Search

Rastvorljivost predstavlja maksimalnu količinu supstance koja se može rastvoriti u određenoj zapremini odgovarajućeg rastvarača. Rastvorljivost je važan fizičko-hemijski parametar koji utiče na biodostupnost biološki aktivnih jedinjenja. Jedan od najvaţnijih aspekata u dizajnu i razvoju lekova je upravo povećanje rastvorljivosti i biodostupnosti biološki aktivnih jedinjenja. Cilj ovog rada bio je ispitivanje uticaja načina mešanja na rastvorljiovst lekova, konkretno ibuprofena, kao predstavnika kiselina, i nortriptilina, kao predstavnika baza (u obliku nortriptilin-hidrohlorida). Ibuprofen je derivat propionske kiseline i koristi se kao analgetik. Nortriptilin-hidrohlorid spada u grupu tricikličnih antidepresiva i koristi se u lečenju depresije. Na rastvorljivost supstance utiče dosta faktora. Među najvažnijim su pH vrednost, sastav čvrste faze, temperatura, jonska sila, puferi, vreme uspostavljanja ravnoteže, kao i način razdvajanja faza prilikom određivanja rastvroljivosti. U ovom radu ispitivan je uticaj načina uspostavljanja ravnoteže u heterogenom sistemu mešanjem ili mućkanjem na rastvorljivost ispitivanih supstanci. pH-Zavisna rastvorljivost pomenutih lekova proučavana je primenom pH-Ramp shake-flask metode, mešanjem na magnetnoj mešalici i mućkanjem na rotatoru. Koncentracija supstanci u rastvoru, nakon uspostavljanja stabilne ravnoteže i nakon razdvajanja faza, određena je primenom UV/VIS spektrofotometrije, dok su vrednosti ravnotežnih konstanti (logS, logS0, logK2) određene pomoću programa pDISOL-X. Analizom dobijenih razultata primećeno je da su vrednosti sopstvene rastvorljivosti više u kojim su uzorci mućkani u odnosu na uzorke koji su mešani, ali razlika nije statistički značajna. Primećeno je i da je preciznost dobijenih rezultata prilikom određivanja rastvorljivosti uz mućkanje neznatno veća u odnosu na određivanje uz mešanje. Na osnovu dobijenih rezultata može se zaključiti da način mešanja/mućkanja ne utiče značajnije na određivanje rastvorljivost

Cilj ovog rada je ispitivanje uticaja „koncentracije suspenzije“ (odnos mase ispitivane supstance i zapremine suspenzije) na transformacije koje se odvijaju u čvrstoj fazi i širinu pHmax – pHmin opsega prilikom određivanja termodinamičke rastvorljivosti nortriptilinhidrohlorida, atorvastatin-kalcijuma i prokain-hidrohlorida. Rastvorljivost ispitivanih jedinjenja određena je primenom pH-Ramp shake-flask metode. Koncentracija nortriptilinhidrohlorida određena je HPLC-UV/VIS metodom, koncentracija prokain-hidrohlorida je određena spektrofotometrijski, dok je koncentracija atorvastatin-kalcijuma određena pomoću obe pomenute metode. Eksperimentralni podaci obrađeni su u programu pDISOL–XTM (in- ADME Research). Određene su sopstvene rastvorljivosti nortriptilina i atorvastatina, kao i proizvodi rastvorljivosti nortriptilin-hidrohlorida, nortriptilin-hidrogenfosfata i atorvastatinkalcijuma. Pokazalo se da sa porastom „koncentracije suspenzije“ dolazi do porasta širine opsega u kom se odvijaju transformacije u čvrstoj fazi: – pHmax – pHmin. Ovi rezultati su izuzetno važni za razvoj formulacije leka, posebno u slučaju jonizujućih slabo rastvorljivih lekova. Detaljno ispitivanje pHmax – pHmin oblasti može da poboljša optimizaciju formulacije proizvoda i da posluži kao osnova za uspešno predviđanje efikasnosti leka u uslovima in vivo, što je od posebnog značaja za ranu fazu dizajna i razvoja lekova.

Cilj ovog završnog rada bio je sinteza ibuprofenskog derivata fuleropirolidina i određivanje njegovih fizičko-hemijskih parametara poput kiselinske konstante, rastvorljivosti i lipofilnosti. Sinteza je urađena u dva koraka: u prvom je izvedena esterifikacija ibuprofena p-hidroksibenzaldehidom uz aktivaciju pomoću DCC, dok je u drugom koraku fuleropirolidinski derivat sintetisan [3+2]-cikloadicijom azometinskog ilida, formiranog iz sarkozina i prethodno sintetisanog estra ibuprofena, na fuleren (C60) (Prato-va reakcija). Kako određivanje pKa vrednosti nije bilo moguće klasičnim potenciometrijskim kiselinsko-baznim titracijama ili spektrofotometrijski, zbog izuzetno niske rastvorljivosti sintetisanog fuleropirolidina u vodi, vrednost kiselinske konstante je određena specifičnom Dissoluion template titracijom. Istim eksperimentom je određena i rastvorljivost. Dobijene eksperimentalne tačke obrađene su pomoću softverskog paketa pS u cilju izračunavanja odgovarajućih ravnotežnih konstanti. Pokazano je da dobijeni Bjerrum-ovi dijagrami mogu biti opisani pomoću dva modela ravnoteža, pri čemu drugi model pored jonizacije i taloženja uzima u obzir i formiranje agregata u rastvoru. Dobijene pKa vrednosti (6,7±0,2 (model: jonizacija i taloženje) i 7,50±0,06 (model: jonizacija, taloženje i agregacija)) su u opsegu literaturnih vrednosti za slične fuleropirolidine. Sa druge strane, na osnovu modela koji uzima u obzir i agregaciju dobijena je nešto drugačija vrednost sopstvene rastvorljivosti (logS0 = –5,43±0,06) u odnosu na model koji uključuje samo jonizaciju i taloženje (logS0 = –4,02±0,09). Lipofilnost je, zbog niske rastvorljivosti ispitivanog jedinjenja u n-oktanolu, određena u sistemima CHCl3/H2O i n-heksan/H2O. Na osnovu dobijenih vrednosti (logPCHCl3 = 2,5±0,2; logPheks = 1,5±0,3) zaključuje se da je sintetisani fuleropirolidinski derivat ibuprofena izuzetno lipofilan, što je u skladu sa očekivanjima.

Cilj ovog završnog rada bio je ispitivanje uticaja slabih organskih kiselina na rastvorljivost klofazimina, teško rastvornog antibiotika sa potencijalnom inhibitornom aktivnošću na SARS-CoV-2 virus. Rastvorljivost je određivana primenom shake-flask metode zasićenja, mešanjem rastvora odgovarajuće slabe organske kiseline i čvrstog klofazimina. Koncentracija leka u rastvoru nakon uspostavljanja ravnoteže u heterogenom sistemu određivana je pomoću HPLC-UV tehnike. Pokazalo se da glutarna, jabučna i vinska kiselina imaju značajniji uticaj na porast rastvorljivosti klofazimina u poređenju sa limunskom, malonskom i maleinskom kiselinom iste molarne koncentracije. Variranjem koncentracija slabih organskih kiselina u opsegu 1×10-2 – 5 M uočeno je da sa povećanjem koncentracije kiseline raste i rastvorljivost klofazimina. Najveća rastvorljivost leka postignuta je u 5 M glutarnoj kiselini (10,68 mg/mL). Eksperimenti su pokazali i da različito vreme mešanja tokom uspostavljanja ravnoteže u heterogenom sistemu (1–24 h) uglavnom nema presudan uticaj na rastvorljivost ovog leka.

