Des altérations fonctionnelles du microbiote intestinal sont associées au phénotype inflammatoire et digestif des patients atteints d'haploinsuffisance de A20.

L'haploinsuffisance A20 (HA20) est une maladie monogénique associée à une perte de fonction du gène TNFAIP3. Elle entraîne une diminution de la fonction de la protéine A20, qui est un régulateur négatif de NF-kB. Les patients présentent une fièvre périodique et 46 % d'entre eux présentent des atteintes digestives. La diarrhée est l'un des symptômes les plus invalidants. Dix pour cent des patients présentent une atteinte hépatique, allant de la cholestase asymptomatique à la cirrhose cryptogénique. Le microbiote intestinal forme une relation symbiotique avec l'hôte et façonne ses réponses métaboliques et immunitaires. Les effets du microbiote intestinal dépendent de sa composition et de sa capacité à métaboliser les métabolites dérivés de l'intestin. Ainsi, le déséquilibre entre les communautés bactériennes de l'intestin (dysbiose) peut entraîner des changements dans les profils métaboliques. Les métabolites dérivés de l'intestin comprennent les acides biliaires, les acides gras à chaîne courte (AGCC), et les métabolites dérivés du tryptophane alimentaire. Les acides biliaires peuvent provoquer des lésions coliques lorsque leur métabolisme est altéré. À l'inverse, les AGCC possèdent des effets anti-inflammatoires après leur absorption colique. Enfin, Le tryptophane alimentaire est précurseur de la voie inflammatoire des kynurénines, activée elle-même par les cytokines pro-inflammatoires. Ainsi, une dysbiose et des perturbation des métabolites dérivés du microbiote intestinal pourraient favoriser le phénotype inflammatoire et digestif des patients avec HA20. Objectif : étudier la composition du microbiote intestinal et le profil des acides biliaires, des AGCC et des métabolites dérivés du tryptophane dans une cohorte de patients français avec HA20. Les selles de 17 patients français atteints de HA20 et de 22 sujets sains ont été recueillies. Le microbiote intestinal a été analysé par séquençage 16s. Les acides biliaires, les AGCC et les métabolites du tryptophane fécaux ont été analysés par chromatographie liquide haute performance couplée à la spectrométrie de masse. Les résultats ont été stratifiés en fonction de la consistance des selles définie par l'échelle de Bristol (BSS). Un avis favorable a été obtenu du comité d'éthique de Sorbonne université pour cette recherche. Onze patients étaient des femmes (65 %) et l'âge médian était de 33 ans [12–57]. Cinq patients présentaient des troubles digestifs le jour du prélèvement de selles (douleurs abdominales et diarrhée). Il n'y avait pas de différence de diversité du microbiote entre les groupes. Cependant, les patients HA20 présentaient une composition du microbiome intestinal significativement différente de celle des sujets sains dans l'analyse en composantes principales (p = 0,026). De plus, les patients HA20 présentaient un déficit de déconjugaison et de transformation des acides biliaires en acides biliaires secondaires par les bactéries du microbiote intestinal (p = 0,01, respectivement). Les patients atteints de HA20 présentaient également des niveaux d'acides gras fécaux significativement plus élevés que les sujets sains, suggérant un déficit d'absorption (p = 0,025). Les profils d'acides biliaires et de SCFA étaient significativement plus altérés chez les patients avec un BSS plus élevé (p = 0,016 et p < 0,006, respectivement). Les patients avec HA20 présentaient une augmentation des métabolites de la voie des kynurénines (p = 0,02). Les patients atteints de HA20 présentent une dysbiose spécifique par rapport aux sujets sains, ainsi que des modifications des profils de métabolites dérivés du microbiote intestinal. L'augmentation des acides biliaires toxiques dans l'intestin et l'engagement du tryptophane dans la voie des kynurénines pourraient être impliquée dans les symptômes digestifs de la maladie de HA20. De plus, le déficit d'absorption des AGCC anti-inflammatoires pourrait participer à l'état pro-inflammatoire des patients avec HA20. Ces changements sont plus importants chez les patients souffrant de diarrhée, suggérant une relation causale entre le dysmétabolisme intestinal et les troubles digestifs de le HA20. Les patients avec HA20 présentent une signature fécale pro-inflammatoire associant des perturbations du microbiote intestinal des métabolites qui en dérivent. Des traitements par probiotiques pourraient améliorer les symptômes et l'état inflammatoire des patients avec HA20. [ABSTRACT FROM AUTHOR]