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Resumo Objetivos: Avaliar clinicamente a mucosa bucal de pacientes infantojuvenis com leucemia linfoblástica. Métodos: Num período de doze meses, 36 pacientes com leucemia linfoblástica de células B ou T, entre 1 e 14 anos, tratados pelos protocolos GBTLI-LLA 2009 ou ALL IC-BFM 2009 foram consecutivamente localizados. A mucosa bucal foi clinicamente avaliada no início da pré-fase/indução da quimioterapia e ao décimo quinto dia de tratamento. Resultados: Dos 25 pacientes que tiveram a mucosa bucal avaliada, 64% (n=16) eram do sexo masculino com média de idade de 6,9 anos e a maioria com leucemia linfoblástica de células B (96%; n=24). Desses, 44% (n=11) apresentaram manifestações bucais, sendo a maioria no início da pré-fase/indução da quimioterapia. As manifestações encontradas foram petéquias na mucosa bucal (31,6%; n=6), ressecamento labial (26,3%, n=5) e mucosite bucal (15,8%, n=3), sendo a mucosa não-queratinizada o sítio de predileção (84,2%, n=16). Conclusões: A frequência de manifestações bucais em pacientes infantojuvenis com leucemia linfoblástica é baixa, visto que a maioria dos pacientes neste estudo apresentou mucosa hígida. Esse facto pode estar relacionado com nossa baixa casuística ou ainda à baixa toxicidade dos protocolos adotados e equipa odontológica atuante na Instituição.

Introduction: Synovial sarcomas are rare and aggressive neoplasms located in the head and neck region and usually occurs in young adults. Presentation of case: This report presents a case of synovial sarcoma in a 15-year-old male patient who sought medical treatment for painful symptoms and associated dysphagia. The lesion was nodular, extensive, localized in the parotid region, and extended to the left cervical region. The patient was treated in a referral hospital with a treatment protocol that initially included chemotherapy for six months and surgery to attempt to excise the lesion, but the surgery was ineffective because removal could have damaged important vital structures. The Computed Tomography scan showed a hypodense area with diffuse growth and no involvement of the facial bones and the histopathological analysis revealed pleomorphic and oval spindle cells with rounded epithelial cells that formed nests surrounded by fibrous tissue. The Immunohistochemistry analysis was conclusive for the diagnosis of a high-grade SS in the parotid and left cervical regions. The medical team opted for palliative treatment with cervical radiotherapy. The patient remained hospitalized for four months after the surgery and died after 15 months since the diagnosis for compromise of airway by fast tumor growth. Conclusion: The synovial sarcoma, when diagnosed late may reduce the survival of patients because of the complications that tumor growth can bring to the prognosis and quality of life. RESUMO Sarcomas sinoviais são neoplasias raras e agressivas, localizadas na região da cabeça e pescoço e geralmente ocorrem em adultos jovens. Relato do caso: este relato apresenta um caso de sarcoma sinovial em um paciente de 15 anos que procurou tratamento médico para sintomas dolorosos e associados à disfagia. A lesão era nodular, extensa, localizada na região da parótida e estendida à região cervical esquerda. O paciente foi tratado em um hospital de referência com um protocolo de tratamento que inicialmente incluiu quimioterapia por seis meses e cirurgia para tentar excisar a lesão, mas a cirurgia foi ineficaz porque a total remoção do tumor poderia comprometer estruturas vitais importantes. A tomografia computadorizada mostrou uma área hipodensa com crescimento difuso, sem envolvimento dos ossos faciais, e a análise histopatológica revelou células fusiformes pleomórficas e ovais, com células epiteliais arredondadas formando ninhos rodeados por tecido fibroso. A análise imunohistoquímica foi conclusiva para o diagnóstico de um sarcoma sinovial de alto grau na região cervical parotídea esquerda. A equipe médica optou pelo tratamento paliativo com radioterapia cervical. O paciente permaneceu hospitalizado por quatro meses após a cirurgia e faleceu 15 meses após o diagnóstico, devido à obstrução das vias aéreas pelo rápido crescimento tumoral residual. O sarcoma sinovial, quando diagnosticado tardiamente pode reduzir a sobrevida dos pacientes por causa de complicações que o crescimento do tumor pode trazer para o prognóstico e qualidade de vida.

