the disease, leading to the promotion of additional research about the genetic contribution for PD pathogenesis. Other investigations emerged which identified several genes involved in the onset of PD. Several monogenic forms of the disease and genetic risk factors were also identified. Highly penetrating mutations in genes such as SNCA, Parkina, DJ-1, PINK1, LRRK2 and VPS35 result in rare monogenic forms of the disease. Incomplete penetrance mutations in LRKK2 and GBA genes have also been found to be strong risk factors for PD. In terms of PD pharmacogenomics the information available is still scarce and does not allow, presently, the prediction the inter-individual variability of efficacy and toxicity of drugs. However, a lot of efforts are being made to implement the concept of individualized therapy based on the genetics of each individual. Genes coding for enzymes involved in dopamine metabolism such as DRD2, COMT and DAT are some examples of genes that are under the watchful eye of scientists.

The aim of this study was to determine whether infection by Clostridium perfringens negatively interferes with the oxidant/antioxidant status and activity of energy metabolism enzymes (creatine kinase (CK), adenylate kinase (AK) and pyruvate kinase (PK)), as well as the zootechnical performance of broilers. A completely randomized design with three treatments, with five replications by treatment, and 10 birds by repetitions was used: T1: non-infected group; T2: group infected with C. perfringens; T3: group infected with C. perfringens, and basal diet with performance enhancers (antibiotic and coccidiostatic). At 21 days of age, the birds were experimentally infected orally with 4.0 x 108 CFU/mL C. perfringens. At strategic moments during the experimental period, zootechnical data and blood samples were collected. There were no significant differences among treatments in terms of weight gain, feed intake, or feed conversion. At 20 days, heterophils counts were significantly lower in the T3 group birds than in the others. A significant reduction in the number of total leukocytes, because of the lower number of lymphocytes, was observed in groups T2 and T3 on day 34. Neutrophil and monocyte counts were significantly lower in group T3 than in group T1 on day 34. On day 42, there were significantly lower levels of total protein and globulin in birds in T3 than in T1. On day 27, PK activity was significantly higher in groups T2 and T3; similar behavior observed on day 34 when CK and PK activities in T2 and T3 were significantly higher than those of T1. AK activity was significantly higher in the serum of T3 birds than in those of the other groups at 34 days. At 41 days, CK and PK activities were significantly higher only in birds in group T3 compared to other groups. The levels of reactive oxygen species and lipoperoxidation, as well as the activity of glutathione S-transferase, were significantly lower in birds from group T3 compared to other groups at age 20 days. After a challenge with C. perfringens, there were fluctuations in the behavior of oxidative stress biomarkers; in particular, at 41 days of age, birds in T2 had elevated levels of lipoperoxidation, different from what was seen in birds in T3 that consumed feed with a performance enhancer. Preliminary results suggest that clostridiosis affects serum activity of enzymes in the phosphotransfer network, requiring compensatory enzymatic changes in an attempt to maintain energy homeostasis. In addition, the infection reduces the number of inflammatory cells and causes oxidant/antioxidant imbalance that may contribute to the pathophysiology of the disease. Además, la infección reduce el número de células inflamatorias y provoca un desequilibrio en el estado oxidante / antioxidante que puede contribuir a la fisiopatología de la enfermedad. El objetivo de este estudio fue determinar si la infección por Clostridium perfringens interfiere negativamente con el estado oxidante / antioxidante y la actividad de las enzimas del metabolismo energético (creatina quinasa (CK), adenilato quinasa (AK) y piruvato quinasa (PK)), así como comportamiento zootécnico de pollos de engorde. O delineamento experimental foi inteiramente casualizado com três tratamentos, com cinco repetições por tratamento e 10 pollos por repetições: T1: grupo no infectado; T2: grupo infectado por C. perfringens; T3: grupo infectado por C. perfringens y dieta basal con promotores del crecimiento (antibiótico y coccidiostático). A los 21 días de edad, las aves fueron infectadas experimentalmente por vía oral con 4.0 x 108 UFC/mL de C. perfringens. En momentos estratégicos del período experimental, fueron recolectaron datos zootécnicos y muestras de sangre. No hubo diferencias significativas entre los tratamientos en términos de aumento de peso, consumo de alimento y conversión alimenticia. A los 20 días, los recuentos de heterófilos fueron significativamente más bajos en las pollos del grupo T3 que en las otras pollos. Se observó una reducción significativa en el número de leucocitos totales, debido al menor número de linfocitos, en los grupos T2 y T3 el día 34. Los recuentos de neutrófilos y monocitos fueron significativamente más bajos en el grupo T3 que en el grupo T1 el día 34. El día 42, hubo niveles significativamente más bajos de proteína total y globulina en pollos de T3 en comparación con T1. El día 27, la actividad PK fue significativamente mayor en los grupos T2 y T3; comportamiento similar observado en el día 34 cuando las actividades de CK y PK en T2 y T3 fueron significativamente mayores en relación con T1. La actividad de AK fue significativamente mayor en el suero de pollos de engorde T3 en comparación con los otros grupos a los 34 días. A los 41 días, las actividades de CK y PK fueron significativamente más altas sólo en las aves del grupo T3 en comparación con los otros grupos. Los niveles de especies reactivas al oxígeno y la lipoperoxidación, así como la actividad de la glutatión S-transferasa, fueron significativamente menores en los pollos del grupo T3 en comparación con otros grupos a los 20 días de