Cilj ovog završnog rada bio je ispitivanje uticaja „koncentracije suspenzije“ (izraţenog kao odnos mase ispitivane supstance i zapremine suspenzije) na transformacije u čvrstoj fazi i širinu pHmax-pHmin opsega prilikom odreĎivanja termodinamičke rastvorljivosti nortriptilin hidrohlorida i atorvastatin-kalcijuma. Rastvorljivost ispitivanih jedinjenja u zavisnosti od pH vrednosti na 25±1⁰C odreĎena je primenom pH-Ramp shake-flask metode. Koncentracije jedinjenja u rastvoru nakon uspostavljanja ravnoteţe u heterogenom sistemu odreĎene su spektrofotometrijski. Eksperimentralni podaci obraĎeni su u programu pDISOL–X TM (in-ADME Research). U ovom radu je primećeno da sa porastom „koncentacije suspenzije“ dolazi do porasta širine opsega pHmax-pHmin u kome se dešavaju transformacije u čvrstoj fazi. Osim toga, sa porastom koncentracije suspenzije dolazi do povećanja stepena prezasićenja u ovoj pH oblasti. Prezasićenje je karakteristično za pHmax oblast zavisi od oblika u kome se supstanca nalazi. Ova ispitivanja i rezultati su od posebnog značaja u proučavanju pH-zavisne rastvorljivosti i mogu biti vrlo korisni prilikom pripreme formulacije lekova koji se koriste u obliku soli i predviĎanja njene uspešnosti u in vivo uslovima. Kiselinske konstante ispitivanog jedinjenja, pH vrednost sredine na mestu dodelovanja i pHmax-pHmin oblast imaju veliki uticaj na potencijalne transformacije u čvrstoj fazi, pa ujedno i na rastvorljivost leka na mestu delovanja.

Rastvorljivost se definiše kao maksimalna koncentracija rastvorene supstance u nekom rastvaraču na određenoj temperaturi. Rastvorljivost predstavlja važan fizičko-hemijski parameter koji utiče na biodostupnost biološki aktivnih jedinjenja. Povećanje rastvorljivosti i biodostupnosti biološki aktivnih jedinjenja je najvažniji aspekt u dizajnu i razvoju lekova. Klofazimin je derivat iminofenazina i koristi se u lečenju lepre i tuberkuloze. Cilj ovog završnog rada bio je ispitivanje uticaja glutarne i metansulfonske kiseline na rastvorljivost klofazimina, teško rastvornog leka. Rastvorljivost klofazimina određena je u prisustvu glutarne kiseline na dva načina: Rastvorljivost klofazimina određena je u prisustvu glutarne kiseline na dva načina: 1) topljenjem smeša klofazimina i glutarne kiseline u različitim molskim odnosima, a zatim naknadnim rastvaranjem u vodi i 2) primenom pH-Ramp shake-flask metode. Ispitivanje uticaja metansulfonske kiseline na rastvorljivost klofazimina izvođena je primenom pH-Ramp shake-flask metode. Primećeno je da rastopi klofazimina i glutarne kiseline imaju veću rastvorljivost od čvrstih smeša koje nisu topljene, što dovodi do povećanja rastvorljivosti. Primećena je i veća rastvorljivost klofazimina u prisustvu glutarne kiseline u odnosu na prisustvo metansulfonske kiseline.

Apsorpcija lekovite supstance iz gastrointestinalnog trakta zavisi od brojnih meĎusobno povezanih fizičkohemijskih, fizioloških, biofarmaceutskih i farmaceutsko-tehnoloških faktora. Primena savremenih tehnika za naprednu analizu podataka moţe da doprinese mehanističkom razumevanju fenomena uključenih u apsorpciju lekova i identifikaciji faktora od kojih ona zavisi. Osnovni cilj istraţivanja bio je procena mogućnosti primene različitih tehnika za naprednu analizu podataka u biofarmaceutskoj karakterizaciji lekova kroz razvoj i validaciju modela za predviĎanje permeabilnosti, identifikaciju kritičnih vrednosti faktora od kojih zavisi apsorpcija i mogućnost predviĎanje uticaja hrane. Napredna analiza podataka sprovedena je na uzorku od 128 model supstanci grupisanih u tri seta podataka na osnovu opseţne analize dostupnih informacija o njihovim fizičkohemijskim, biofarmaceutskim i farmakokinetičkim karakteristikama. Primenom hijerarhijskog klasterovanja na glavnim komponentama pokazano je da je permeabilnost najvaţniji faktor za predviĎanje apsorpcije lekovitih supstanci nakon oralne primene. Kao osnov za klasifikaciju identifikovane su dve vrednosti koeficijenta permeabilnosti, 1 × 10-4 i 2,7 × 10-4 cm/s, što ukazuje na ternerni sistem klasifikacije i postojanje posebne grupe lekovitih supstanci sa umerenom permeabilnošću. Primenom algoritma slučajnih šuma razvijen je i validiran model koje je pokazao umerenu sposobnost predviĎanja efekta hrane na apsorpciju (kappa vrednost > 0,4). Četiri lekovite supstance za koje se u literaturi navodi da pokazuju nisku rastvorljivost i nisku permeabilnost (aciklovir, furosemid, valsartan i norfloksacin) su okarakterisane primenom fiziološki zasnovanih farmakokinetičkih modela u kombinaciji sa rezultatima in vitro ispitivanja brzine rastvaranja. Dobijeni rezultati ukazuju da su postojeći kriterijumi na kojima se zasniva procena rastvorljivosti u okviru Biofarmaceutskog sistema klasifikacije previše strogi i da ih je potrebno modifiko, The absorption of drugs from gastrointestinal tract depends on a number of interrelated physicochemical, physiological, biopharmaceutical and formulation factors. The application of modern advanced data analysis techniques can contribute to a mechanistic understanding of the phenomena involved in drug absorption and the identification of the factors on which it depends. The main goal of the research was to evaluate the possibility of applying different advanced data analysis techniques in biopharmaceutical characterization of drugs through the development and validation of models for predicting permeability, identification of critical values of factors on which absorption depends and the possibility of predicting food effects. Advanced data analysis was performed on a sample of 128 model drug substances grouped into three data sets based on the extensive analysis of the available data on their physicochemical, biopharmaceutical and pharmacokinetic characteristics. The application of hierarchical clustering on principal components has shown that permeability is the most important factor for predicting the absorption of drugs after oral administration. Two values of the permeability coefficient, 1 × 10-4 and 2.7 × 10-4 cm/s, were identified as the basis for classification, which indicates the ternary classification system and the existence of a separate group of drugs with moderate permeability. Using a random forest algorithm, the model was developed and validated that showed a moderate ability to predict the effect of food on absorption (kappa value > 0.4). Four drugs reported in the literature to show low solubility and low permeability (acyclovir, furosemide, valsartan and norfloxacin) were characterized using physiologically based pharmacokinetic models in combination with the results of in vitro dissolution studies. The obtained results indicate that the existing criteria on which the solubility assessment is based within the Biopharmaceutical Classification Sys