Objetivo Avaliar a reserva ovariana (OVR) através da contagem de folículos antrais (AFC), dosagem sérica de hormônio folículo estimulante (FSH) e hormônio anti- Mülleriano (AMH) em mulheres com câncer de mama submetidas a quimioterapia gonadotóxica. Método Foram incluídas na pesquisa 52 mulheres (35,3 3,8 anos) com câncer de mama, emtratamento comquimioterapia com ciclofosfamida. As dosagens e medidas foram realizadas antes do início da quimioterapia (T1) e após 2 (T2) e 6 meses (T3). Resultados Seis meses após quimioterapia, a prevalência de ciclos regulares foi de 60%. O AMH sérico diminuiu a níveis indetectáveis em T2 e T3 (T1: 2,53 [1,00–5,31] ]; T2 < 0,08; T3: < 0,08 [< 0,08–1,07] ng/mL) (p < 0,0001). A contagem de folículos antrais foi de 11 [8,0–13,5] folículos em T1, e aindamenor em T2 (5,50 [3,75–8,0] e T3 (5,0 [2,5–7,0]), (p < 0,0001). Empacientes quemantiveram ciclos regulares durante a quimioterapia ou retomaram amenstruação normalmente, os níveis de FSH e estradiol permaneceram inalterados. Conclusão O AMH e a AFC são marcadores úteis do declínio da OVR em mulheres expostas à quimioterapia. O FSH só é adequado em mulheres que se tornam amenorreicas. Aim To assess ovarian reserve (OVR) by means of follicle-stimulating hormone (FSH), anti-Müllerian hormone (AMH), and antral follicle count (AFC) measurement in eumenorrheic women with breast cancer, exposed to gonadotoxic chemotherapy. Method Fifty-two women (35.3 3.8 years old) with breast cancer and undergoing cyclophosphamide-containing chemotherapy were enrolled. The assessment was performed before chemotherapy (T1) and after 2 (T2) and 6 months (T3). Results Six months after chemotherapy, the prevalence of regular cycles was 60%. Anti-Müllerian hormone decreased down to undetectable levels at T2 and T3 (T1: 2.53 [1.00–5.31]; T2 < 0.08; T3: < 0.08 [< 0.08–1.07] ng/mL), (p < 0.0001). Antral follicle count was 11 [8.0–13.5] follicles at T1 and lower at T2 (5.50 [3.75–8.0] and T3 (5.0 [2.5–7.0]) (p < 0.0001). In patients who remained with regular cycles during chemotherapy or resumed normal menses, FSH and estradiol levels remained unchanged. Conclusion Anti-Müllerian hormone and AFC are useful as markers of OVR decline in women exposed to chemotherapy. Follicle-stimulating hormone is only adequate in women who become amenorrheic.

Resumo Introdução: A sensibilização está associada a piores desfechos clínicos após o transplante renal (TxR), incluindo maior incidência de função tardia, rejeição aguda e perda do enxerto. Objetivos: Avaliar os desfechos de eficácia e segurança de 1 ano de receptores de TxR com doador falecido sensibilizados induzidos com globulina antitimócito (ATG) e compará-las aos de pacientes não sensibilizados. Métodos: Receptores de TxR com doador falecido entre janeiro de 1998 e dezembro de 2009 foram divididos em 5 grupos: grupo controle 1 - n = 89, PRA negativo, sem indução; grupo controle 2 - n = 94, PRA negativo, indução com basiliximabe; grupo controle 3 - n = 81, PRA negativo, indução com ATG; grupo teste 4 - n = 64, PRA 1-49%, indução com ATG; grupo teste 5 - n = 118, PRA ≥ 50%, indução com ATG. Resultados: Não houve diferença na incidência de rejeição entre pacientes sensibilizados e não sensibilizados, exceto pelo grupo 1, que apresentou a maior incidência de rejeição aguda comprovada por biópsia (20,2%, p = 0,006 vs. grupo 4 e p = 0,001 vs. grupo 5). Os pacientes sensibilizados induzidos com ATG apresentaram maior incidência de infecção por citomegalovírus quando comparados aos pacientes do grupo 2 (26,6% e 14,4% vs. 2,1%). Não houve diferença nas sobrevidas do enxerto e do paciente. Na análise multivariada, PRA > 50% e uso de ATG não foram associados à perda, perda com óbito censorado ou óbito. Conclusão: Os pacientes sensibilizados induzidos com ATG apresentaram incidência de rejeição semelhante ou inferior à de pacientes não sensibilizados não induzidos. Estes pacientes apresentaram sobrevidas do enxerto e do paciente semelhantes em 1 ano e comparável perfil de segurança. Abstract Introduction: Sensitization is associated with worse clinical outcomes after kidney transplantation (KT), including increased incidence of delayed graft function, acute rejection (AR) and graft loss. Objectives: To evaluate 1-year efficacy and safety outcomes in sensitized KT recipients receiving antithymocyte globulin (ATG) induction and compare them to non-sensitized patients. Methods: Deceased donors KT recipients transplanted between January 1998 and December 2009 were divided into 5 groups: control group 1 -n = 89, PRA negative, without induction therapy; control group 2 - n = 94, PRA negative, basiliximab induction; control group 3 - n = 81, PRA negative, ATG induction; test group 4 - n = 64, PRA 1-49%, ATG induction; test group 5 -n = 118, PRA ≥ 50%, ATG induction. Results: There was no difference in the incidence of AR among patients sensitized and non-sensitized, except for group 1, with highest incidence of AR (20.2%, p = 0.006 vs. Group 4 and p = 0.001 vs. group 5). Sensitized patients induced with ATG had higher incidence of citomegalovirus infection when compared with group 2 (26.6% and 14.4% vs. 2.1%). There were no differences in graft and patient survivals. In multivariable analysis, PRA > 50% and ATG induction were not associated with graft loss, death or death-censored graft loss. Conclusion: Sensitized patients induced with ATG presented similar or lower incidence of AR when compared with non-sensitized patients not induced. Besides, these patients had similar safety profile and graft and patient survivals at 1 year.