edad. Después de un desafío con C. perfringens, hubo fluctuaciones en el comportamiento de los biomarcadores de estrés oxidativo; en particular, a los 41 días de edad, los pollos de T2 mostraron altos niveles de lipoperoxidación, diferente a lo observado en pollos de T3 que consumieron alimento con promotores de crecimiento. Estos resultados preliminares sugieren que la clostridiosis afecta la actividad sérica de las enzimas en la red de fosfotransferencia, lo que requiere cambios enzimáticos compensatorios en un intento por mantener la homeostasis energética. O objetivo deste estudo foi determinar se a infecção por Clostridium perfringens interfere negativamente no status oxidante / antioxidante e na atividade das enzimas do metabolismo energético (creatina quinase (CK), adenilato quinase (AK) e piruvato quinase (PK)), bem como no desempenho zootécnico de frangos de corte. O delineamento experimental foi inteiramente casualizado com três tratamentos, com cinco repetições por tratamento e 10 aves por repetições: T1: grupo não infectado; T2: grupo infectado com C. perfringens; T3: grupo infectado com C. perfringens e dieta basal com promotores de crescimento (antibiótico e coccidiostático). Aos 21 dias de idade, as aves foram infectadas experimentalmente por via oral com 4,0 x 108 UFC/mL de C. perfringens. Em momentos estratégicos do período experimental, foram coletados dados zootécnicos e amostras de sangue. Não houve diferenças significativas entre os tratamentos em termos de ganho de peso, consumo de ração e conversão alimentar. Aos 20 dias, as contagens de heterófilos foram significativamente menores nas aves do grupo T3 do que nas outras. Foi observada uma redução significativa no número de leucócitos totais, devido ao menor número de linfócitos nos grupos T2 e T3 no dia 34. As contagens de neutrófilos e monócitos foram significativamente menores no grupo T3 do que no grupo T1 no dia 34. No dia 42, houve níveis significativamente menores de proteína total e globulina nas aves do T3 em relação ao T1. No dia 27, a atividade da PK foi significativamente maior nos grupos T2 e T3; comportamento semelhante observado no dia 34 quando as atividades de CK e PK em T2 e T3 foram significativamente maiores em relação ao T1. A atividade de AK foi significativamente maior no soro das aves do T3 em comparação aos outros grupos aos 34 dias. Aos 41 dias, as atividades de CK e PK foram significativamente maiores apenas nas aves do grupo T3 em comparação com os outros grupos. Os níveis de espécies reativas ao oxigênio e lipoperoxidação, bem como a atividade da glutationa S-transferase, foram significativamente menores nas aves do grupo T3 em relação com os outros grupos aos 20 dias de idade. Após um desafio com C. perfringens, houve flutuações no comportamento dos biomarcadores de estresse oxidativo; em particular, aos 41 dias de idade, as aves do T2 apresentaram níveis elevados de lipoperoxidação, diferente do que foi observado em aves do T3 que consumiram ração com promotores de crescimento. Estes resultados preliminares sugerem que a clostridiose afeta a atividade sérica de enzimas da rede de fosfotransferência, o que exige alterações enzimáticas compensatórias na tentativa de manter a homeostase energética. Além disso, a infecção reduz o número de células inflamatórias e causa desequilíbrio no status oxidante/antioxidante que pode contribuir para a fisiopatologia da doença.

Conselho Nacional de Pesquisa e Desenvolvimento Científico e Tecnológico - CNPq Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES Bovine alphaherpesvirus 2 (BoHV-2) - the agent of bovine herpetic mamillitis (BHM) – is related to Human alphaherpesviruses 1 and 2 (HHV-1, HHV-2) and has been proposed as a model for vaccine and drug testing. In addition, very little is known about the pathogenesis of BoHV-2 infection. Herein we studied the pathogenesis of BoHV-2 in calves after inoculation through different routes and investigated the activity of candidate anti-viral drugs in vitro and in vivo against BoHV-2. In the first study, 3 to 4-months-old calves were inoculated with BoHV-2 (107TCID50.mL-1) intramuscularly (IM, n=4), intravenously (IV, n=4) or transdermally (TD) after mild scarification (n=4) and monitored thereafter. Calves inoculated by the IV route presented as light increase in body temperature between days 6 to 9 post-inoculation (pi). Virus inoculation by the TD route resulted in mild inflammatory lesions at the sites of inoculation, characterized by hyperemia, small vesicles, mild exudation and scab formation, between days 2 and 8pi.Virus or viral DNA was detected by PCR in the crusts/swabs collected from lesions of 3 out of 4 animals inoculated TD from day 2 to 8pi. Viremia was detected in 3/4 animals of the IM group (from day 4 to 8pi); in 2/4 animals of the IV group (days 6 and 8pi) but not in the TD group. Administration of dexamethasone (Dex) to the inoculated calves at day 48pi, did not result in virus reactivation. In the second study, we investigated the anti-viral activity in vitro against BoHV-2 of three anti-herpetic drugs: Cidofovir (CDV), Fanciclovir (FAM), Foscarnet (PFA), and diphenyl disselenide (PhSe)2 by plaque reduction assays (PRA). A significant reduction in the number of viral plaques was observed by treating the monolayers with (PhSe)2 (79.7% reduction, p

