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Resume Objectifs Selon le concept des « origines developpementales de la sante et des maladies », l’obesite maternelle predispose la descendance aux maladies chroniques. Pour de multiples raisons, une perte de poids preconceptionnelle est recommandee aux femmes obeses. Cependant, les avantages et les potentiels inconvenients pour l’enfant a naitre sont encore mal etudies. Methodes Nous avons evalue le developpement fœtal et analyse l’expression de modificateurs epigenetiques et de genes metaboliques dans le foie et le placenta. Les descendants nes de mere « controle », « obese » ou « perte de poids » ont ete soumis apres le sevrage a un regime controle ou hyperlipidique. Nous avons suivi les parametres metaboliques et les comportements olfactifs jusqu’a l’âge adulte. Resultats Les fœtus de mere obese presentent une restriction de croissance et une alteration de l’expression de modificateurs epigenetiques de la voie d’acetylation des histones. Les phenotypes metaboliques et olfactifs (obesite, dyslipidemie, intolerance au glucose et faible motivation et capacite a trouver une recompense alimentaire) s’expliquent principalement par le regime post-sevrage, mais l’obesite maternelle a un effet notable de conditionnement dependant du sexe : les mâles nes de mere obese developpent une obesite accrue par rapport a leurs congeneres. La perte de poids preconceptionnelle normalise les phenotypes fœtaux et metaboliques decrits ci-dessus, mais certains genes restent differentiels. De plus, elle a des effets inattendus sur les performances olfactives : la sensibilite olfactive peripherique et la motivation induite par le jeune sont reduites. Conclusions Nos resultats confirment les avantages d’une perte de poids preconceptionnelle pour la sante metabolique des descendants, mais revelent de potentiels effets indesirables tels qu’observes pour le comportement olfactif.

Maternal obesity can predispose to metabolic pathologies in adulthood. Preconceptional weight loss is recommended for obese women, but its effects on the health of the offspring are still poorly understood. The objectives of this thesis were to study the effects of preconceptional maternal weight trajectories on the metabolic phenotype of offspring in adulthood and to address the underlying epigenetic mechanisms at gestation term. The study is based on a mouse model comprising three maternal groups (control, obese and weight loss) and two offspring groups (normal or high-fat diet). Multifactorial analyzes revealed a major effect of sex and post-weaning diet on the phenotype of offspring, as well as a conditioning effect by maternal physiology in males under high-fat diet. A metabolomic analysis of the liver, hypothalamus and olfactory bulb of adult male offspring confirmed the major effect of post-weaning diet on several metabolic pathways, and identified 3 metabolites common to all three tissues. In addition, this study revealed a programming effect by maternal obesity in the liver. At term of gestation, we also started a preliminary study concerning the post-translational modifications of the histones, in particular their acetylation. This work brings novel elements concerning the actors and the mechanisms of the programming and the developmental conditioning of the offspring by the preconceptional maternal weight trajectories.; L’obésité maternelle peut prédisposer aux pathologies métaboliques à l’âge adulte. Une perte de poids préconceptionnelle est recommandée aux femmes obèses, mais ses effets sur la santé de la descendance sont encore peu connus. Les objectifs de cette thèse ont été d’étudier les effets des trajectoires pondérales maternelles préconceptionnelles sur le phénotype métabolique de la descendance à l’âge adulte et d’aborder les mécanismes épigénétiques sous-jacents à terme de gestation. L’étude s’appuie sur un modèle murin comprenant trois groupes maternels (contrôle, obèse et perte de poids) et deux groupes de descendants (alimentation normale ou riche en lipides). Des analyses multifactorielles ont mis en évidence un effet majeur du sexe et du régime post sevrage sur le phénotype des descendants, ainsi qu’un effet de conditionnement par la physiologie maternelle chez les mâles soumis à un régime hyperlipidique. Une analyse métabolomique du foie, de l’hypothalamus et du bulbe olfactif de descendants mâles adultes, a confirmé l’effet majeur du régime post-sevrage sur plusieurs voies métaboliques, et a permis d’identifier 3 métabolites communs aux trois tissus. De plus, cette étude a révélé un effet de programmation par l’obésité maternelle dans le foie. A terme de gestation, nous avons également démarré une étude préliminaire concernant les modifications post-traductionnelles des histones, en particulier leur acétylation. Ce travail apporte des éléments inédits concernant les acteurs et les mécanismes de la programmation et du conditionnement développemental de la descendance par les trajectoires pondérales maternelles préconceptionnelles.

