Intérêt clinique et rôle physiopathologique de la réponse auto-immune contre les protéines citrullinées dans la polyarthrite rhumatoïde

La polyarthrite rhumatoïde (PR) est la plus fréquente des maladies auto-immunes humaines. Son étiologie est inconnue et sa physiopathologie encore très mal comprise. Nous avons montré que plusieurs auto-anticorps spécifiquement associés à la PR avaient pour cibles des variants d’une protéine épithéliale, la (pro)filaggrine, puis que ces molécules cibles correspondaient à des protéines désiminées (« citrullinées »), c''est-à-dire des protéines dont les résidus arginyl avaient été enzymatiquement transformés en résidus citrullyl sous l’action d’une peptidyl-arginine désiminase (PAD). Notre équipe ainsi que d’autres groupes, ont ensuite établi que cette modification post-traductionnelle et donc la présence de résidus citrullyl présentés dans le contexte de séquences d’acides aminés particulières, était indispensable à la reconnaissance par ces autoanticorps. Nous avons aussi démontré que ces auto-anticorps dirigés contre les protéines citrullinées (ACPA pour « anticitrullinated protein autoantibodies ») étaient sécrétés par les plasmocytes du tissu synovial et que dans ce tissu, leurs principales cibles correspondaient à des formes citrullinées des chaînes α et β de la fibrine. Ces résultats ont amené à utiliser de nouvelles méthodes immunochimiques pour la détection des ACPA, dont certaines ont déjà conduit au développement et à la commercialisation de kits diagnostiques. Ces nouvelles méthodes ont permis de confirmer la haute valeur diagnostique des ACPA, auto-anticorps très spécifiques et présents très tôt au cours de la maladie, mais aussi leur valeur pronostique. Leur détection devrait demain permettre d’orienter la stratégie thérapeutique dès les premiers stades de la maladie. La synthèse d’ACPA dans le tissu synovial rhumatoïde et l’existence d’une cible antigénique spécifique dans ce tissu constituent de forts arguments en faveur d’une implication de ce conflit immunologique spécifique dans la physiopathologie de la PR. Il pourrait en effet induire, via divers mécanismes effecteurs pro-inflammatoires, la formation de dépôts de fibrine dont les molécules constitutives seraient ensuite citrullinées, entretenant ainsi le conflit antigène–anticorps. Nous proposons donc un nouveau modèle physiopathologique qui rend compte de l’autoentretien et de la chronicité de l’inflammation rhumatoïde. Cependant de nombreuses inconnues subsistent concernant la réponse auto-immune contre les protéines citrullinées. Les recherches doivent se poursuivre pour confirmer la validité de ce modèle. [Copyright &y& Elsevier]