Bovine alphaherpesvirus 2 (BoHV-2) is the agent of herpetic mammilitis (BHM), a cutaneous and self-limiting disease affecting the udder and teats of cows. The pathogenesis of BoHV-2 is pourly understood, hampering the development of therapeutic drugs, vaccines and other control measures. This study investigated the pathogenesis of BoHV-2 in calves after inoculation through different routes. Three- to four-months seronegative calves were inoculated with BoHV-2 (107TCID50.mL-1) intramuscular (IM, n=4), intravenous (IV, n=4) or transdermal (TD) after mild scarification (n=4) and submitted to virological, clinical and serological monitoring. Calves inoculated by the IV route presented as light increase in body temperature between days 6 to 9 post-inoculation (pi). Virus inoculation by the TD route resulted in mild inflammatory lesions at the sites of inoculation, characterized by hyperemia, small vesicles, mild exudation and scab formation, between days 2 and 8pi. Virus or viral DNA was detected by PCR in the crusts/swabs collected from lesions of 3 out of 4 animals inoculated TD from day 2 to 8pi. Viremia was detected in 3/4 animals of the IM group (from day 4 to 8pi); in 2/4 animals of the IV group (days 6 and 8pi) but not in the TD group. Calves from all inoculated groups seroconverted to BoHV-2 in titers from 4 to 64, as indicated by virus-neutralizing (VN) assays performed in sera collected at day 15pi. Administration of dexamethasone (Dex) to the inoculated calves at day 48pi, did not result in virus reactivation as indicated by lack of virus detection in the blood and/or in inoculation sites and no increase in VN antibody titers. These results demonstrated that BoHV-2 was able to replicate efficiently in calves following different routes of exposure, produced viremia after IM and IV inoculation and was not reactivated by Dex treatment. RESUMO: O alfaherpesvírus bovino 2 (BoHV-2) é um agente etiológico da mamilite herpética (BHM), uma doença cutânea e autolimitante do úbere e tetos de vacas. Pouco se sabe sobre a patogênese do BoHV-2, dificultando o desenvolvimento de medicamentos terapêuticos e vacinas. Este estudo investigou a patogênese do BoHV-2 em bezerros após a inoculação por diferentes vias. Bezerros soronegativos de três a quatro meses foram inoculados com BoHV-2 (107TCID50.mL-1) por via intramuscular (IM, n=4), por via intravenosa (IV, n=4) ou transdérmica (TD, n=4) após escarificação leve e submetidos a monitoramento virológico, clínico e sorológico. Os bezerros inoculados pela via IV apresentaram aumento leve da temperatura corporal entre os dias 6 a 9 pós-inoculação (pi). A inoculação do vírus pela via TD resultou em lesões inflamatórias leves nos locais de inoculação, caracterizadas por hiperemia, pequenas vesículas, exsudação leve e formação de crostas, entre os dias 2 e 8pi. O vírus ou DNA viral foi detectado por PCR nas crostas/swabs coletados de lesões de 3 de 4 animais inoculados TD do dia 2 ao 8pi. Viremia foi detectada em 3/4 dos animais do grupo IM (do dia 4 ao 8pi); em 2/4 animais do grupo IV (dias 6 e 8pi), mas não no grupo TD. Bezerros de todos os grupos inoculados soroconverteram o BoHV-2 em títulos de 4 a 64, conforme indicado por ensaios de vírus-neutralização (VN) realizados em soro coletado no dia 15pi. Administração de dexametasona (Dex) nos bezerros inoculados no dia 48pi, não resultou em reativação do vírus, como indicado pela falta de detecção de vírus no sangue e/ou nos locais de inoculação e pela ausência de aumento nos títulos de anticorpos. Estes resultados demonstraram que o BoHV-2 foi capaz de replicar eficientemente em bezerros seguindo diferentes vias de inoculação, produziu viremia após a inoculação IM e IV e não foi reativado pelo tratamento com Dex.

Objective: to present the form of action and interaction of SARS-CoV-2 with human cells and describe the main studies on the treatment for Covid-19. Methodology: a review was carried out in the Science Direct-Elsevier and PubMed databases with analysis of experimental works in vitro and in vivo, review, technical notes and clinical research records. The terms used were: Coronavirus, COVID-19, SARS-CoV-2 associated with pathogenesis, clinical studies and treatment. Results: Many studies are under development to understand the pathogenesis of the virus and to seek efficient therapies to contain COVID-19, such as chloroquine, hydroxychloroquine, Arbidol, favipiravir, remdesivir, among others. Conclusion: This article reviewed the mechanisms of action of SARS-CoV-2 in order to provide information for a better understanding of the actions taken by several researchers in therapy against COVID-19. Many drugs are undergoing clinical trials to see if they can minimize the serious effects of the virus on the population. Objetivo: presentar la forma de acción e interacción del SARS-CoV-2 con células humanas y describir los principales estudios sobre el tratamiento de Covid-19. Metodología: se realizó una revisión en las bases de datos Science Direct-Elsevier y PubMed con análisis de trabajos experimentales in vitro e in vivo, revisión, notas técnicas y registros de investigación clínica. Los términos utilizados fueron: coronavirus, COVID-19, SARS-CoV-2 asociado a patogénesis, estudios clínicos y tratamiento. Resultados: Se están desarrollando muchos estudios para comprender la patogénesis del virus y buscar terapias eficientes para contener COVID-19, como cloroquina, hidroxicloroquina, Arbidol, favipiravir, remdesivir, entre otros. Conclusión: Este artículo revisó los mecanismos de acción del SARS-CoV-2 con el fin de proporcionar información para una mejor comprensión de las acciones tomadas por varios investigadores en la terapia contra COVID-19. Muchos medicamentos están siendo sometidos a ensayos clínicos para ver si pueden minimizar los efectos graves del virus en la población. Objetivo: apresentar a forma de ação e interação do SARS-CoV-2 com as células humanas e descrever os principais estudos sobre o tratamento para a Covid-19. Metodologia: foi realizada uma revisão nas bases de dados Science Direct-Elsevier e PubMed com análise de trabalhos experimentais in vitro e in vivo, de revisão, de notas técnicas e registros de pesquisas clínicas. Os termos utilizados foram: Coronavírus, COVID-19, SARS-CoV-2 associadas com pathogenesis, clinical studies e treatment. Resultados: Muitos estudos estão em desenvolvimento para entender a patogênese do vírus e buscar terapias eficientes para conter a COVID-19, como a cloroquina, hidroxicloroquina, Arbidol, favipiravir, remdesivir, entre outros. Conclusão: Este artigo revisou mecanismos de ação do SARS-CoV-2 a fim de fornecer informações para o melhor entendimento das ações adotadas por diversos pesquisadores na terapia contra a COVID-19. Muitos medicamentos estão em fases clínicas de experimentação para saber se podem minimizar os graves efeitos do vírus na população.

CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior A doença de Chagas (DC) é uma doença tropical causada pelo Trypanosoma cruzi. Uma das apresentações da DC crônica é a forma gastrointestinal. O megacólon foi descrito como manifestação tardia da DC por Koberle na década de 50, e desde então a participação do sistema nervoso entérico intrínseco no controle da função muscular da parede intestinal tem sido aventada como o mecanismo patogênico. No modelo murino de megacólon chagásico estabelecido por nosso grupo observamos perda de corpos neuronais nos gânglios do plexo mioentérico apenas na fase aguda, acompanhado de desnervação (axonal) intramuscular em todos os períodos a partir de 7 meses pós infecção (m.p.i.) com impacto no aumento da espessura da parede muscular a partir de 12 m.p.i. Padronizou-se uma cultura primaria de neurônios mioentéricos que se desenvolve na presença de células musculares lisas. As culturas infectadas com as cepas Y e Dm28c de T. cruzi apresentaram grande número de neurônios nitrérgicos, os quais se encontravam parasitados, e exibiram maior oxidação pela sonda DAF-FM, que detecta espécies reativas de nitrogênio (ERN). Os mecanismos de morte neuronal in vitro na fase aguda envolveram danos à estrutura mitocondrial do neurônio (estresse oxidativo) e processo inflamatório agudo enquanto o mecanismo de desnervação axonal ocorre de forma progressiva na fase crônica em associação com a persistência do DNA do parasito e presença de infiltrado inflamatório mononuclear com predomínio de linfócitos CD8+ e alterações fenotípicas das células musculares lisas. Em estudos de motilidade in vivo e ensaios eletrofisiológicos e farmacológicos ex vivo paralelos à cinética experimental observou-se alteração da amplitude de contração da musculatura lisa, bem como sua ritmicidade na infecção crônica (15 m.p.i.). Os ensaios farmacológicos sugerem alterações na resposta funcional do receptor muscarínico. Na fase aguda o bloqueio por atropina diminuiu a resposta contrátil, ocorrendo o contrário na fase crônica. Tais respostas em conjunto com a observação de diminuição da expressão do receptor muscarínico (WB) indica dano estrutural na fase crônica. Já o bloqueio dos receptores nicotínicos na fase aguda levou a aumento de amplitude de contração nos animais infectados, em correlação com aumento da expressão destes receptores. Esse estudo integra a história natural da doença de Chagas na fase aguda e crônica e abre perspectivas para o desenho de intervenções terapêuticas direcionadas aos mecanismos patogenéticos da doença intestinal.

A tireoide é uma glândula endócrina que pode ser afetada por diversas lesões, que incluem doenças reativas, autoimunes e neoplásicas. Evidências mostram que a resposta imunológica, a partir da liberação de citocinas inflamatórias por células imunes e não imunes, desempenha um importante papel no desenvolvimento de diversas doenças. Dentre essas citocinas, destacam-se a IL-17 e a IL-23, as quais têm sido associadas à resposta Th17 e patogênese de diversas doenças tireoidianas. Dessa forma, esta pesquisa teve como objetivo avaliar a imunoexpressão das proteínas IL-17 e IL-23 em carcinomas papilíferos de tireoide (CPTs), adenomas foliculares (AFs), bócios coloides (BCs) e tireoidites de Hashimoto (THs) (isoladas e associadas a CPTs ou BCs), com o intuito de compreender melhor a atuação destas citocinas nestas entidades. A amostra foi composta por 30 casos de CPTs, 10 AFs, 15 BCs e 15 THs. A análise da imunoexpressão das proteínas nas células foliculares/tumorais foi realizada semiquantitativamente em toda extensão das lesões, as quais foram classificadas em três escores: 1 (≤ 33%), 2 (> 33% – 66%) e 3 (> 66%). Para a avaliação dos linfócitos imunopositivos, foram selecionados cinco campos com maior quantidade de linfócitos positivos, onde foi realizada a contagem. Os dados foram submetidos à análise estatística por meio dos testes de Kruskal-Wallis (KW), Mann-Whitney (U) e Spearman (r), com o nível de significância estabelecido em 5% (p < 0,05). Na análise da IL-17 entre as lesões, foi verificada maior imunoexpressão pelos linfócitos nas THs comparado aos AFs e BCs (p=0,041 e p=0,013). Na avaliação da IL-23 foi constatada uma maior imunomarcação das células foliculares/tumorais nas THs em relação aos CPTs (p=0,002), assim como, observou-se uma maior expressão desta citocina nos linfócitos das THs em comparação aos CPTs, AFs e BCs (p=0,001; p=0,023 e p=0,003). Além disso, foram observadas nas THs correlações estatisticamente significativas entre a imunoexpressão da IL-17 e IL-23 tanto nas células foliculares/tumorais, como nos linfócitos (r=0,539; p=0,038 e r=0,522; p=0,046). Sugere-se que a IL-17 e IL-23 influenciam a patogênese destas lesões tireoidianas e que em algumas delas, represente atuação da resposta Th17. The thyroid is an endocrine gland that can be affected by several lesions, including reactive, autoimmune and neoplastic diseases. Evidence shows that the immune response, from the release of inflammatory cytokines by immune and non-immune cells, plays an important role in the development of several diseases. Among these cytokines, IL-17 and IL-23 stand out, which have been associated with the Th17 response and pathogenesis of several thyroid diseases. Hence, this research aimed to evaluate the immunoexpression of IL-17 and IL-23 proteins in papillary thyroid carcinomas (PTCs), follicular adenomas (FAs), colloid goiters (CGs) and Hashimoto's thyroiditis (HTs) (isolated and associated with PTCs or GCs), in order to better understand the role of these cytokines in these entities. The sample consisted of 30 cases of PTCs, 10 FAs, 15 CGs and 15 HTs. The analysis of protein immunoexpression in follicular/tumor cells was semiquantitatively performed in all lesions, which were classified into three scores: 1 (≤ 33%), 2 (> 33% - 66%) and 3 (> 66%). For the evaluation of immunopositive lymphocytes, five fields with the greater number of positive lymphocytes were selected, where the count was performed. The data were submitted to statistical analysis using the Kruskal-Wallis (KW), Mann-Whitney (U) and Spearman (r) tests, with the significance level set at 5% (p < 0,05). In the analysis of IL-17 between lesions, a higher immunoexpression was verified in the HT lymphocytes compared to FAs and CGs (p=0.041 and p=0.013). In the evaluation of IL-23, a higher immunostaining of follicular/tumor cells in HTs was detected in relation to PTCs (p=0.002), as well as, a greater expression of this cytokine was observed in the lymphocytes of HTs compared to PTCs, FAs and CGs (p=0.001; p=0.023 and p=0.003). In addition, statistically significant correlations between the immunoexpression of IL17 and IL-23 were observed in both follicular/tumor cells and lymphocytes (r=0.539; p=0.038 and r=0.522; p=0.046). It is therefore suggested that IL-17 and IL-23 influence the pathogenesis of these thyroid lesions and that in some of them, they represent the Th17 response.

RESUMOA insuficiência renal aguda é um problema clínico freqüente em pacientes hospitalizados (5%), principalmente em unidades de terapia intensiva. Apesar dos avanços na medicina, a insuficiência renal aguda ainda está associada a uma mortalidade que pode variar de 50 a 80%. Esta revisão aborda os aspectos relevantes quanto ao diagnóstico, patogênese, prevenção e tratamento da insuficiência renal aguda.Unitermos: Insuficiência renal aguda, patogênese, tratamento.

Caprine alphaherpesvirus 1 (CpHV-1), family Herpesviridae, genus Varicellovirus is genetically and antigenically related to Bovine alphaherpesvirus 1 (BoHV-1). In kids, CpHV-1 infection has been associated with gastroenteric and respiratory diseases, whereas in adult the infection is usually subclinical or associated with abortions. Here, we investigated further the antigenic relationships of CpHV-1 with BoHV-1 and the pathogenesis of CpHV-1 in goats and calves. The antigenic relationship between CpHV-1 and BoHV-1 was analyzed by reactivity with monoclonal antibodies (MAbs) and by virus-neutralizing assays (VN). Reactivity of MAbs revealed that CpHV-1 and BoHV-1 share epitopes on the major envelope glycoproteins, e.g. gB, gC and gD. Additionally, the antigenic relationship was demonstrated by VN assays, when cross neutralization was observed between the viruses. On these tests, BoHV-1 antisera neutralized CpHV-1 more efficiently than CpHV-1 antisera neutralized BoHV-1. The antigenic relationship between CpHV-1 and BoHV-1 may have impact in serological diagnosis and control. The pathogenesis of CpHV-1 (Isolate WI 13- 46) was studied in experimentally infected kids and calves. For this, seven four to six-months-old kids, and twelve calves (six to eight-months-old), were inoculated intranasally (IN) with WI 13-46 isolate (5x107,6 infective doses, TCID50). After inoculation, clinical, serological and virological monitoring were performed. The seven kids inoculated with CpHV-1 presented nasal secretion between day 3 and 14 post-infection (pi) and respiratory distress between days 5 and 8 pi. The virus was isolated from the nasal swabs of all kids between day 1 and 9 pi. In order to verify the reactivation of the latent infection, on day 36 pi, the animals were treated with dexamethasone (Dex, 0.4mg/Kg/day) for 5 days and monitored for 15 subsequent days. Administration of Dex did not result in virus excretion in nasal secretions nor in increase in neutralizing antibodies titers. However, latent infection had been established, as evidenced by detection of CpHV-1 DNA in the trigeminal ganglia (TG) and olfactory bulbs (OB) of kids euthanized on day 67 pi. On the other hand, inoculation of CpHV-1 in calves did not result in viral replication/excretion, clinical signs or seroconversion. Overall, these results demonstrate that: i) CpHV-1 and BoHV-1 are antigenically related; ii) CpHV-1 (WI 13-46) replicates efficiently in kids and may produce mild to moderate respiratory disease after IN inoculation; iii) CpHV-1 establishes latent infection in TG and OB of kids but was not reactivated following standard herpesviruses reactivation protocols; and iv) Calves were not susceptible to CpHV-1 infection after IN inoculation. Finally, these results helped in understanding the antigenic relationships among animal herpesviruses and pathogenesis of CpHV- 1 infection in kids and calves. O alfaherpesvírus caprino 1 (Caprine alphaherpesvirus 1, CpHV-1) pertence à família Herpesviridae, gênero Varicellovirus e está relacionado genética e antigenicamente com o alfaherpesvírus bovino 1 (Bovine alphaherpesvirus 1, BoHV-1). Em caprinos jovens, o CpHV-1 tem sido associado com doença gastroentérica e respiratória, enquanto em animais adultos a infecção é geralmente subclínica ou associada com abortos. Neste estudo, investigou-se as relações antigênicas entre o CpHV-1 e BoHV-1 e a patogênese do CpHV-1 em cabritos e bezerros. A