nisku rastvorljivost u vodi/gastrointestinalnim (GI) tečnostima, koja je ograničavajući faktor za apsorpciju, a samim tim i biološku raspoloživost lekovite supstance. Jedan od pristupa za prevazilaženje ovog problema je izrada lipidnih formulacija, u koje spadaju i samomikroemulgujući sistemi (SMEDDS). Simvastatin je lekovita supstanca iz grupe statina, koja se koristi za snižavanje koncentracije holesterola u krvi, poseduje i vaskuloprotektivna svojstva, a najnovija istraživanja pokazuju i da ispoljava određenu efikasnost u lečenju tumora dojke, kolona i prostate. Zbog niske biološke raspoloživosti simvastatina nakon peroralne primene tableta sa trenutnim oslobađanjem, jedinog farmaceutskog oblika sa simvastatinom na tržištu, sve je veća potreba za razvojem savremenih nosača koji bi omogućili veću biološku raspoloživost ove lekovite supstance. Stoga, sveobuhvatni cilj ove doktorske disertacije je bio razvoj novih lipidnih formulacija sa aspekta potencijalne primene kao nosača nove generacije za peroralnu primenu simvastatina i njihova fizičkohemijska i biofarmaceutska karakterizacija. U prvoj fazi istraživanja formulisani su tečni SMEDDS, kao potencijalni nosači za peroralnu primenu simvastatina, koji omogućavaju povećanje rastvorljivosti i brzine rastvaranja ove lekovite supstance. Od ukupno 54 različite kombinacije ulja (oleoil makrogol-6 gliceridi, propilenglikol monokaprilat, propilenglikol monolaurat), surfaktanta (kaprilokaproil makrogol-8 gliceridi) i kosurfaktanta (polisorbat 80 ili makrogol 15 hidroksistearat), odabrani su uzorci koji su odgovarali kriterijumima za SMEDDS u pogledu brzine samoemulgovanja (< 1 min), robusnosti prema razblaživanju (transparencija ˃ 99%), veličine kapi (< 100 nm) i raspodele veličine kapi (PDI < 0,2), kao i prihvatljive stabilnosti tokom šestomesečnog skladištenja na sobnoj temperaturi (22 ± 2 °C). Simvastatin se iz odabranih tečnih SMEDDS oslobađao brzo, čime je potvrđeno da se formulisanjem tečnih SMEDDS značajno povećava b, More than 50% of the marketed drugs and approximately 90% of new drug entities are poorly soluble in water/gastrointestinal (GI) fluids, which is a limiting factor for their absorption and bioavailability. One of the approaches to overcome this issue is based on the design of lipid-based drug delivery systems, including self-microemulsifying drug delivery systems (SMEDDS). Simvastatin belongs to statins, the class of drugs used to lower cholesterol levels in the blood; it also has vasculoprotective properties, and recent research shows that simvastatin exhibits certain activity in the treatment of breast, colon and prostate cancer. Due to low bioavailability of this drug following oral administration of immediate-release tablets, the only dosage form of simvastatin available on the market, there is a growing need for the development of modern carriers that would improve its oral bioavailability. Therefore, the overall aim of this doctoral dissertation was to develop novel lipid-based drug delivery systems as carriers for oral administration of simvastatin, along with their physicochemical and biopharmaceutical characterization. In the first phase of the study, liquid SMEDDS were formulated, as potential carriers for oral administration of simvastatin, which improved the drug solubility and dissolution rate. Out of 54 different combinations of oils (oleoyl macrogol-6 glycerides, propylene glycol monocaprylate, propylene glycol monolaurate), surfactant (caprylocaproyl macrogol-8 glycerides) and cosurfactant (polysorbate 80 or macrogol 15 hydroxystearate), only formulations with acceptable selfemulsification rate (< 1 min), robustness to dilution (transparency ˃ 99%), droplet size (< 100 nm) and polydispersity index (PDI < 0.2), which proved to be stable during six-month storage at room temperature (22 ± 2 °C) were selected. Simvastatin was rapidly released from the selected liquid SMEDDS, confirming that liquid SMEDDS significantly improved the dissolution ra

Imipramin-hidrohlorid (ImiHCl) i amitriptilin-hidrohlorid (AmiHCl) su površinski aktivni, u vodenoj sredini slabo rastvorni lekovi iz grupe tricikličnih antidepresiva, koji mogu formirati submicelarne agregate u slabo kiseloj sredini. Zbog prisustva bočnog lanca alkilamina ovi molekuli se ponašaju nalik surfaktantima. Ukoliko je koncentracija supstance u rastvoru iznad određene koncentracije može doći do formiranja agregata (tzv. micela). Ta granična koncentracija iznad koje dolazi do formiranja micela naziva se kritična micelarna koncentracija (kmk). U ovom završnom radu korišćene su konduktometrijske titracije za određivanje kmk ImiHCl i AmiHCl. Specifična provodljivost, merena je na konstantnoj temperaturi od 25±1 °C, u rastvorima NaH2PO4 i NaCl. Takođe, određena je rastvorljivost ImiHCl i AmiHCl u rastvorima sa i bez pufera, u prisustvu fiziološki relevantne koncentracije hlorida, primenom pH-Ramp Shake-Flask metode. Rastvorljivost je određena titracijama polazeći od bazne ka kiseloj sredini, i obrnuto. pH Vrednost je podešena korišćenjem HCl, H3PO4 i/ili NaOH u zasićenim rastvorima fosfatnog pufera. Nakon uspostavljanja stabilnog ravnotežnog stanja (nakon mešanja od 6 h i 18 h sedimentacije), centrifugiranje je korišćeno za odvajanje faza. Koncentracija imipramina i amitriptilina je izmerena pomoću HPLC sa UV/VIS detekcijom.

Rastvorljivost se izražava kao koncentracija supstance u određenoj zapremini rastvarača na određenoj temperaturi i predstavlja važan fizičko-hemijski parametar u ranoj fazi dizajna i razvoja lekova. Nortriptilin-hidrohlorid spada u grupu tricikličnih antidepresiva koji se koriste u lečenju depresije. pH-Zavisna rastvorljivost nortriptilin-hidrohlorida proučavana je primenom pH-Ramp shake-flask metode. Određivanje rastvorljivosti je od velikog značaja, budući da je u digestivnom traktu zastupljen širok opseg pH vrednosti (od jako kisele sredine u želucu do slabo bazne u crevima), pa samim tim visoka rastvorljivost jonizovanog (kiselog ili baznog) oblika supstance omogućava bolju apsorpciju iz digestivnog trakta u krvotok i veću biodostupnost na mestu dejstva. Primenom softverskog paketa pDISOL-X (in-ADME Research, New York, USA) određene su ravnoteže u heterogenom sistemu koji čini nortriptilin-hidrohlorid i fosfatni pufer.

