Projeto de Pós-Graduação/Dissertação apresentado à Universidade Fernando Pessoa como parte dos requisitos para obtenção do grau de Mestre em Ciências Farmacêuticas As doenças cardiovasculares são uma das principais causas de morbilidade e mortalidade a nível mundial. Neste enquadramento, um dos principais fatores de risco associado às doenças cardiovasculares é a hipercolesterolemia. As opções farmacológicas existentes para o tratamento e prevenção desta dislipidemia centram-se, sobretudo, no uso de fármacos como as estatinas, a ezetimiba, os fibratos, o ácido nicotínico e as resinas sequestradoras de ácidos biliares. Porém, esta abordagem farmacológica no combate da hipercolesterolemia caracteriza-se pelo prolongado período terapêutico decorrendo daí possíveis efeitos laterais a longo prazo, pela intolerância a grupos terapêuticos observada em alguns doentes (como acontece com as estatinas) ou, ainda, pela eficácia limitada de alguns grupos terapêuticos (como é o caso, dos fibratos), o que suscita preocupação. Os avanços científicos no conhecimento dos processos que envolvem a hipocolesterolemia e a incessante procura de fármacos mais seguros e eficazes impulsionou o desenvolvimento dos inibidores da pró-proteína convertase subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9), afirmando-se como uma nova e promissora estratégia terapêutica. Os níveis plasmáticos elevados de colesterol proveniente das lipoproteínas de baixa densidade (C-LDL) são um fator de risco, no desenvolvimento de aterosclerose e de doença vascular isquémica. O recetor LDL (R-LDL) é essencial no metabolismo do colesterol, uma vez que ao se ligar ao C-LDL é capaz de eliminá-lo da circulação. É aqui, que reside o principal foco de interesse desta nova estratégia terapêutica, uma vez que a PCSK9 promove a degradação do recetor R-LDL, conduzindo a uma redução da depuração de LDL, aumentando os níveis de colesterol LDL. Desta forma, a inibição da atividade da PCSK9, veio revelar-se como uma nova abordagem potencialmente interessante para o desenvolvimento de novos fármacos destinados à redução do C-LDL. Os anticorpos monoclonais humanos contra PCSK9 estão em desenvolvimento clínico e são, neste momento, a aposta mais promissora de inibição da PCSK9. Até ao momento, os resultados dos ensaios clínicos demonstraram a eficácia destas moléculas com redução do C-LDL na ordem dos 60%. Adicionalmente, os seus efeitos na redução do C-LDL são aditivos aos das estatinas e até à data, não mostraram qualquer efeito tóxico a nível muscular, como acontece com estas últimas, sendo fármacos bem tolerados e aparentemente seguros. Cardiovascular diseases are a major cause of morbidity and mortality worldwide. In this context, one of the main risk factor associated with cardiovascular disease is hypercholesterolemia. The treatment and prevention of this dyslipidemia is mainly focused on the use of drugs such as statins, ezetimibe, fibrates, nicotinic acid and bile acid sequestrants. However, the pharmacological approach in hypercholesterolemia treatment is characterized by prolonged therapeutic period elapsing possible long-term side effects, by the intolerance to treatment in some patients (as is the case of statins), or by the limited efficacy of various drugs/pharmaceuticals (as for example of fibrates), which raise concerns. Scientific advances in the understanding of hypercholesterolemia and the constant need for safer and more effective drugs prompted the development of the convertase pro-protein subtilisin inhibitor/kexin type 9 (PCSK9), as a promising new therapeutic strategy. Elevated plasma LDL cholesterol (LDL-C) levels are a risk factor for atherosclerosis and ischemic vascular disease. The LDL receptor (LDL-R) has an essential role in the cholesterol metabolism, since it binds to LDL-C removing it from circulation. Here, lies the main focus of interest of this novel therapeutic strategy, since PCSK9 promotes LDL-R the degradation, leading to a reduction of LDL clearance, increasing levels of LDL cholesterol. Therefore, inhibition of PCSK9 activity is a potentially interesting new approach for the development of new drugs to reduce LDL-C. Human monoclonal antibodies against PCSK9 are in clinical development and are presently the most promising strategy for the inhibition of PCSK9. At the moment, results of clinical trials show the efficacy of these molecules with reductions efficiencies of LDL-C in the order of 60%. Furthermore, this LDL-C reduction are additive to those of statins and until now have not shown any toxic effect in muscle, as observed with statins, and have a good record for safety and tolerability.