relação antigênica foi analisada pela reatividade com anticorpos monoclonais (AcMs) contra o alfaherpesvírus bovino e por soro-neutralização (SN). A reatividade dos AcMs revelou que o CpHV-1 e BoHV-1 compartilham epítopos nas principais glicoproteínas do envelope: gB, gC e gD. Adicionalmente, a relação antigênica foi demonstrada por ensaios de SN, quando se observou neutralização cruzada entre os vírus. Nesses testes, verificou-se que anti-soro contra o BoHV-1 neutralizou o CpHV-1 com maior eficiência do que o anti-soro do CpHV-1 neutralizou o BoHV-1. A relação antigênica entre a CpHV-1 e BoHV-1 pode ser associada à possível transmissão desses vírus em hospedeiros heterólogos, com um potencial impacto em sua epidemiologia, diagnóstico sorológico e controle. A patogênese do CpHV-1 (isolado WI 13-46) foi estudada em caprinos jovens e bezerros. Para tal, sete caprinos, com idade entre quatro e seis meses, e doze bovinos, com idade de seis a oito meses, foram inoculados pela via intranasal (IN) com dose de 5x107 doses infectantes para 50% dos cultivos celulares (DICC50) do isolado WI 13-46. Após a inoculação, os animais foram monitorados nos aspectos clínicos, virológicos e sorológicos. Os sete caprinos inoculados apresentaram secreção nasal entre os dias 3 e 14 pós-infecção (pi) e dificuldade respiratória entre os dias 5 e 8 pi. O vírus foi isolado de secreções nasais dos caprinos inoculados, entre os dias 1 e 9 pi. Com objetivo de investigar a capacidade do CpHV-1 reativar a infecção latente, a partir do dia 36 (pi) os cabritos foram tratados com dexametasona (Dex, 0,4mg/kg/dia) por 5 dias e monitorados nos 15 dias subsequentes. A administração de Dex não resultou em excreção de vírus nas secreções nasais ou em aumento nos títulos dos anticorpos neutralizantes. No entanto, a infecção latente foi estabelecida, como evidenciado pela detecção do DNA do CpHV-1 no gânglio trigêmeo (GT) e bulbos olfatórios (BO) dos caprinos eutanasiados no dia 67 pi. A inoculação de CpHV-1 em bezerros não resultou em infecção produtiva, não havendo replicação ou excreção viral. Em conjunto, esses resultados demonstram que: i) CpHV-1 e BoHV-1 são antigenicamente relacionados; ii) O CpHV-1 (WI 13-46) replica com eficiência em caprinos jovens e pode produzir doença respiratória de leve à moderada após inoculação IN; iii) O CpHV-1 estabelece infecção latente no GT e BO de caprinos, mas não é reativado por protocolos-padrão de reativação de alfaherpesvírus; e iv) Bezerros não foram susceptíveis à infecção por CpHV-1 após inoculação IN. Por fim, esses resultados auxiliam no conhecimento das relações antigênicas entre herpesvírus animais e da patogenia da infecção pelo CpHV-1 em caprinos jovens e bezerros.

Dissertação para obtenção do grau de Mestre no Instituto Universitário Egas Moniz A Doença Periodontal (DP) é uma patologia de cariz inflamatório, com elevada prevalência em adultos e é considerada a segunda maior causa de patologia dentária em todo o Mundo. É uma doença infeciosa que afeta os tecidos periodontais e que pode resultar na perda de dentes. A DP e várias patologias sistémicas têm vindo a ser relacionadas. Estudos indicam que a periodontite pode ser uma manifestação ou pode ser agravada pela presença de algumas patologias sistémicas. No entanto a evidência científica tem demonstrado que esta associação vai além dessa relação e os estudos indicam que a periodontite pode influenciar na patogénese de algumas patologias. Há vários anos que a literatura associa algumas patologias sistémicas e patologias da cavidade oral, tornando esta relação antiga. Já os egípcios, hebraicos, gregos e romanos referiam a importância da saúde oral e o bem-estar geral. Em 1900 surge o conceito de infeção local que veio estimular a procura de conhecimento através de investigação, sobre afeções da cavidade oral, em especial a doença periodontal e a influência que pode exercer na saúde em geral dos indivíduos. Neste contexto, esta revisão da literatura irá discutir os possíveis mecanismos que associam as bactérias periodontopatogénicas e diferentes patologias sistémicas, como Doenças Cardiovasculares, Cancro, Alzheimer e Diabetes Mellitus. Periodontal disease (PD) is an inflammatory disorder with high prevalence in adults and it’s considered the second leading cause of dental pathology worldwide. It is an infectious disease that affects periodontal tissues and that can result in teeth loss. PD have been related with several systemic pathologies. Studies indicate that periodontitis may be a manifestation or may be aggravated by the presence of some systemic pathologies. However scientific evidence has shown that this association goes beyond this relationship and studies have indicated that periodontitis may influence the pathogenesis of some pathologies. For several years, the literature has associated some systemic pathologies with pathologies of the oral cavity. Already the ancient Egyptians, the Hebrew, the Greeks and the Romans referred the importance of oral health and general well-being. In the 1900 the concept of local infection has stimulated the search for knowledge through research, on oral cavity diseases, especially PD and the influence it can exert on the general health of individuals. In this context, this review will discuss the possible mechanisms that associate the periodontal pathogenic bacteria and different pathologies such as cardiovascular diseases, cancer, Alzheimer's and diabetes Mellitus.