Introdução: o mieloma múltiplo (MM) é uma enfermidade de crescente incidência devido à melhora da expectativa de vida de diversas populações ao redor do mundo. Seu tratamento é composto por duas estratégias primordiais que separam os pacientes recém-diagnosticados em dois grupos: aqueles elegíveis a transplante de células progenitoras hematopoéticas autólogo (TCPH-Auto) e aqueles que não o são. Tal divisão é determinada por fatores inerentes ao paciente, como idade, performance status e comorbidades. O número de tratamentos disponíveis para esta doença tem se multiplicado de forma rápida nos últimos anos. Devido a diversos fatores logísticos e econômicos, a comparação simultânea dessas abordagens terapêuticas em um ensaio clínico randomizado (ECR) é improvável. Dessa forma, a comparação de eficácia e segurança entre estes diversos protocolos, no intuito de determinar a melhor opção, só pode ser alcançada através de ferramentas como a revisão sistemática (RS) seguida por metanálise em rede. Métodos: com base nessa premissa, realizamos uma RS e metanálise em rede por mixed treatment comparison (MTC) compreendendo tratamentos citotóxicos de indução (primeira linha) para pacientes com diagnóstico recente de MM. Este estudo utilizou-se da já estabelecida divisão terapêutica deste seguimento de pacientes: elegíveis e inelegíveis a TCPH-Auto. A revisão sistemática utilizou uma estratégia de busca sensível com incorporação de um filtro para ECR e consultou as bases de dados PubMed/MEDLINE, EMBASE, Cochrane CENTRAL SciELO e LILACS. Ao todo, foram avaliadas 15.091 referências após a retirada de duplicatas. Tais referências foram então revisadas por pares de pesquisadores de forma paralela, para inclusão em um dos dois grupos em avaliação. Resultados: o estudo de pacientes elegíveis selecionou 18 publicações envolvendo 9 ECR, totalizando 4.432 pacientes arrolados entre 10 abordagens diferentes de tratamento. Similaridade entre tratamentos pareceu adequada em relação ao delineamento, metodologia e amostra selecionada. Homogeneidade e consistência não puderam ser aferidas devido à rede apresentar apenas comparações indiretas. O desfecho de sobrevida global (SG) apontou o PAD (bortezomibe, 14 doxorrubicina e dexametasona) como protocolo de melhor resultado em relação aos demais tratamentos, enquanto o VTD (bortezomibe, talidomida e dexametasona) foi o melhor protocolo no que tange a sobrevida livre de progressão (SLP). Na análise de perfil de resposta ao tratamento, a resposta completa e a resposta global (desfecho combinado de níveis diferenciados de resposta, incluindo a completa) também se mostrou mais frequente com o esquema VTD. Uma análise de segurança foi realizada compreendendo eventos adversos de grau 3 e 4 infeciosos, cardíacos, gastrointestinais, neurológicos, trombóticos e hematológicos. O risco de eventos trombóticos foi maior com o esquema TAD (talidomida, doxorrubicina e dexametasona), neurológicos com o PAD, infecciosos com o Dex (altas doses de dexametasona), hematológicos com o Z-Dex (idarrubicina e dexametasona), gastrointestinais com o VTD e cardíacos com o PAD. Um desfecho combinado considerando os ranqueamentos (probabilidades de ser o melhor tratamento) dos tratamentos para cada um dos desfechos (realizado através do SUCRA – surface under the cumulative ranking curve) foi calculado para os desfechos de sobrevida, resposta e toxicidade e indicou o VTD, seguido pelo PAD e TAD como os melhores tratamentos em geral. Resultados: o estudo de pacientes elegíveis selecionou 18 publicações envolvendo 9 ECR, totalizando 4.432 pacientes arrolados entre 10 abordagens diferentes de tratamento. Similaridade entre tratamentos pareceu adequada em relação ao delineamento, metodologia e amostra selecionada. Homogeneidade e consistência não puderam ser aferidas devido à rede apresentar apenas comparações indiretas. O desfecho de sobrevida global (SG) apontou o PAD (bortezomibe, 14 doxorrubicina e dexametasona) como protocolo de melhor resultado em relação aos demais tratamentos, enquanto o VTD (bortezomibe, talidomida e dexametasona) foi o melhor protocolo no que tange a sobrevida livre de progressão (SLP). Na análise de perfil de resposta ao tratamento, a resposta completa e a resposta global (desfecho combinado de níveis diferenciados de resposta, incluindo a completa) também se mostrou mais frequente com o esquema VTD. Uma análise de segurança foi realizada compreendendo eventos adversos de grau 3 e 4 infeciosos, cardíacos, gastrointestinais, neurológicos, trombóticos e hematológicos. O risco de eventos trombóticos foi maior com o esquema TAD (talidomida, doxorrubicina e dexametasona), neurológicos com o PAD, infecciosos com o Dex (altas doses de dexametasona), hematológicos com o Z-Dex (idarrubicina e dexametasona), gastrointestinais com o VTD e cardíacos com o PAD. Um desfecho combinado considerando os ranqueamentos (probabilidades de ser o melhor tratamento) dos tratamentos para cada um dos desfechos (realizado através do SUCRA – surface under the cumulative ranking curve) foi calculado para os desfechos de sobrevida, resposta e toxicidade e indicou o VTD, seguido pelo PAD e TAD como os melhores tratamentos em geral. Nosso estudo mostrou que para os tratamentos de primeira linha em pacientes elegíveis a TCPH-Auto a melhor opção de tratamento envolveria o uso de um triplet (tratamento composto por três drogas), principalmente incluindo o uso de novos agentes: drogas imunomodulatórias (IMiDs) e inibidores do proteasoma (PIs). O estudo de pacientes inelegíveis selecionou 54 publicações envolvendo 27 ECR, totalizando 11.967 pacientes arrolados entre 23 abordagens diferentes de tratamento. Similaridade entre tratamentos pareceu adequada em relação ao delineamento, metodologia e amostra selecionada. Foi encontrada heterogeneidade moderada a alta entre os estudos que comparavam os mesmos tratamentos para os desfechos de sobrevida (SG e SLP) e para 3 desfechos de toxicidade (hematológico, gastrointestinal e cardíaco). Não foi encontrada inconsistência entre as evidências diretas e indiretas das medidas de efeito que compuseram a medida da MTC. Análise de SG identificou a superioridade do VRd (bortezomibe, lenalidomida e dexametasona), VMPT-VT (bortezomibe, melfalano, prednisona e talidomida), MPR-R (melfalano, prednisona, lenalidomida), Ldc (lenalidomida e dexametasona) e CPR (ciclofosfamida, prednisona e lenalidomida). A SLP foi maior com MPR-R, seguido do MPT-T (melfalano, 15 prednisona e talidomida), VMPT-VT, Ldc e VRd. A resposta completa foi mais comum com regimes contendo bortezomibe (VMPT-VT, VTP – bortezomibe, talidomida e prednisona, VMP – bortezomibe, melfalano e prednisona, Vd – bortezomibe e dexametasona, e