Rastvorljivost aktivnih farmaceutskih supstanci igra veoma vaţnu ulogu u biodostupnosti i aktivnosti lekova. U novije vreme, dolazi do sve veće potraţnje za metodama koje bi mogle efikasno i ekonomično rešiti problem lekova koji su teško rastvorni u vodi. U ovom radu opisana je metoda povećanja rastvorljivosti i brzine rastvaranja zasnovana na kiselinsko-baznim interakcijama. Cilj ovog rada bio je da se poveća brzina rastvaranja haloperidola, fluoksetin–hidrohlorida i olanzapina – lekova koji se ponašaju kao slabe baze, korišćenjem slabe organske kiseline sa kojom izabrana jedinjenja neće nagtraditi soli. Ispitana je brzina rastvaranja haloperidola, fluoksetin-hidrohlorida i olanzapina u kiseloj i baznoj sredini, u prisustvu slabe triprotične organske kiseline (limunska kiselina). Uzorci su pripremljeni uparavanjem vodenih rastvora u kojima je molski odnos leka i limunske kiseline različit. U toku eksperimenta praćenja vremenski zavisne rastvorljivosti, u odreĎenim vremenskim intervalima uzimani su alikvoti rastvora, u kojima je koncentracija leka odreĎena spektrofotometrijski. Konstruisani su grafici zavisnosti koncentracije odgovarajuće supstance (leka) od vremena, na osnovu kojih je se moglo zaključiti da prisustvo limunske kiseline utiče na rastvorljivost ispitivanih lekova. Brzina rastvaranja sva tri leka značajno je poboljšana u prisustvu limunske kiseline.

Solubility is important physicochemical parameter and determines drug stability, bioavailability and therapeutic action. The aim of this study was to examine solubility of nortriptyline hydrochloride in a wide pH range, using pH-Ramp Shake-Flask method, already applied to desipramine hydrochloride [1] and based of recently published recommendations [2]. Solubility was measured in phosphate buffer, in chloride-free media and phoshate-free media, using both nortriptyline base and nortriptyline hydrochloride as starting material. Elemental analysis, termogravimetric analysis, differential scaning calorimetric analysis and powder X-ray diffraction analysis were used for solid precipitate analysis., Rastvorljivost je značajno fizičko-hemijsko svojstvo biološki aktivnih i potencijalno biološki aktivnih supstancija, koje određuje stabilnost, biodostupnost i terapeutsko dejstvo leka. Cilj ovog rada je ispitivanje rastvorljivosti nortriptilin-hidrohlorida, pomoću pH-Ramp Shake-Flask metode, prethodno primenjene na desipramin-hidrohlorid [1]. Eksperimenti su izvedeni prema novim preporukama iz literature [2]. Rastvorljivost je određena u fosfatnom puferu, u sistemu bez hlorida i sistemu bez fosfata, koristeći nortriptilin bazu i nortriptilin-hidrohlorid. Urađena je i katakterizacija čvrste faze pomoću elementalne analize, termogravimetrije, diferencijalne skenirajuće kalorimetrije i difrakcije X-zraka.

Protolitičke ravnoteže sartana (irbesartana, losartana i valsartana) ispitane su bez i u prisustvu surfaktanata različitog naelektrisanja: anjonskog (natrijum-dodecilsulfat ˗ SDS), katjonskog (cetiltrimetilamonijum-bromid ˗ CTAB) i nejonskih (4-oktilfenolpolietoksilat ˗ TX-100 i polioksietilen (23) lauril etar ˗ Brij 35). Sartani su antagonisti angiotenzinskih AT1 receptora koji se koriste u terapiji hipertenzije, srčane insuficijencije i dijabetičke nefropatije. Fizičko-hemijski parametri lekova pKa i rastvorljivost, neophodni za procenu farmakološkog i farmakokinetikog ponašanja, u biosredini mogu imati različite vrednosti u poređenju sa “čisto” vodenom sredinom. Ispitivanjem ovih parametara u uslovima koji su sličniji fiziološkim, stiče se bolji uvid u jonizaciju i rastvorljivost lekova u biosredini. Kao pojednostavljeni simulirajući sistemi za biomembrane u ovom radu su korišćeni rastvori surfaktanata čije micele podražavaju osnovne strukturne i funkcionalne karakteristike biomembrana. U hemijskom pogledu, irbesartan i losartan su amfoliti koji sadrže jedan kiseli centar (tetrazol) i jedan bazni centar (imidazol), dok valsartan sadrži dva kisela centra (tetrazol i karboksilna grupa). Jonizacione konstante su određene potenciometrijski pri konstantnoj jonskoj sili (0,1 M NaCl) i temperaturi 25°C, bez i u prisustvu surfaktanata. Potenciometrijski podaci analizirani su primenom kompjuterskog programa Hyperquad. Zbog male rastvorljivosti sartana u vodi, pKaw vrednosti koje odgovaraju „čisto“vodenoj sredini (bez prisustva surfaktanata) dobijene su ekstrapolacijom praktičnih pKa* vrednosti određenih u smešama metanola i vode, različitog odnosa. Zbog solubilizirajućih efekata surfaktanata, za određivanje jonizacionih konstanti u micelarnoj sredini nisu korišćeni korastvarači. Uticaj surfaktanata na protolitičke ravnoteže procenjen je na osnovu pomeranja pKaapp vrednosti određenih u micelarnoj sredini u odnosu na pKaw vrednosti određenih u „čisto“ vodenoj sredini. U pri, Protolytic equilibria of sartans (irbesartan, losartan, and valsartan) were investigated with and without the presence of differently charged surfactants: anionic (sodium dodecyl sulfate ˗ SDS), cationic (cetyltrimethylammonium bromide ˗ CTAB), and nonionic (4-octylphenol polyethoxylate – TX-100 and polyoxyethylene (23) lauryl ether – Brij 35). Sartans are angiotensin AT1 receptor antagonists used in therapy of hypertension, heart failure, and diabetic nephropathy. The most important physicochemical properties of drugs, the pKa values and solubility, necessary for estimation of pharmacological and pharmacokinetic behavior, may have different values in bioenvironment as compared to the "pure" aqueous solution. By examining these parameters under conditions more similar to physiological ones, a better insight in in vivo ionization and solubility of drugs could be achieved. In this work, micellar solutions of surfactants were used as a simplified biomembrane mimetic systems, because of their nature to mimic the most essential structural and functional properties of biomembranes. From the chemical point of view, irbesartan and losartan are ampholytes containing one acidic center (tetrazole) and one basic center (imidazole), whereas valsartan contains two acidic centers (tetrazole and carboxyl group). The ionization constants were determined potentiometrically at a constant ionic strength (0.1 M NaCl) and temperature 25 °C, with and without the presence of surfactants. Potentiometric data were analyzed using the computer program Hyperquad. Due to the poor water solubility of sartans, the pKaw values, corresponding to a "pure" aqueous media (without the presence of surfactants) were obtained by extrapolating the pKa* values determined in in the different methanol - water mixtures (30% - 55% methanol, wt/wt). Protolytic equilibria in the presence of micelles were examined without the use of cosolvent because the surfactants contributed to increasing solubility thereof. The

