Efficacité et tolérance de l'azacitidine au cours du syndrome VEXAS avec et sans syndrome myélodysplasique : données du registre français.

Le syndrome VEXAS est une maladie auto-inflammatoire monogénique sévère de l'adulte causée par des mutations somatiques du gène UBA1 , associée à un syndrome myélodysplasique (SMD) chez 40 à 50 % des patients. La prise en charge thérapeutique est mal codifiée bien que l'efficacité de l'azacitidine (AZA) ait été rapportée dans deux séries françaises : une prospective (n = 12) [1] et une rétrospective (n = 11) [2]. L'objectif de cette étude est de mettre à jour les données sur l'efficacité et la tolérance de l'AZA dans une cohorte significative (n = 57), d'identifier des facteurs de réponses, et d'étudier l'impact du traitement sur le clone UBA1. Étude observationnelle rétrospective menée au sein du registre national français (n = 326), incluant des patients avec un syndrome VEXAS prouvé génétiquement et ayant reçu au moins un cycle complet d'AZA. La réponse inflammatoire complète (RC) était définie par l'absence de signes d'activité clinique, une CRP < 10 mg/L, une corticothérapie < 10 mg/jour en l'absence de tout autre immunosuppresseur. La réponse inflammatoire partielle (RP) était définie par une amélioration significative (> 50 %) de ces paramètres sans satisfaire aux critères de RC. La réponse hématologique était définie par l'amélioration des différentes cytopénies préexistantes jusqu'à atteindre les seuils suivants : Hb > 10 g/dL ou indépendance transfusionnelle, PNN > 1000/mm3 et plaquettes > 100 G/L. Cinquante-sept patients ont été inclus (100 % hommes, âge médian 71 ans) dont 50 avec SMD (en majorité avec dysplasie multilignée [ n = 31]), majoritairement de bas risque selon R-IPSS (très faible/faible/intermédiaire/élevé chez 5/24/9/6 patients, respectivement). L'analyse par NGS myéloïde (n = 44) a identifié des mutations de TET2 chez 10 (23 %), DNMT3A chez 13 (30 %), et au moins une autre mutation chez 12 (27 %) patients. À l'introduction de l'AZA, 95 % des patients recevaient une corticothérapie (dose médiane : 20 mg/jour, durée d'exposition : 21 mois) ; ils avaient également reçu 2 autres immunosuppresseurs. Le nombre médian de cycles d'AZA administrés était de 11 [1–111]. Vingt-sept patients (47 %) ont arrêté l'AZA lors du suivi pour : infection sévère (n = 6), réponse persistante (n = 4), échec (n = 5), allergie (n = 4), allogreffe (n = 4), ou autre (n = 4). La réponse a été évaluée chez les 51 patients (46 avec SMD et 5 sans SMD) qui avaient reçu au moins 3 cycles d'AZA. Chez les patients avec SMD, une réponse inflammatoire (RC ou RP) était observée chez 74 % des patients (34/46), dont 50 % de RC. La prednisone a été interrompue chez 15 patients, ou réduite à une posologie médiane de 7 mg/j chez les 19 autres patients. Près de 2/3 des patients obtenaient la meilleure réponse après 3 à 6 cycles d'AZA et étaient toujours en rémission après un suivi médian de 35 [5–163] mois. Les 5 patients sans SMD ont obtenu une réponse inflammatoire complète, sans rechute pendant une durée allant de 4 à 37 mois. Concernant la réponse hématologique : l'anémie s'est améliorée chez 32/41 (78 %) patients, parmi lesquels 22/31 (71 %) ont atteint l'indépendance transfusionnelle, de même que la thrombopénie chez 19/28 (68 %) et la neutropénie chez 3/6 (50 %). Le suivi de la mutation UBA1 sous AZA, actuellement disponible chez 6 patients répondeurs, a montré une négativation de la variant allelic frequency (VAF) chez 4 patients, ou une réduction importante chez 2 patients (−89 % et −62 %, respectivement). Au cours du suivi : 2 patients ont évolué vers un SMD de haut risque (aucune transformation leucémique) ; des événements indésirables sévères ont été rapportés chez 30 patients (53 %), principalement des infections (n = 25) ; et 16/57 patients sont décédés, dont 8 sous AZA pour différentes raisons : COVID-19 (n = 1), autre infection (n = 3), VEXAS (n = 1) ou autre (n = 3). Nous avons confirmé l'efficacité de l'AZA dans une cohorte importante de patients VEXAS, notamment chez les patients sans SMD associé. Le traitement semble avoir un impact direct sur l'évolution clonale. Une surveillance étroite semble nécessaire au vu du risque infectieux chez ces patients ayant reçu des corticoïdes et des immunosuppresseurs. Des analyses encore en cours sur les facteurs prédictifs de la réponse et l'évolution clonale seront également présentées. [ABSTRACT FROM AUTHOR]