VRd), enquanto a resposta global foi liderada também pelo VMPT-VT, seguido por Vd, VTd (bortezomibe, talidomida e dexametasona), LD (lenalidomida e dexametasona em altas doses) e VTP. Um desfecho compilado de toxicidade (hematológica, gastrointestinal, neurológica, cardíaca, trombótica e infecciosa) apontou o Dex e o MP (melfalano e prednisona) como os regimes mais com a menor incidência de eventos adversos, embora também tenham sido os tratamentos com os piores resultados no quesito sobrevida e resposta. Uma vez ponderadas as diversas probabilidades de ser o melhor tratamento, considerando sobrevida, resposta e toxicidade, ficou indicado o regime VMPT-VT como a melhor abordagem terapêutica, seguida do VRd, MPR-R, VMP e Ldc. Por outro lado, os regimes com piores posicionamentos foram o Dex, TD (talidomida e dexametasona em altas doses), VMPC (vincristina, melfalano, prednisona e ciclofosfamida) com ou sem prednisona contínua, MP e MD (melfalano e dexametasona). Conclusão: os resultados do presente trabalho favorecem o uso de esquemas triplets e triplets ou quadruplets (contendo agentes IMiDs e PIs) para pacientes elegíveis e inelegíveis a TCPH-Auto, respectivamente. Além disso, para os pacientes inelegíveis, estratégias que incluam o uso continuado de lenalidomida, devem ser priorizadas em relação a outros esquemas. Introduction: Multiple myeloma (MM) is a disease of growing incidence due to the widening of population life span in several populations around the world. Its management is composed by two main strategies that separate newly diagnosed patients in two groups: those that are eligible to autologous hematopoietic progenitor cell transplantation (A-HPCT) and those that are ineligible. This classification is determined by factors inherent to the patient such as age, performance status and comorbidities. The amount of available treatments for this disease have been multiplying in a rapid pace over the last years. Due to several logistic and economic factors, the simultaneous comparison of therapeutic approaches in a randomized clinical trial is unlikely. As a result, the comparison of efficacy and safety among this many treatments, in order to find the best overall option, can only be attained through approaches like systematic review (SR) followed by a network meta-analysis. Methods: With this in mind, we performed a SR and MTC meta-analysis involving induction (frontline) cytotoxic treatment for patients with recently diagnosed MM. This study followed current management framework where transplant eligibility defines the path of treatment. This systematic review used a very sensitive search strategy along with an ECR filter while consulting PubMed/MEDLINE, EMBASE, SciELO and LILACS databases. A total of 15.091 references, after duplicates exclusion, were peer-reviewed and allocated to one of the two main population groups. Results: For transplant eligible patients, final search resulted in 18 publications involving 9 different randomized clinical trials, enrolling 4,432 patients and comparing 10 different treatment regimens that were evaluated regarding survival, response and safety outcomes. Similarity among study designs, methodology and population was considered adequate. The available network allowed only for indirect evidence analysis, thus consistency and homogeneity tests were not applicable. Overall survival (OS) analysis showed superiority of PAD (bortezomib, doxorubicin and dexamethasone) over other regimens, while for progression-free survival (PFS) outcome, VTD (bortezomib, thalidomide and dexamethasone) was considered the best treatment option. Also, for complete response and overall response, once more VTD showed clear superiority 17 among analyzed protocols. Safety profile evaluated infectious, cardiac, gastrointestinal, neurological, thrombotic and hematological grade 3-4 adverse events. Risk of thrombotic events was higher with TAD (thalidomide, doxorubicin, dexamethasone), neurological with PAD, infectious with high dose dexamethasone (Dex), hematological with Z-Dex (Idarubicin and dexamethasone), gastrointestinal with VTD and cardiac with PAD. A compiled outcome considering best ranked treatments (in regard to being the best choice among all) concerning survival, response and toxicity (using SUCRA value) indicated that VTD, followed by PAD and TAD were superior treatments overall. The transplant-ineligible patients study comprised 27 randomized clinical trials, enrolling 11.967 patients and comparing 23 different treatment regimens regarding survival, response and safety outcomes. Similarity among study designs, methodology and population was considered adequate. Heterogeneity was found for identical pairwise comparison studies concerning survival outcomes and 3 adverse event outcomes (hematological, gastrointestinal and cardiac). No significant inconsistency was found for all endpoints. OS analysis showed superiority of VRd (bortezomib, lenalidomide and dexamethasone), VMPT-VT (bortezomib, melphalan, prednisone and thalidomide), MPR-R (melphalan, prednisone and lenalidomide), Ldc (lenalidomide and dexamethasone) and CPR (cyclophosphamide, prednisone and lenalidome). PFS was longer with MPR-R, followed by MPT-T (melphalan, prednisone and thalidomide), VMPT-VT, Ldc and VRd. Complete remission was more common with bortezomib-containing regimens (VMPT-VT, VTP – bortezomib, thalidomide and prednisone, VMP – bortezomib, melphalan and prednisone, Vd – bortezomib and dexamethasone, and VRd), while overall response rate was also leaded by VMPT-VT, followed by Vd, VTd (bortezomib, thalidomide and dexamethasone), LD (lenalidomide and high dose dexamethasone) and VTP. Safety profile evaluated infectious, cardiac, gastrointestinal, neurological, thrombotic and hematological grade 3-4 adverse events. A compound toxicity analysis presented high dose dexamethasone (Dex) and MP (melphalan and prednisone) as regimens with the lowest incidence of adverse events, although with also the lowest survival and/or response rates. A compiled outcome considering best ranked treatments regarding survival, response and toxicity indicated that VMPT-VT, followed by VRd, MPR-R, VMP and Ldc. On the other hand, last ranked treatments overall were Dex, TD (thalidomide and dexamethasone), VMPC (vincristine, melphalan, prednisone and cyclophosphamide) with and without continuous prednisone, MP and MD (melphalan and dexamethasone) Conclusion: our results favor the use of triplets and triplets or quadruplets (containing IMiDs an PIs) for transplant eligible and ineligible patients, respectively. Moreover, for transplant-ineligible patients, regimens comprising long term use of lenalidomide, should be preferred.