Estri (S,S)-1,2-etandiamin-N,N'-di-2-(3-cikloheksil)propanske kiseline(EDCP) sa metanolom (DM-EDCP), etanolom (DE-EDCP), propanolom (DPEDCP),butanolom (DB-EDCP) i izobutanolom (DIB-EDCP) i estri (S,S)-1,3-propandiamin-N,N'-di-2-(3-cikloheksil)propanske kiseline (PDCP) sametanolom (DM-PDCP), etanolom (DE-PDCP), propanolom (DP-PDCP),butanolom (DB-PDCP), izobutanolom (DIB-PDCP), pentanolom (DPE-PDCP) iizopentanolom (DIPE-PDCP) dizajnirani su kao ligandi za Pt(IV) komplekse. Uin vitro ispitivanjima utvrđena je značajna citotoksična aktivnost za navedenekomplekse, ali i za ligande u nevezanom obliku. Ispitivana supstanca DE-EDCPpokazala je najveću citotoksičnu aktivnost.U ovoj doktorskoj disertaciji opisan je razvoj i validacija savremenebioanalitičke metode - ultra visoko efikasne tečne hromatografije u sprezi samasenom detekcijom (UHPLC-MS/MS). Metoda je razvijena i validirana zapotrebe pretkliničkih ispitivanja, odnosno za određivanje ispitivane supstanceDE-EDCP u biološkom materijalu, kao i njenog potencijalnog metabolita EDCP.Kao interni standard primenjen je strukturni analog DB-PDCP.Tokom in vitro fizičko-hemijske biofarmaceutske karakterizacije ispitivanihsupstanci određena je i ocenjena njihova rastvorljivost u vodenom rastvoru,lipofilnost i permeabilnost na veštačkim membranama. Profili rastvorljivostikiselina i njihovih estara se značajno razlikuju, dok su profili rastvorljivosti obekiseline (EDCP i PDCP) slični, kao i profili rastvorljivosti svih estara. Kiseline sedobro rastvaraju u izrazito kiseloj sredini i u izrazito baznoj sredini, dok jerastvorljivost estara najveća u izrazito kiseloj sredini..., Esters of (S,S)-1,2-ethanediamine-N,N'-di-2-(3-cyclohexyl)propanoic acid(EDCP) with methyl alcohol (DM-EDCP), ethyl alcohol (DE-EDCP), n-propylalcohol (DP-EDCP), n-butyl-alcohol (DB-EDCP) and isobutyl-alcohol (DIBEDCP),and esters of (S,S)-1,3-propanediamine-N,N'-di-2-(3-cyclohexyl)propanoic acid (PDCP) with methyl alcohol (DM-PDCP), ethylalcchol (DE-PDCP), n-propyl alcohol (DP-PDCP), n-butyl alcohol (DB-PDCP),and isobutyl alcohol (DIB-PDCP), n-pentyl alcohol (DPE-PDCP) and isopentylalcohol (DIPE-PDCP) were designed as ligand of Pt(IV) complexes. During the invitro investigation it was found significantly cytotoxic activity of thesecomplexes, and also it was found cytotoxic activity of ligand without complexes.Investigated substance DE-EDCP was exerted the strongest cytotoxic activity.In this doctoral dissertation, there is presented a development and validationof a new ultra-high-performance liquid chromatography tandem massspectrometry bioanalytical method (UHPLC-MS/MS). The developed method issupposed for determination of DE-EDCP and its potential metabolit EDCP inbiological materials during non-clinical and clinical studies. The structuralanalogue DB-PDCP was used as an internal standard.During the in vitro biopharmaceutical characterization of the investigatedsubstances, there was performed a determination of solubility, lipophilicity andmembrane permeability. Profiles of solubility of the observed acids and theircorresponding esters are significantly different, while the profiles of solubility fortwo acids (EDCP and PDCP) are similar as well as the profiles of solubility for allthe esters...

Estri (S,S)-1,2-etandiamin-N,N'-di-2-(3-cikloheksil)propanske kiseline (EDCP) sa metanolom (DM-EDCP), etanolom (DE-EDCP), propanolom (DPEDCP), butanolom (DB-EDCP) i izobutanolom (DIB-EDCP) i estri (S,S)-1,3- propandiamin-N,N'-di-2-(3-cikloheksil)propanske kiseline (PDCP) sa metanolom (DM-PDCP), etanolom (DE-PDCP), propanolom (DP-PDCP), butanolom (DB-PDCP), izobutanolom (DIB-PDCP), pentanolom (DPE-PDCP) i izopentanolom (DIPE-PDCP) dizajnirani su kao ligandi za Pt(IV) komplekse. U in vitro ispitivanjima utvrđena je značajna citotoksična aktivnost za navedene komplekse, ali i za ligande u nevezanom obliku. Ispitivana supstanca DE-EDCP pokazala je najveću citotoksičnu aktivnost. U ovoj doktorskoj disertaciji opisan je razvoj i validacija savremene bioanalitičke metode - ultra visoko efikasne tečne hromatografije u sprezi sa masenom detekcijom (UHPLC-MS/MS). Metoda je razvijena i validirana za potrebe pretkliničkih ispitivanja, odnosno za određivanje ispitivane supstance DE-EDCP u biološkom materijalu, kao i njenog potencijalnog metabolita EDCP. Kao interni standard primenjen je strukturni analog DB-PDCP. Tokom in vitro fizičko-hemijske biofarmaceutske karakterizacije ispitivanih supstanci određena je i ocenjena njihova rastvorljivost u vodenom rastvoru, lipofilnost i permeabilnost na veštačkim membranama. Profili rastvorljivosti kiselina i njihovih estara se značajno razlikuju, dok su profili rastvorljivosti obe kiseline (EDCP i PDCP) slični, kao i profili rastvorljivosti svih estara. Kiseline se dobro rastvaraju u izrazito kiseloj sredini i u izrazito baznoj sredini, dok je rastvorljivost estara najveća u izrazito kiseloj sredini..., Esters of (S,S)-1,2-ethanediamine-N,N'-di-2-(3-cyclohexyl)propanoic acid (EDCP) with methyl alcohol (DM-EDCP), ethyl alcohol (DE-EDCP), n-propyl alcohol (DP-EDCP), n-butyl-alcohol (DB-EDCP) and isobutyl-alcohol (DIBEDCP), and esters of (S,S)-1,3-propanediamine-N,N'-di-2-(3- cyclohexyl)propanoic acid (PDCP) with methyl alcohol (DM-PDCP), ethyl alcchol (DE-PDCP), n-propyl alcohol (DP-PDCP), n-butyl alcohol (DB-PDCP), and isobutyl alcohol (DIB-PDCP), n-pentyl alcohol (DPE-PDCP) and isopentyl alcohol (DIPE-PDCP) were designed as ligand of Pt(IV) complexes. During the in vitro investigation it was found significantly cytotoxic activity of these complexes, and also it was found cytotoxic activity of ligand without complexes. Investigated substance DE-EDCP was exerted the strongest cytotoxic activity. In this doctoral dissertation, there is presented a development and validation of a new ultra-high-performance liquid chromatography tandem mass spectrometry bioanalytical method (UHPLC-MS/MS). The developed method is supposed for determination of DE-EDCP and its potential metabolit EDCP in biological materials during non-clinical and clinical studies. The structural analogue DB-PDCP was used as an internal standard. During the in vitro biopharmaceutical characterization of the investigated substances, there was performed a determination of solubility, lipophilicity and membrane permeability. Profiles of solubility of the observed acids and their corresponding esters are significantly different, while the profiles of solubility for two acids (EDCP and PDCP) are similar as well as the profiles of solubility for all the esters...