A incidência de carcinomas diferenciados da tireoide no Rio Grande do Norte, Brasil, é relativamente elevada. Casualmente, observamos uma destacada ocorrência de casos de carcinomas papilíferos em membros de mesmas famílias identificados em nossa casuística, a partir de observações clínicas de rotina. Em algumas famílias detectamos três ou mais casos de carcinomas papilíferos diagnosticados entre pacientes de primeiro e segundo grau de parentesco. Assim, decidimos aprofundar o estudo no que se refere à etiopatogenia desses tumores com o objetivo de estabelecer se há alguma expressão coincidente entre essas pessoas, que possa justificar tal prevalência e traçar um perfil clínico e genético a partir da análise do sequenciamento do exoma por meio do estudo do DNA extraído de coletas de amostras sanguíneas desses pacientes e de seus familiares. Constatamos que o sequenciamento do exoma realizado na família IV, portadora de Câncer Familiar de Tireoide Não Medular, em quatro pacientes afetados com carcinoma papilífero da tireoide em três gerações consecutivas, identificou uma mutação no gene X, quando ocorreu a substituição de adenina por citosina (A>C) no exon X. E esta alteração de nucleotídeos causou o deslocamento de isoleucina para metionina na posição X (p.xM). Esta variante foi classificada como deletéria e provavelmente prejudicial. Este gene X é um componente importante da membrana basal e evidências científicas mostraram que ele tem função relacionada à migração, invasão e progressão tumoral. Com a informação fornecida pelo sequenciamento genético de nova geração, apontando genes associados ao carcinoma diferenciado da tireoide, será possível o aperfeiçoamento do diagnóstico, condução do tratamento e rastreamento de membros familiares afetados por doença nodular tireoideana, impactando nos diversos índices de aferição de resultados de promoção da saúde. Este projeto é original uma vez que aborda um tema de investigação ainda não esclarecido na literatura e inédito no nosso país. The incidence of thyroid differentiated carcinomas in Rio Grande do Norte, Brazil, is relatively high. Incidentally, we observed a prominent occurrence of cases of papillary carcinomas in members of the same families identified in our series, based on routine clinical observations. In some families we have detected three or more cases of papillary carcinoma diagnosed among first and second degree, kinship patients. Thus, we decided to deepen the study regarding the etiopathogenesis of these tumors in order to establish if there is any coincident expression among these people, which may justify such prevalence and draw a clinical and genetic profile from the analysis of exome sequencing through from the study of DNA extracted from blood samples collected from these patients and their families. We found that exome sequencing performed in family IV, with non-medullary thyroid cancer, in four patients with papillary thyroid carcinoma in three consecutive generations, identified a mutation in the gene X, when adenine was replaced by cytosine (A> C) in exon X. And this nucleotide change caused the shift from isoleucine to methionine at position X (p.xM). This variant was classified as deleterious and probably harmful. This gene X is an important component of the basement membrane and scientific evidence has shown that it has a function related to migration, invasion and tumor progression. With the information provided by the new generation genetic sequencing, pointing out genes associated with differentiated thyroid carcinoma, it will be possible to improve the diagnosis, treatment management and screening of family members affected by thyroid nodular disease, impacting the various indexes of measurement of the results health promotion. This project is original as it addresses a research topic not yet clarified in the literature and unpublished in our country.

Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Instituto de Biologia, Departamento de Biologia Celular, Programa de Pós-Graduação em Biologia Molecular, 2016. Escherichia coli é uma bactéria gram-negativa, que apresenta uma alta diversidade genética e fenotípica. Muitas linhagens de E. coli são inofensivas, mas algumas apresentam fatores de patogenicidade. Muitos produtos, estruturas e propriedades bacterianas podem ser utilizadas para evadir as defesas do hospedeiro através de sistemas de secreção. O sistema de secreção de tipo VI (SST6) é considerado como um potencial fator de virulência que tem a capacidade de translocar substratos efetores para o interior de vários tipos de células, tanto procarióticas quanto eucarióticas. O SST6 tem sido descrito como uma importante maquinaria celular envolvido principalmente na competição entre células procarióticas. No entanto, o papel do SST6 na imunidade da célula hospedeira eucariótica é pouco compreendida. Portanto, o objetivo deste estudo foi investigar o papel do SST6 bacteriano na apresentação de antígenos e sobre a indução da ativação da resposta inflamatória em células de mamíferos infectados por E. coli. Nós avaliamos a modulação de alguns mecanismos da imunidade inata durante a infecção causada pela bactéria E coli SEPT362 e a linhagem mutante para o gene IcmF. Aqui demonstramos que SST6 beneficia a E. coli, promovendo sua sobrevivência no interior das células do hospedeiro participando da adesão, internalização e viabilidade da bactéria no interior de macrófagos. Nossos resultados mostraram que E. coli selvagem inibe a expressão das moléculas CD1 dos grupos I e II e consequentemente, a apresentação de antígenos lipídicos. Diferentemente, a linhagem mutante para IcmF desencadeou uma regulação positiva dessas moléculas, mostrando a participação do SST6 nesse processo. Além disso, SST6 está associada à inibição da expressão de moléculas de MHC