Acute lymphoblastic leukemia (ALL) is a malignant disease characterized by clonal proliferation and accumulation of progenitor cells that are involved in the differentiation of lymphoid cells in the bone marrow and consequently results in suppression of normal hematopoiesis and replacement of normal elements, affecting other organs such as liver, spleen, lymph nodes, thymus, testis, central nervous system and meninges. Success in the treatment of pediatric B-ALL has increased considerably in recent decades and new treatment and management strategies have achieved a disease-free survival rate of over 90% for pediatric patients. Despite this, many patients experience relapse of the disease after initial response and develop serious complications due to side effects and adverse treatment reactions, which may be associated with immune modulation at the tumor site. In fact, in tumor microenvironment, immunosuppression is a common event and results from the inhibition of activated immune cells and generation of cells with a stronger immunosuppressive capacity, denominated myeloid-derived suppressor cells (MDSCs). MDSCs represent a heterogeneous population of immature myeloid cells (IMCs) that derive from a common myeloid progenitor and possess strong immunosuppressive activity on the functionality of CD8+ T cells and NK cells (natural killer). The presence of these cells in the tumor microenvironment was associated with tumor progression, angiogenesis, local invasion, metastasis and chemotherapeutic resistance. The aim of this study was to evaluate the expression of myeloid-derived suppressor cells (M-MDSCs specifically) before and after induction chemotherapy in pediatric patients with diagnosis of de novo B-cell acute lymphoblastic leukemia (B-ALL) and, moreover, verify whether the chemotherapeutic treatment has any effect on these cells. Peripheral blood (PB) and bone marrow (BM) samples were collected from 15 untreated and randomly pediatric patients. The age ranged from 1 to 17 years, with an average of 8.5 years. The expression of M-MDSCs was evaluated at diagnosis and in the end of induction chemotherapy by flow cytometry. Our data showed an increase of M-MDSCs expression in 60% (9/15) of the patients at the end of the induction therapy, in both evaluated compartments. These data were statistically significant for both bone marrow and peripheral blood analysis, p=0,0012 and p=0,0006, respectively. However, we were not able to associate the increase in M-MDSCS expression with age, gender, risk stratification and genetic findings. In resume, the increase in MMDSC expression was observed in the end of induction chemotherapy, which leads us to believe that these changes probably could have been induced by the inflammatory process engendered by the cytotoxic treatment or by drugs used in the chemotherapy treatment. The data presented in our study suggest that M-MDSCs expression should be evaluated in the next revision of the GBTLI protocol (brazilian group for the treatment of childhood leukemias), since it may be useful to guide new therapeutic approaches contemplating immunomodulatory drugs that act in the depletion of these cells. A leucemia linfoblástica aguda (LLA) é uma doença maligna caracterizada por proliferação clonal e acúmulo de células progenitoras que estão envolvidas na diferenciação de células linfóides na medula óssea e, consequentemente, na supressão da hematopoiese normal e na substituição de elementos normais, afetando outros órgãos, como fígado, baço, nódulos linfáticos, timo, testículos, sistema nervoso central e meninges. O sucesso no tratamento da LLA-B pediátrica aumentou consideravelmente nas últimas décadas e novas estratégias de tratamento e manejo alcançaram uma taxa de sobrevida livre de doença de mais de 90% para pacientes pediátricos. Apesar disso, muitos pacientes apresentam recidiva da doença após a resposta inicial e este evento pode estar associadas à modulação imunológica no local do tumor. De fato, no microambiente tumoral, a imunossupressão é um evento comum e resulta da inibição de células imunes ativadas e da geração de células com uma capacidade imunossupressora mais forte, denominadas células supressoras derivadas da linhagem mielóide (MDSCs). As MDSCs representam uma população heterogênea de células mielóides imaturas (IMCs) que derivam de um progenitor mielóide comum e que possuem forte atividade imunossupressora sobre a funcionalidade das células T CD8+ e das células NK (natural killer). A presença dessas células no microambiente tumoral foi associada à progressão tumoral, angiogênese, invasão local, metástase e resistência quimioterápica. O objetivo deste estudo foi avaliar a expressão de células supressoras derivadas da linhagem mielóide (MMDSCs especificamente) antes e após a quimioterapia de indução em pacientes pediátricos com diagnóstico de leucemia linfoblástica aguda de células precursoras B (LLA-B) e, além disso, verificar se o tratamento quimioterápico possui qualquer efeito sobre estas células. Amostras de sangue periférico (PB) e medula óssea (BM) foram coletadas de 15 pacientes pediátricos não tratados e selecionados de forma randômica. A idade variou entre 1 e 17 anos, com média de 8,5 anos. A expressão de M-MDSCs foi avaliada no momento do diagnóstico e no final da quimioterapia de indução por citometria de fluxo. Nossos dados mostraram um aumento da expressão de M-MDSCs em 60% (9/15) dos pacientes ao final da terapia de indução, em ambos os compartimentos avaliados. Esses dados foram estatisticamente significativos para análise realizada em medula óssea e em sangue periférico, p=0,0012 e p= 0,0006, respectivamente. No entanto, não conseguimos associar o aumento na expressão de M-MDSCS com as variáveis idade, sexo, estratificação de risco e achados genéticos. Em resumo, o aumento da expressão de MMDSC foi observado ao final da quimioterapia de indução, o que nos leva a acreditar que essas alterações, provavelmente, possam ter sido induzidas pelo processo inflamatório gerado pelo tratamento citotóxico ou pelos fármacos utilizados no tratamento quimioterápico. Os dados apresentados em nosso estudo sugerem que a expressão de M-MDSCs deve ser avaliada na próxima revisão do protocolo GBTLI (grupo brasileiro para o tratamento de leucemias infantis) pois pode ser útil para orientar novas abordagens terapêuticas contemplando drogas imunomoduladoras que atuam na depleção dessas células.

Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Faculdade em Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde, 2015. Pacientes portadores de carcinoma espinocelular (CEC) de cabeça e pescoço apresentam melhora na sobrevida com o diagnóstico correto da extensão tumoral e do estadiamento inicial. Atualmente, a avaliação da resposta terapêutica precoce dos pacientes com CEC de cabeça e pescoço tem estado em evidência, sobretudo pela possibilidade de mudança de conduta e manejo adequado destes pacientes, com melhor custo-efetividade e redução da morbimortalidade. Neste cenário, a PETCT com FDG-18F tem sido estudada com o intuito de avaliar a resposta terapêutica precoce após tratamento neoadjuvante (quimioterapia de indução) e/ou quimiorradioterapia definitiva. Tivemos como objetivo avaliar o valor preditivo da PET-CT com FDG-18F após 1 ciclo de quimioterapia de indução (TPF) em pacientes com CEC de cabeça e pescoço. Foram incluídos, neste estudo prospectivo, 8 pacientes com diagnóstico recente de CEC de cabeça e pescoço em estágio avançado e sem tratamento prévio no período de outubro de 2010 e março de 2011. Todos os pacientes realizaram um exame basal (PET1) e outro imediatamente antes do segundo ciclo de quimioterapia de indução (PET2). Foi avaliada a resposta clínica e resposta metabólica tumoral precoces divididos em 2 grupos (grupo 0 = não respondedores; grupo 1 = respondedores) e comparadas com a sobrevida global. Foi possível analisar os parâmetros volumétricos através de regiões de interesse (ROI) e volumes de interesse (VOI) de todos os exames. Na tentativa de determinar qual o melhor parâmetro metabólico preditivo de resposta terapêutica, os valores SUVmax, SUVmed, MTV40, TLG40 foram analisados de acordo com os critérios do EORTC e comparados entre si. A análise da sobrevida mostra que os respondedores têm maior expectativa de vida do que os não respondedores. A curva ROC mostrou que nenhum dos parâmetros metabólicos apresentou desempenho significativo. Entretanto, a análise de regressão mostrou que o SUVmax pode ser considerado um fator preditivo de resposta terapêutica precoce com um p < 0.05. Concluímos que o SUVmax pode ser usado como preditivo de resposta terapêutica precoce. Contudo, estudos com amostras maiores são necessárias para confirmar este achado. Patients with head and neck squamous cell carcinoma (SCC) have improved survival with the diagnosis of tumor extension and initial staging. Currently, the evaluation of early therapeutic response of patients with head and neck SCC has been in evidence, especially the possibility of changing the management of these patients, with improved cost-effectiveness and reduced morbidity and mortality. In this scenario, the PET-CT with 18F-FDG has been studied in order to evaluate early therapeutic response after neoadjuvant treatment (induction chemotherapy and / or chemoradiotherapy). We aimed to assess the predictive value of PET-CT with 18FFDG after first induction chemotherapy cycle (TPF) in patients with SCC of the head and neck. Eight patients with newly diagnosed CEC head and neck at an advanced stage and without prior treatment were included in this prospective study between October 2010 and March 2011. All patients underwent baseline scan (PET1) and another scan just before the second induction chemotherapy cycle (PET2). Patients were divided in 2 groups (group 0: non-responders; group 1: responders). The overall survival, clinical response and early tumor metabolic response were evaluated. The volumetric parameters were defining through regions of interest (ROI) and volumes of interest (VOI) for all scans (16) except one which presented a complete metabolic response. In an attempt to determine the best metabolic parameter predictive of therapeutic response, the SUVmax, SUVmed, MTV40, TLG40 were analyzed according to the criteria of the EORTC and compared to each other. The analysis of survival showed that responders have higher life expectancy than non-responders. The ROC curve showed that none of the metabolic parameters showed a significant performance. However, regression analysis showed the SUVmax might be considered a predictive factor of early therapeutic response with a p

Acute myeloid leukemia is a hematopoietic stem cell neoplastic disease associated with high morbidity and mortality. The presence of FLT3 internal tandem duplication mutations leads to high rates of relapse and decreased overall survival. Patients with FLT3 internal tandem duplication are normally treated with hematopoietic stem cell transplantation in first complete remission. Nevertheless, the incidence of post-transplant relapse is considerable in this group of patients, and the management of this clinical condition is challenging. The report describes the outcomes of patients with FLT3 internal tandem duplication positive acute myeloid leukemia who relapsed after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation and were treated with the combination of re-induction chemotherapy, donor lymphocyte infusion, sorafenib and azacitidine. Three cases are described and all patients achieved prolonged complete remission with the combined therapy. The combination of induction chemotherapy followed by donor lymphocyte infusion, and the maintenance with azacitidine and sorafenib can be effective approaches in the treatment of post-hematopoietic stem cell transplant and relapsed FLT3 internal tandem duplication positive acute myeloid leukemia patients. This strategy should be further explored in the context of clinical trials. RESUMO A leucemia mieloide aguda é uma doença neoplásica de células-tronco hematopoiéticas com alta morbimortalidade. A presença de mutações de duplicação em tandem de FLT3 leva a altas