U ovoj doktorskoj disertaciji su ispitane mogućnosti natkritične impregnacije (NKI) različitih polimernih nosača (pamučna tkanina, polipropilenski (PP) netkani materijal, poliamidni (PA) tekstilni materijali (tkanina, nanovlakna) i acetat celuloze (AC) u formi granula i filmova) ekstraktom piretrina, kako bi se istražila mogućnost dobijanja funkcionalizovanih materijala sa repelentnim svojstvima. Kao aktivna supstanca u procesima impregnacije je korišćen ekstrakt piretrina iz cveta Chrysanthemum cinerariaefolium zbog svog dokazanog insekticidnog dejstva. Rastvorljivost ekstrakta piretrina u natkritičnom ugljenik(IV)-oksidu (nkCO2) i mogućnost NKI odabranih polimera ekstraktom, ispitane su korišćenjem sledeće opreme: ćelija za rad pod visokim pritiscima (25 cm3) i laboratorijsko postrojenje za rad pod visokim pritiscima (300 cm3), primenom statičke metode. Otpuštanje ekstrakta iz impregniranih supstrata je ispitivano na vazduhu tokom 30 dana u kontrolisanim uslovima temperature (25 °C) u digitalnom inkubatoru. Impregnirani nosači su analizirani sledećim metodama: FT-IR, FE-SEM, DSC, HPLC i metodom živine porozimetrije. Vrednosti rastvorljivosti ekstrakta piretrina u nkCO2 bile su u opsegu od 15,09-48,69 kg/m3. Sadržaji impregniranog ekstrakta na pamučnoj tkanini od 0,5% i 1% obezbedili su repelentnu aktivnost materijala protiv krpelja. Impregnacija PP netkanog materijala je omogućila inkorporaciju velikih količina ekstrakta piretrina u polimer (do 78,01%), dok su prinosi impregnacije polimera na bazi PA bili u opsegu od 4,55-59,59%, a za AC od 0,86-30,43%. Impregnirana PP vlakna su pokazala sposobnost da otpuste velike količine ekstrakta (>70% tokom 30 dana), dok je sadržaj impregniranog ekstrakta u PA polimerima ostao stabilan nakon ispitivanog perioda., This PhD thesis was aimed to investigate the possibility of supercritical solvent impregnation (SSI) of selected polymer materials (cotton fabric, polypropylene (PP) non-woven fabric, polyamide (PA) polymers (fabric, nanofibres) and polymers of cellulose acetate (CA) in the form of granules and films) with pyrethrin extract in order to develop functionalized materials with repellant properties. Pyrethrum extract obtained from Chrysanthemum cinerariaefolium with proven insecticidal properities was selected as an active substance in the impregnation experiments. Determination of the pyrethrum extract solubility in supercritical carbon dioxide (scCO2) and the SSI of selected solids with the same extract were studied in the high pressure view cell (25 cm3) and the high pressure laboratory system (300 cm3) using a static mode. The pyrethrum extract release from the impregnated substrates was evaluated by exposing them to air for 30 days under controlled temperature (25 °C) with an use of digital incubator. Impregnated substrates were analized by FT-IR, FE-SEM, DSC, HPLC and mercury intrusion porosimetry methods. The solubilities of pyrethrum extract in scCO2 were in the range of 15.09-48.69 kg/m3. Impregnated cotton fabrics with pyrethrum contents of 0.5% and 1% exhibited significant repellent activity against ticks. The SSI enabled incorporation of large amounts of the extract into the PP non-woven fabric (up to 78.01%). Impregnation yields of PA and CA polymers were in the range of 4.55-59.59% and 0.86-30.43%, respectively. The impregnated PP non-woven fabrics revieled potential to release large amounts of repellent (>70% for 30 days period), while repellent content in the impregnated PA substrates remined stable after 30 days of exposure to air.

This PhD thesis was aimed to investigate the possibility of supercritical solvent impregnation (SSI) of selected polymer materials (cotton fabric, polypropylene (PP) non-woven fabric, polyamide (PA) polymers (fabric, nanofibres) and polymers of cellulose acetate (CA) in the form of granules and films) with pyrethrin extract in order to develop functionalized materials with repellant properties. Pyrethrum extract obtained from Chrysanthemum cinerariaefolium with proven insecticidal properities was selected as an active substance in the impregnation experiments. Determination of the pyrethrum extract solubility in supercritical carbon dioxide (scCO2) and the SSI of selected solids with the same extract were studied in the high pressure view cell (25 cm3) and the high pressure laboratory system (300 cm3) using a static mode. The pyrethrum extract release from the impregnated substrates was evaluated by exposing them to air for 30 days under controlled temperature (25 °C) with an use of digital incubator. Impregnated substrates were analized by FT-IR, FE-SEM, DSC, HPLC and mercury intrusion porosimetry methods. The solubilities of pyrethrum extract in scCO2 were in the range of 15.09-48.69 kg/m3. Impregnated cotton fabrics with pyrethrum contents of 0.5% and 1% exhibited significant repellent activity against ticks. The SSI enabled incorporation of large amounts of the extract into the PP non-woven fabric (up to 78.01%). Impregnation yields of PA and CA polymers were in the range of 4.55-59.59% and 0.86-30.43%, respectively. The impregnated PP non-woven fabrics revieled potential to release large amounts of repellent ( gt 70% for 30 days period), while repellent content in the impregnated PA substrates remined stable after 30 days of exposure to air., U ovoj doktorskoj disertaciji su ispitane mogućnosti natkritične impregnacije (NKI) različitih polimernih nosača (pamučna tkanina, polipropilenski (PP) netkani materijal, poliamidni (PA) tekstilni materijali (tkanina, nanovlakna) i acetat celuloze (AC) u formi granula i filmova) ekstraktom piretrina, kako bi se istražila mogućnost dobijanja funkcionalizovanih materijala sa repelentnim svojstvima. Kao aktivna supstanca u procesima impregnacije je korišćen ekstrakt piretrina iz cveta Chrysanthemum cinerariaefolium zbog svog dokazanog insekticidnog dejstva. Rastvorljivost ekstrakta piretrina u natkritičnom ugljenik(IV)-oksidu (nkCO2) i mogućnost NKI odabranih polimera ekstraktom, ispitane su korišćenjem sledeće opreme: ćelija za rad pod visokim pritiscima (25 cm3) i laboratorijsko postrojenje za rad pod visokim pritiscima (300 cm3), primenom statičke metode. Otpuštanje ekstrakta iz impregniranih supstrata je ispitivano na vazduhu tokom 30 dana u kontrolisanim uslovima temperature (25 °C) u digitalnom inkubatoru. Impregnirani nosači su analizirani sledećim metodama: FT-IR, FE-SEM, DSC, HPLC i metodom živine porozimetrije. Vrednosti rastvorljivosti ekstrakta piretrina u nkCO2 bile su u opsegu od 15,09-48,69 kg/m3. Sadržaji impregniranog ekstrakta na pamučnoj tkanini od 0,5% i 1% obezbedili su repelentnu aktivnost materijala protiv krpelja. Impregnacija PP netkanog materijala je omogućila inkorporaciju velikih količina ekstrakta piretrina u polimer (do 78,01%), dok su prinosi impregnacije polimera na bazi PA bili u opsegu od 4,55-59,59%, a za AC od 0,86-30,43%. Impregnirana PP vlakna su pokazala sposobnost da otpuste velike količine ekstrakta ( gt 70% tokom 30 dana), dok je sadržaj impregniranog ekstrakta u PA polimerima ostao stabilan nakon ispitivanog perioda.