II, indicando provável bloqueio na apresentação de antígenos peptídicos e uma possível forma de escape imunológico pelo patógeno. Ademais, os nossos resultados mostraram que, SST6 participa na modulação negativa da expressão de moléculas co-estimulatórias CD40 e CD80 em macrófagos. Também verificamos que, E. coli SEPT362 induz a expressão aumentada do receptor nuclear PPARɣ dependente de SST6 em macrófagos e não induz a translocação do fator de transcrição NF- kB durante a infecção. A infecção por E. coli também induziu o aumento da biogênese de corpúsculos lipídicos de forma dependente de SST6. Nós identificamos que SST6 participa na redução da viabilidade das células de macrófagos, recrutamento de macrófagos para a cavidade peritoneal e favorece o estabelecimento do patógeno no fígado. Finalmente, observamos que SST6 participa na indução da secreção de óxido nítrico e a da citocina IL-6 em macrófagos, no entanto, a regulação positiva da secreção de IL-10 é independente do SST6. Todos estes resultados mostram um novo papel para o papel do SST6 na imunidade inata dos hospedeiros e no progresso da patogênese. Escherichia coli is Gram-negative bacteria that exhibit a high genetic and phenotypic diversity. Many products, structures and bacterial properties can be used to overcome host defenses, mainly through a mechanism mediated by secretion systems. The type VI secretion system (T6SS) is considered a potential virulence factor capable of translocating substrate effectors into largest cell types, both prokaryotic and eukaryotic cells. T6SS has been described as important cell machinery involved mainly in competition among prokaryotic cells. However, the role of T6SS in eukaryotic host cell immunity is poorly understood. Therefore, the aim of this study was investigate the role of bacterial T6SS on the antigen presentation and modulation of inflammatory response in mammalian cells infected by E. coli. We evaluated the modulation of different mechanisms involved in innate immune during the infection caused by E. coli wild type strain (SEPT362) and the knockout strains IcmF-deficient (delta IcmF). Here we demonstrate that, T6SS is beneficial to survival advantage of E. coli into host cells, since it participates in adherence, internalization and viability of E. coli bacteria within macrophages. Our results showed that E. coli wild type inhibits the expression of CD1 group I and group II molecules, and consequently the lipids antigens presentation. In contrast, the knockout strain delta IcmF triggered an upregulation of these molecules, showing the participation of T6SS in this process. Moreover, T6SS is associated with inhibition of expression of MHC II molecules, indicating participation in peptide antigen presentation and a possible form of immune escape by the pathogen. Furthermore, our results showed that T6SS participates in the modulation of expression of co-stimulatory molecules CD40 and CD80 on macrophages. In addition, we also found that E. coli SEPT362 induces an increased expression of the nuclear receptor PPARɣ in macrophage dependent of T6SS and did not induce the translocation of the transcription factor NF-kB during the infection. The infection by E. coli SEPT362 also induced a T6SS dependent increase of lipid droplets biogenesis. Moreover, we identified that T6SS participates in the reduction of macrophage cell viability, macrophages recruitment to mice peritoneal cavity and establishment of the pathogen in the liver. Finally we observed that T6SS participates in the induction of secretion of nitric oxide and IL-6 cytokine in macrophage, however the upregulation of IL-10 secretion is T6SS independent. Taken together, our results present a new T6SS role in innate immune host response and progress of E. coli pathogenesis.

Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Medicina, Programa de Pós-Graduação em Ciências Médicas, 2019. Introdução: A doença de Chagas, causada pelo Trypanosoma cruzi, é considerada a principal doença endêmica de origem parasitária nas Américas do Sul e Central, afetando aproximadamente oito milhões de pessoas em todo o mundo. Sua sintomatologia é variada, abrangendo desde casos assintomáticos até indivíduos que desenvolvem cardiomegalia, megacólon e megaesôfago. A relação parasito-hospedeiro é muito dinâmica e, por isso, a determinação da patogênese da doença de Chagas ainda é uma questão desafiadora. As teorias de persistência do parasito e autoimunidade buscam elucidar esse desafio. Objetivo: Verificar a contribuição de múltiplos fatores no processo de patogênese da doença de Chagas em modelo experimental. Métodos: Infectou-se camundongos machos e fêmeas com 1,0x104 formas tripomastigotas de T. cruzi das linhagens Colombiana, Y e CL Brener, sendo eutanasiados a 30 e 100 dias pós-infecção (dpi). Para determinar a carga parasitária e o acúmulo de integrações de minicírculos de kDNA no genoma dos camundongos, realizou-se a PCR quantitativa. A produção de anticorpos anti-T. cruzi e anti-proteínas cardíacas e intestinais foi mensurada pelo teste de ELISA e a produção de citocinas do perfil Th1/Th2 por citometria de fluxo. Análises histológicas avaliaram a presença de ninhos de amastigotas e alteração tecidual. As análises estatísticas estabeleceram as correlações entre os diversos parâmetros avaliados. Resultados: Observou-se uma importante correlação entre a carga parasitária do coração e intestino e a ativação das respostas imunes adaptativas celular e humoral. Apesar de não se associar à produção de anticorpos e de citocinas, a presença do parasito na medula óssea está diretamente relacionada ao processo inflamatório do tecido cardíaco e intestinal. Ao se avaliar de maneira quantitativa a integração de minicírculos de kDNA, notou-se uma associação entre a taxa de integração no coração e na medula (p