taxas de recorrência e a menor sobrevida global. Os pacientes com duplicação em tandem de FLT3 são normalmente tratados com transplante de células-tronco hematopoiéticas na primeira remissão completa. No entanto, a incidência de recidiva pós-transplante é considerável neste grupo de pacientes, e a conduta, nestes casos, é um desafio. O relato descreve os resultados do tratamento de pacientes com leucemia mieloide aguda positiva e duplicação em tandem de FLT3 que recidivaram depois do transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas e que foram tratados com combinação de quimioterapia de reindução, infusão de linfócitos de doador, sorafenib e azacitidina. São descritos três casos, e todos os pacientes apresentaram remissão completa prolongada com a terapia combinada. A combinação de quimioterapia de indução, seguida de infusão de linfócitos do doador, e a manutenção com azacitidina e sorafenib podem ser abordagens eficazes no tratamento da recorrência pós-transplante em pacientes com leucemia mieloide aguda e duplicação em tandem de FLT3. Essa estratégia deve ser mais explorada no contexto de ensaios clínicos.

O câncer é a primeira causa de mortes por doença, após 1 ano de idade, até o final da adolescência, excetuando aquelas relacionadas aos acidentes e à violência. A Leucemia Linfoide Aguda (LLA) afeta células linfoides e agrava-se rapidamente. São os tumores mais frequentes na infância e representam um terço de todas as neoplasias malignas nesta faixa etária. Em média, a taxa de cura excede 70%, todavia, apesar dos avanços das últimas décadas, os índices de crianças que apresentam recidiva da doença continua significativo. Danos endógenos ao DNA ocorrem numa frequência altíssima, além dos danos causados por terapias antitumorais. Alteração no reparo ao dano do DNA pode induzir mecanismos de resistência ao tratamento quimioterápico, resultando em aumento do reparo de lesões do DNA. Reparo por Excisão de Nucleotídeos (NER) é a via de reparo de DNA mais versátil e flexível nas células. Seus componentes estão sendo estudados como biomarcadores de prognóstico e terapias-alvo. No entanto, alguns relatórios têm abordado danos de DNA em Leucemia Linfoide Aguda (LLA) pediátrica. Neste estudo, realizamos um estudo de acompanhamento observacional em pacientes pediátricos para avaliar os danos do DNA pelo Ensaio Cometa Alcalino e expressão gênica da via de NER durante a indução da quimioterapia. Amostras de medula óssea (MO) ao diagnóstico, dia 15 (D15) e 30 (D30) do tratamento foram coletadas de 28 pacientes com LLA. Não houve aumento no índice de dano. No entanto, houve uma redução de células com baixo danos na comparação do D35 com o diagnóstico. Este resultado se confirmou em pacientes que apresentaram doença residual mínima positiva. A via de NER permaneceu constante, no entanto, em um único paciente, foi observada uma diminuição significativa da expressão dos genes, talvez devido ao silenciamento ou a regulação negativa das vias de reparo. Níveis de danos e reparação do DNA podem influenciar o resultado clínico, estar envolvidos na resistência aos fármacos e potencializar o risco de recidiva. Este é o primeiro estudo que avalia o dano ao DNA em amostras de MO de pacientes pediátricos com LLA. Apesar do pequeno número de pacientes alocados para o estudo, a partir dos achados é possível concluir que complexos de reparo merecem ser investigados a curto e a longo prazo. Acompanhamento dos resultados do paciente vai ajudar a elucidar a implicação dos nossos achados em taxas de cura e de recidiva. Cancer is the leading cause of death by disease after 1 year old until the end of adolescence, except those related to accidents and violence. Acute Lymphoid Leukemia (ALL) affects lymphoid cells and worsens quickly. They are the most frequent tumors in childhood and account for a third of all malignancies in this age group. On average, the cure rate exceeds 70%, however, despite the progress of recent decades, rates of children with disease recurrence remains significant. Endogenous DNA damage occurs at a very high frequency, in addition to the damage caused by anti-tumor therapies. Change in the repair of DNA damage can induce resistance mechanisms to chemotherapy, resulting in increased repair of DNA lesions. Nucleotide Excision Repair (NER) pathway is the more versatile and flexible DNA repair in cells. Its components are being studied as prognostic biomarkers and targeted therapies. However, there are some reports of DNA damage in pediatric Acute Lymphoid Leukemia (ALL). In this study, we conducted an observational follow-up study in pediatric patients to assess DNA damage by alkaline comet assay and gene expression of NER pathway during induction chemotherapy. Bone marrow (BM) samples at diagnosis, 15th (D15) and 30th (D30) of treatment were collected from 28 patients with ALL. There was no increase in damage index. However, there was a reduction of cells with low damage in comparison to the D35 diagnosis. This result was confirmed in patients with positive minimal residual disease. The NER pathway remained constant, however, in one patient, a significant decrease of gene expression was observed perhaps due to the silencing or down-regulation of repair pathways. Damage levels and DNA repair can influence the clinical result and may be involved in drug resistance and enhance the risk of recurrence. This is the first study to assess DNA damage in BM samples of pediatric patients with ALL. Despite the small number of patients allocated to the study, from the findings we conclude that repair complex deserves to be investigated in the short and long term. Monitoring patient’s outcomes will help to access the implication of our findings in cure and relapse rates.