In addition to lime / limestone process, the most common procedure for sulfur-dioxide (SO2) removal from flue gases, separation processes with physical absorption and liquid organic solvent thermal regeneration recently gained importance. Organic liquid solvent selection, ahead of other process parameters, is crucial for process separation efficiency, in terms of the amount of SO2 absorbed by the solvent. The paper presents literature review and analysis of SO2 solubility in currently used and potential liquid organic solvents, polyethylene glycols (PEG 200 and PEG 400), tetraethylene glycol dimethyl ether (TEGDME), 1-methyl-2-pyrrolidone (NMP) as well as their binary mixtures with other components. The solvents in question bind SO2 by physical absorption mechanism, with the exception of NMP which binds SO2 by two parallel mechanisms, physical and chemical absorption. Research have even shown that mixtures of physical and chemical solvents or presence of both absorption mechanisms sometimes show better characteristics regarding binding capacity and selectivity. The importance of ionic liquids, as future solvents for separation processes, is particularly highlighted, due to their favorable thermophysical properties., Pored najrasprostranjenijeg, krečnjačkog postupka, za uklanjnje sumpor-dioksida (SO2) iz dimnih gasova, u novije vreme sve veći značaj dobijaju separacioni postupci sa fizičkom apsorpcijom i termičkom regeneracijom tečnog organskog solventa. Izbor solventa, ispred drugih procesnih parametara, ključan je za efikasnost procesa u pogledu stepena izdvajanja SO2. U radu je dat literaturni pregled i analiza rastvoljivosti SO2 u trenutno korišćenim i potencijalnim tečnim organskim solventima, polietilen glikolima (PEG 200 i PEG 400), tetraetilen glikol dimetil etru (TEGDME), 1-metil-2-pirolidonu (NMP) i za njihove binarne smeše sa drugim komponentama. Razmatrani solventi vezuju SO2 mehanizmom fizičke apsorpcije, sa izuzetkom NMP-a kod koga su prisutna dva paralelna mehanizma, fizička i hemijska apsorpcija. Istraživanja su čak pokazala da smeše fizičkih i hemijskih solvenata ili smeše u kojima su prisutni mehanizmi i fizičke i hemijska apsorpcije ponekad pokazuju bolje karaktristike u pogledu stepena izdvajanja i selektivnosti. Posebno je istaknut značaj jonskih tečnosti kao solvenata budućnosti za separacione proces, zbog svojih povoljnih termofizičkih svojstava.

Tokom prethodne dve decenije, ostvaren je značajan napredak u oblasti endodontske terapije uvođenjem novih biomaterijala, superniornih osobina u odnosu na konvencionalne materijale. Biomaterijale, pored biokompatibilnosti odlikuje i bioaktivnost odnosno sposobnost indukcije ćelijske diferencijacije i proliferacije koja omogućava regeneraciju tkiva. Najznačajniji među novim materijalima su svakako kalcijum silikatni cementi sa izuzetnim biološkim i adekvatnim fizičkim svojstvima. Ipak, kliničku primenu ovih materijala otežava dugo vreme vezivanja i ispiranje sa mesta aplikacije. Kalcijum fosfatni cementi su takođe predmet brojnih istraživanja, ali se i pored biokompatibilnosti, usled loših mehaničkih svojstava, ne mogu samostalno koristiti u svojstvu endodontskih cemenata. U cilju prevazilaženja negativnih svojstava kalcijum silikatnih i kalcijum fosfatnih cemenata, inovativnom tehnologijom sintetisana su dva nanostrukturna biomaterijala na bazi kalcijum silikatnih sistema (CS) i mešavine hidroksiapatita i kalcijumsilikatnih sistema (HA-CS). Unapređenom tehnologijom dobijeni su materijali izražene aktivnosti čestica, sa značajno kraćim vremenom vezivanja u odnosu na komercijalno dostupne materijale sličnog hemijskog sastava. Osnovne formulacije materijala CS i HA-CS, su potom hemijski modifikovane, u cilju dobijanja kanalnih silera, fluidnije konzistencije i dužeg vremena vezivanja. Cilj ovog istraživanja je bio da se ispitaju fizička i biološka svojstva novosintetisanih nanostrukturnih biomaterijala na bazi aktivnih kalcijumsilikatnih sistema (CS) i mešavine hidroksiapatita i kalcijumsilikatnih sistema (HA-CS). Rastvorljivost i poroznost osnovnih formulacija eksperimentalnih materijala CS i HA-CS ispitivana je merenjem promena u masi uzoraka materijala nakon čuvanja uzoraka tokom 28 dana u veštačkom tkivnom fluidu..., In the past two decades, significant improvement in endodontic therapy has been made by introducing new biomaterials. Beside biocompatibility, these materials are bioactive with the ability to induce cell proliferation and differentiation and tissue regeneration. The greatest attention has been given to calcium silicate cements, because of superior biological and good physical properties. Clinical use of these cements is restricted by long setting time and low wash-out resistance. Calcium phosphate cements have also been investigated, but although biocompatible, inferior mechanical properties limit their use as endodontic cements. Recently, two new nanostructural biomaterials, based on calcium silicate systems (CS) and a mixture of hydroxyapatite and calcium silicate systems (HA-CS) have been synthesized. Innovative technology provided synthesis of cements with shorter setting time compared to commercial materials with similar chemical constitution. Also, cements CS and HA-CS have been chemically modified in an attempt to synthesize canal sealers with better fluidity and longer setting time. The purpose of this study was to evaluate physical and biological properties of the new nanostructural biomaterials based on calcium silicate systems (CS) and a mixture of hydroxyapatite and calcium silicate systems (HA-CS). Solubility and porosity of a experimental materials CS and HA-CS were measured after 28 days of immersion in simulated tissue fluid. Solubility and porosity of experimental CS and HA-CS sealers were measured after 24 h of immersion in simulated tissue fluid. Marginal microleakage of materials CS and HA-CS was evaluated by the dye penetration method, six months after material application in furcal perforations of extracted teeth. Bond strength to dentin of materials CS and HA-CS and sealers CS and HA-CS, was measured by the push-out test...

U suspenziji kalcita i vode, čiji je pH 10,14, na granici kalcit/voda formirao se dvojni električni sloj. Njegova struktura, odnosno hidrofilne osobine minerala, su zavisile od koncentracije potencijal određujućih jona, Ca2+ i 2 CO 3 , pH sredine i adsorpcije molekula vode i jona (i molekula) formiranih u suspenziji kalcita usled njegove rastvorljivosti u alkalnoj sredini. Struktura tako formiranog dvojnog električnog sloja je uticala na interakciju minerala sa stearinskom kiselinom kao površinski aktivnom materijom. U prisustvu stearinske kiseline pH vrednost suspenzije je opadala do 8,72 zbog disocijacije stearinske kiseline u alkalnoj sredini i reakcije neutralizacije. Kao posledica disocijacije u suspenziji su se pored nedisosovanih molekula kiseline nalazili u određenoj koncentraciji i stearatni joni CH3(CH2)16COO-, (St-) koji su reagovali sa površinom minerala prevodeći je iz hidrofilne u hidrofobnu., In the suspension of water and calcite, with pH 10.14, on the border of calcite / water was formed a double electric layer. Its structure, or hydrophilic properties of minerals, depended on the concentration of potential determination ions, Ca2+ i 2 CO3 , pH of the environment, and the adsorption of water molecules and ions (and molecules), formed in a suspension of calcite as a result of its solubility in alkaline media. The structure of such a way formed electrical double layer, influenced on interaction of minerals with stearic acid as a surface of active substance. In the presence of stearic acid, the pH value of slurry decreased to 8.72 due to the dissociation of stearic acid in alkaline medium and reaction of neutralization. As the result of dissociation, in the suspension, besides the un-dissociated acid molecules, there were also stearine ions CH3(CH2)16COO-, (St-), which have reacted with the surface of minerals, transforming it from hydrophilic to hydrophobic.