Maternal obesity can predispose to metabolic pathologies in adulthood. Preconceptional weight loss is recommended for obese women, but its effects on the health of the offspring are still poorly understood. The objectives of this thesis were to study the effects of preconceptional maternal weight trajectories on the metabolic phenotype of offspring in adulthood and to address the underlying epigenetic mechanisms at gestation term. The study is based on a mouse model comprising three maternal groups (control, obese and weight loss) and two offspring groups (normal or high-fat diet). Multifactorial analyzes revealed a major effect of sex and post-weaning diet on the phenotype of offspring, as well as a conditioning effect by maternal physiology in males under high-fat diet. A metabolomic analysis of the liver, hypothalamus and olfactory bulb of adult male offspring confirmed the major effect of post-weaning diet on several metabolic pathways, and identified 3 metabolites common to all three tissues. In addition, this study revealed a programming effect by maternal obesity in the liver. At term of gestation, we also started a preliminary study concerning the post-translational modifications of the histones, in particular their acetylation. This work brings novel elements concerning the actors and the mechanisms of the programming and the developmental conditioning of the offspring by the preconceptional maternal weight trajectories.; L’obésité maternelle peut prédisposer aux pathologies métaboliques à l’âge adulte. Une perte de poids préconceptionnelle est recommandée aux femmes obèses, mais ses effets sur la santé de la descendance sont encore peu connus. Les objectifs de cette thèse ont été d’étudier les effets des trajectoires pondérales maternelles préconceptionnelles sur le phénotype métabolique de la descendance à l’âge adulte et d’aborder les mécanismes épigénétiques sous-jacents à terme de gestation. L’étude s’appuie sur un modèle murin comprenant trois groupes maternels (contrôle, obèse et perte de poids) et deux groupes de descendants (alimentation normale ou riche en lipides). Des analyses multifactorielles ont mis en évidence un effet majeur du sexe et du régime post sevrage sur le phénotype des descendants, ainsi qu’un effet de conditionnement par la physiologie maternelle chez les mâles soumis à un régime hyperlipidique. Une analyse métabolomique du foie, de l’hypothalamus et du bulbe olfactif de descendants mâles adultes, a confirmé l’effet majeur du régime post-sevrage sur plusieurs voies métaboliques, et a permis d’identifier 3 métabolites communs aux trois tissus. De plus, cette étude a révélé un effet de programmation par l’obésité maternelle dans le foie. A terme de gestation, nous avons également démarré une étude préliminaire concernant les modifications post-traductionnelles des histones, en particulier leur acétylation. Ce travail apporte des éléments inédits concernant les acteurs et les mécanismes de la programmation et du conditionnement développemental de la descendance par les trajectoires pondérales maternelles préconceptionnelles.

According to the &ldquo, developmental origins of health and disease&rdquo, (DOHaD) concept, maternal obesity predisposes the offspring to non-communicable diseases in adulthood. While a preconceptional weight loss (WL) is recommended for obese women, its benefits on the offspring have been poorly addressed. We evaluated whether preconceptional WL was able to reverse the adverse effects of maternal obesity in a mouse model, exhibiting a modification of foetal growth and of the expression of genes encoding epigenetic modifiers in liver and placenta. We tracked metabolic and olfactory behavioural trajectories of offspring born to control, obese or WL mothers. After weaning, the offspring were either put on a control diet (CD) or a high-fat (HFD). After only few weeks of HFD, the offspring developed obesity, metabolic alterations and olfactory impairments, independently of maternal context. However, male offspring born to obese mother gained even more weight under HFD than their counterparts born to lean mothers. Preconceptional WL normalized the offspring metabolic phenotypes but had unexpected effects on olfactory performance: a reduction in olfactory sensitivity, along with a lack of fasting-induced, olfactory-based motivation. Our results confirm the benefits of maternal preconceptional WL for male offspring metabolic health but highlight some possible adverse outcomes on olfactory-based behaviours.

National audience; Whether the currently recommended preconceptional weight loss (WL) for obese women is beneficial/detrimental for fetoplacental development remains poorly explored and even less on the long term. Obesity, even if corrected before conception, and the WL processes could be "memorized" via epigenetic mechanisms perturbing expression of key developmental genes leading to altered fetal programming. Our aim was to investigate the effects of maternal WL alter diet-induced obesity on feto­placental development and on gene expression in male and female mice offspring. During the preconception period, female C57BI/6J mice were led a high-fat diet (HFD) for two months, leading to obesity and then a control die! (CD) for two months, leading to a complete WL. ln parallel, obese control group (OC) was led a HFD and lean control group (LC) a CD throughout the preconceptional period and gestation. At embryonic day 18 (E18.5), OC fetuses presented intrauterine growth retardation (IUGR), while WL fetuses, despite maternal weight normalization before conception, showed a significantly decreased weight at term which was intermediate between OC and LC fetuses. Placental weight was not affected by diet. Gene expression of 60 epigenetic machinery and 30 key developmental genes was analysed in the placental labyrinth and fetal liver using RTq-PCR Taqman custom array card. Expression of several epigenetic machinery genes was altered in OC fetuses. ln WL fetuses the level of expression of some genes was restored to the level of LC fetuses while ether genes showed similar profiles as in OC fetuses. Thus correction of maternal obesity by nutritional intervention in the preconceptional period only partially protects the offspring from IUGR. We show that modulation of the histone acetylation-deacetylation switch could play a role in fetal programming. Further studies at the genome-wide level will elucidate the epigenetic targets and mechanisms of placental/fetal programming triggered by maternal ponderal trajectories.