Orientador : Profª. Drª. Betina Werner Coorientador : Profª. Fabiane Mulinari-Brenner Dissertação (mestrado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Medicina Interna. Defesa : Curitiba, 06/12/2016 Inclui referências : f. 69-73 Resumo: Alopecia permanente após transplante de medula óssea é rara, porém cada vez mais casos têm sido descritos, tipicamente envolvendo altas doses de quimioterápicos usados em regimes de condicionamento para o transplante. O bussulfano, classicamente associado a casos de alopecia irreversível, permanece relacionado aos casos recentes. A patogênese envolvida na queda dos fios ainda não está clara e há poucos estudos disponíveis. Além dos agentes quimioterápicos, outro fator que pode estar implicado como causa é a doença do enxerto contra hospedeiro crônica. No entanto, não há ainda critérios histopatológicos e dermatoscópicos definidos para diagnóstico. Os objetivos do trabalho foram avaliação clínica, histológica e dermatoscópica de casos de alopecia permanente após transplante de medula óssea, identificando características de alopecia permanente como manifestação de doença do enxerto contra hospedeiro crônica, e distinção de casos de alopecia permanente induzida por quimioterapia. Métodos: foram utilizados dados coletados de prontuários de doze pacientes, com descrição das características clínicas e revisão de lâminas e blocos de biópsias, e de dermatoscopias de couro cabeludo. Dois padrões histológicos distintos foram encontrados: o primeiro, semelhante à alopecia androgenética, não cicatricial, e outro semelhante ao líquen plano pilar, cicatricial. O primeiro padrão corrobora dados da literatura de casos de alopecia permanente induzida por agentes quimioterápicos, e o segundo é compatível com manifestação de doença do enxerto contra hospedeiro crônica em couro cabeludo, com achados ainda não descritos histologicamente. Foram observados dois padrões dermatoscópicos, com correlação histopatológica. Os resultados contribuem para elucidação dos fatores envolvidos nestes casos. Palavras-chave: Alopecia; Quimioterapia; Quimioterapia de indução; Transplante de medula óssea Abstract: Permanent alopecia after bone marrow transplantation is rare, but a myriad of cases have been described, typically involving high doses of chemotherapeutic agents used in the conditioning regimen for the transplant. Busulfan, classically described in cases of irreversible alopecia, remains associated in recent cases. The pathogenesis involved in hair loss is not clear and there are few studies available. In addition to chemotherapeutic agents, another factor that has been implicated as a cause is chronic graft-versus-host disease. However, there are no histopathological and dermoscopic criteria for defining diagnosis yet. The aim of this study is to evaluate clinical, histological and dermoscopic aspects in cases of permanent alopecia after bone marrow transplantation, identifying features of permanent alopecia as a manifestation of chronic graft-versus-host disease, and distinguish from cases of permanent chemotherapy-induced alopecia. Data were collected from medical records of 12 patients, with description of the clinical features and review of glass slides and paraffin blocks of biopsies, and scalp dermoscopies. Two distinct histological patterns were found: the first one similar to androgenetic alopecia, nonscarring pattern, and another similar to lichen planopilaris, scarring alopecia. The first pattern corroborates the literature cases of permanent alopecia induced by chemotherapeutic agents, and the second is compatible with manifestation of chronic graft-versus-host disease on scalp, with findings that have not been described yet. Two dermoscopic patterns were observed, with histopathologic correlation. The results contribute to the elucidation of the factors involved in these cases. Keywords: Alopecia; Bone marrow transplantation; Drug therapy; Induction Chemotherapy

Acute myeloid leukemia is a hematopoietic stem cell neoplastic disease associated with high morbidity and mortality. The presence of FLT3 internal tandem duplication mutations leads to high rates of relapse and decreased overall survival. Patients with FLT3 internal tandem duplication are normally treated with hematopoietic stem cell transplantation in first complete remission. Nevertheless, the incidence of post-transplant relapse is considerable in this group of patients, and the management of this clinical condition is challenging. The report describes the outcomes of patients with FLT3 internal tandem duplication positive acute myeloid leukemia who relapsed after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation and were treated with the combination of re-induction chemotherapy, donor lymphocyte infusion, sorafenib and azacitidine. Three cases are described and all patients achieved prolonged complete remission with the combined therapy. The combination of induction chemotherapy followed by donor lymphocyte infusion, and the maintenance with azacitidine and sorafenib can be effective approaches in the treatment of post-hematopoietic stem cell transplant and relapsed FLT3 internal tandem duplication positive acute myeloid leukemia patients. This strategy should be further explored in the context of clinical trials.