Diagnostic et présentation clinique de l'haploinsuffisance de A20 en 2023.

L'haploinsuffisance de A20 (HA20) est une maladie auto-inflammatoire monogénique découverte fin 2015. Elle est associée à des mutations du gène TNFAIP3 codant pour la protéine A20. Elle est décrite plus fréquemment grâce au développement des techniques de séquençage nouvelle génération dans le monde. Elle est initialement décrite comme une maladie de Behçet monogénique, associant aphtose bipolaire et fièvre récurrente. Finalement, la description de centaines de nouveaux cas a mis en lumière un large phénotype clinique, au croisement entre une maladie inflammatoire et une maladie auto-immune. Ainsi, l'objectif de ce travail était de colliger la présentation clinique et paraclinique des patients avec HA20 décrits dans la littérature internationale à ce jour. Une revue systématique de la littérature entre 2016 et août 2023 en utilisant les termes « TNFAIP3 » et « A20 haploinsufficiency ». Tous les patients présentant un variant de TNFAIP3 ont été inclus et leurs caractéristiques cliniques, paracliniques, évolutives et leurs traitements ont été extraites. Cent soixante-dix-sept patients ont été identifiés (109 femmes, 68 hommes) à partir de 65 articles. Les patients décrits provenaient d'Asie (69 %), d'Europe (22 %) et d'Amérique (3 %). L'âge aux premiers symptômes était de 4 ans [0–35]. La maladie était apparue après 18 ans chez 9 patients (5 %). La maladie était de transmission autosomique dominante chez 93 patients (52,5 %) et de novo chez 19 patients (10,7 %). Chez 78 patients (44 %), un diagnostic alternatif avait été posé avant celui de HA20, principalement une maladie de Behçet (42 %) et un lupus érythémateux disséminé (LED) (21 %). Sur un plan clinique, les atteintes les plus fréquentes étaient par ordre décroissant de fréquence : l'aphtose buccale ± génitale (73 %), la fièvre récurrente (51 %), les atteintes digestives ressemblant à une maladie inflammatoire chronique de l'intestin (MICI) (46 %) et cutanées (43 %). Tous les systèmes pouvaient également être atteints, notamment les articulations (31 %), le système nerveux central (10 %) et le système cardiovasculaire (8 %). Sur un plan biologique, les patients présentaient une élévation de la CRP dans 90 % des cas, avec une médiane de 62 mg/L. Une élévation de la signature interféron a été rapportée chez 17 patients. Des stigmates d'auto-immunité étaient présents chez 34 % des patients, incluant la présence isolée d'auto-anticorps, la thyroïdite de Hashimoto, le LED et les cytopénies auto-immunes. Sur un plan génétique, les mutations étaient des mutations perte de fonction dans 70 % des cas. Chez 8 patients, le HA20 était associé à une large délétion du chromosome 6 comprenant TNFAIP3. Sur le plan thérapeutique et de l'évolution : le traitement n'est pas codifié à ce jour. La colchicine est le traitement le plus fréquemment prescrit pour les aphtes (16 %). Les anti-TNF alpha et le méthotrexate sont prescrits pour les atteintes digestives et rhumatologiques. Les inhibiteurs de JAK ont été efficaces chez 6 patients présentant une signature interféron élevée. Quatre patients sont décédés en lien avec la maladie ou son traitement. Le HA20 est une maladie systémique d'apparition pédiatrique et le plus souvent familiale. Sa présentation clinique prototypique est l'association d'une fièvre récurrente, d'une aphtose bipolaire et d'une atteinte digestive, associée à des stigmates d'auto-immunité. Son spectre clinique reste large et souvent aspécifique. L'association d'une fièvre récurrente et d'une aphtose buccale ou bipolaire devra faire suspecter une HA20, surtout en présence d'une atteinte digestive MICI-like ou d'une atteinte cutanée. Devant une aphtose récidivante, la fièvre récurrente, l'âge précoce de début des symptômes et une histoire familiale au premier degré peuvent faire évoquer l'HA20 ; de même, l'association de plusieurs maladies auto-immunes chez un patient ou dans une même famille. La découverte récente du HA20 et ses nombreux diagnostics différentiels en font une maladie probablement sous diagnostiquée. Si son spectre clinique est large, une meilleure connaissance de ses caractéristiques cliniques et biologiques permettra au clinicien de l'évoquer et de diminuer son délai diagnostique. Du fait de la faible spécificité des symptômes, un séquençage nouvelle génération est à privilégier ; la mise en évidence d'un variant pathogénique de TNFAIP3 est ensuite obligatoire au diagnostic. [ABSTRACT FROM AUTHOR]