Biofarmaceutska karakterizacija podrazumeva sprovođenje odgovarajućih in vitro, in vivo i in silico ispitivanja s ciljem da se deo in vivo ispitivanja u ljudi zameni reproduktivnim i dobro standardizovanim laboratorijskim testovima. Mogućnost in vitro simuliranja dešavanja u ljudskom organizmu dobila je veći značaj sa primenom Biofarmaceutskog sistema klasifikacije lekova i primenom in vitro metoda u cilju predviđanja lek/lek interakcija i otkrivanja potencijalnih uzroka koji dovode do promena u apsorpciji lekovite supstance u gastrointestinalnom traktu. U in vitro uslovima se ne mogu u potpunosti reprodukovati uslovi koji postoje u organizmu, ali pažljiv odabir eksperimentalnih uslova može dati korisne podatke koji su u korelaciji sa in vivo podacima. Takođe, razvoj računarskih programa koji simuliraju proces apsorpcije iz gastrointestinalnog trakta, omogućio je korišćenje in silico metoda u predviđanju potencijalnih interakcija. Rezultati in vivo studija ukazuju na smanjenje bioraspoloživosti ciprofloksacina nakon istovremene primene sa preparatima koji sadrže jone metala, a kao uzrok interakcije se navodi građenje kompleksa koji ne mogu da permeiraju membranu gastrointestinalnog trakta. Rezultati objavljenih in vitro studija su prilično kontradiktorni. Ispitivanja brzine rastvaranja ciprofloksacina iz tableta u prisustvu jona metala pokazuju usporeno i nepotpuno oslobađanje ciprofloksacina, dok izvesni autori izveštavaju o povećanju rastvorljivosti u prisustvu jona metala. Cilj ove studije je bio da se otkrije mehanizam interakcije ciprofloksacina i jedinjenja gvožđa, aluminijuma, kalcijuma i cinka i razviju in vitro i in silico modeli za njihovu karakterizaciju kroz pregled rezultata in vivo, in vitro (ispitivanje rastvorljivosti, brzine rastvaranja, karakterizacija nastalih produkata interakcije) i in silico studija. U okviru eksperimentalnog rada, analizirani su literaturni in vivo podaci, sprovedeno je in vitro ispitivanje rastvorljivosti i brzine rastvaranja, Biopharmaceutical characterisation involves relevant in vitro and in silico methods that have been recognized as key tools that should provide an insight into the dosage form in vivo performance. With the introduction of Biopharmaceutics Classification System (BCS) and the increased understanding of gastrointestinal physiology in vitro methodology is increasingly considered as biorelevant and predictive of drug product bioperformance. There is an increased interest for in vitro investigation of drug–drug and food–drug interactions and it has been shown that in vitro studies can be used to predict physicochemical interactions that are likely to influence drug absorption rate in vivo. Although, in vivo conditions can’t be adequately reproduced in vitro, it is expected that in certain situations, in vitro tests can reflect in vivo drug performance and may be used as a surrogate for in vivo bioequivalence studies. In addition, gastrointestinal simulation technology can be successfully used as a tool for investigating the mechanism of drug-drug interactions observed in vivo. Numerous in vivo studies have shown reduced bioavailability of ciprofloxacin after simultaneous administration of metallic cations containing preparations. Formation of a nonabsorbable complex has been postulated as the interaction mechanism. However, literature in vitro data related to ciprofloxacin interaction with metallic ions are somewhat contradictory. Ciprofloxacin tablet dissolution has been shown to be retarded, while some solubility studies indicate increased solubility in the presence of metallic ions containing preparations. The aim of this study was to investigate the potential mechanisms of ciprofloxacin metallic ions interaction observed in vivo by performing in vitro solubility and dissolution studies in the reactive media containing different metallic compounds. Different compounds of iron, calcium, aluminium and zinc have been used throughout the study. In order to identify the natu

Introduction. The function of root canal fillings is to seal the root canal system. The important physical property necessary for sealers to achieve this is low solubility. However, any therapeutic effect of calcium hydroxide-based sealers is dependent on the calcium hydroxide being in ionized form, which implies that the material must be at least partly soluble. Objective. The objective of our study was to compare weight changes of Acroseal and Apexit, conventional calcium hydroxide-based sealer and AH Plus, epoxy-amine resin sealer in Hank's solution at different exposure times. Methods. The standardized samples of each material were weighed and immersed in the Hank's solution for 1 h, 24 h, 96 h, 14 days and 28 days. After these exposure times, they were removed, dried, and weighed again. Mean weight changes were determined and the differences between sealers were analysed statistically using a one-way ANOVA. Results. The highest differences in mass were observed in Apexit, 1.52%, and were significantly different from Acroseal, 0.93% (p lt 0.05) and AH Plus, 0.45% (p lt 0.05). There were no significant differences between Acroseal and AH Plus, except for 96 h period. Conclusion. Under the conditions of our study, it may be concluded that the Acroseal sealer presented the behaviour more like epoxy-based material, AH Plus, than calcium hydroxide sealer, Apexit., Uvod. Endodontski sileri se koriste za zaptivanje kanalnog sistema korena zuba. Važna fizička osobina neophodna da se to postigne jeste mala rastvorljivost. Međutim, terapijski efekat silera na bazi kalcijum-hidroksida zavisi od jonizovanosti ovog jedinjenja, što znači da materijal mora biti bar delimično rastvorljiv. Cilj rada. Cilj istraživanja bio je da se uporedi promena mase pasti Acroseal i Apexit, kao konvencionalnih silera na bazi kalcijum-hidroksida, i paste AH Plus, kao silera koji se sastoji od epoksiamin smole, u Henkovom rastvoru pri različitim vremenima izlaganja. Metode rada. Standardizovani uzorci svakog materijala mereni su i potapani u Henkov rastvor na jedan sat, 24 sata, 96 sati, 14 dana i 28 dana. Posle ovih vremenskih intervala uzorci su izvađeni iz rastvora, sušeni i ponovo mereni. Razlike između srednjih vrednosti promene mase silera statistički su analizirane primenom jednosmernog ANOVA testa. Rezultati. Najveća razlika u masi uočena je kod paste Apexit (1,52%), koja je bila statistički značajno veća nego kod pasti Acroseal (0,93%; p lt 0,05) i AH Plus (0,45%; p lt 0,05). Statistički značajne razlike između silera Acroseal i AH Plus nije bilo, izuzev za period od 96 sati. Zaključak. Naše istraživanje je pokazalo da se Acroseal ponaša sličnije sileru baziranom na epoksiamin smoli (AH Plus), nego pasti na bazi kalcijum-hidroksida (Apexit).

Problems associated with the lucerne silage use in dairy cows feeding. These problems are the increased solubility and degradability of proteins. With processed such as wilting, fermentation stimulation with carbohydrate additives and direct acidification the process of protheolysis is limited. The result is high quality feed which is excellent and cheap protein source in the dairy cow diets, with necessary energy feed supplements., U radu su prikazani problemi koji nastaju pri korišćenju silaže lucerke, a odnose se na povećanu rastvorljivost i razgradivost proteina. Provejavanjem, stimulisanjem fermentacije ugljenohidratnim dodacima i bakterijama mlečne kiseline, ili direktnom acidifikacijom ograničava se intenzitet proteolize. Time se dobija kvalitetno hranivo koje je dobar i jeftin izvor proteina u obrocima za krave.