La stratification transcriptomique prédit la réponse au rituximab, à l'abatacept ou à l'association d'hydroxychloroquine-léflunomide dans 3 essais cliniques randomisés chez les patients atteints de la maladie de Sjögren

La maladie de Sjögren (SjD) est une maladie hétérogène sur le plan clinique et biologique. À ce jour, aucun essai de phase III n'a montré d'efficacité dans la réduction des symptômes ou de l'activité systémique de la maladie, et aucun médicament immunomodulateur n'a été commercialisé. Nous avons précédemment démontré, à partir des données de séquençage d'ARN du sang total du projet PRECISESADS, que les patients atteints de SjD peuvent être regroupés en 4 groupes distincts (endotypes) [1]. Le cluster 1 était caractérisé par une signature de l'interféron (IFN) uniquement, le cluster 2 comprenait des patients similaires à des individus sains, le cluster 3 était marqué par des signatures IFN et des lymphocytes B, et le cluster 4 était caractérisé par des signatures d'IFN, de lymphocytes B et de PNN. Dans cette étude, nous avons émis l'hypothèse que les patients des différents clusters ont des réponses différentes aux différents traitements, en raison de cibles thérapeutiques distinctes dans chacun des clusters. Les données cliniques, biologiques et transcriptomiques ont été obtenues à partir de trois essais contrôlés randomisés évaluant l'hydroxychloroquine et le leflunomide [2] (HCQ-LEF, incluant 13 patients sous HCQ-LEF et 5 sous placebo), le rituximab [3] (RTX, avec 31 patients sous RTX et 25 sous placebo inclus) ou l'abatacept [4] (ABA, incluant 58 patients sous ABA et 59 sous placebo) par rapport au placebo. Le séquençage ARN du sang total a été réalisé sur des échantillons collectés à l'inclusion dans les essais cliniques. Les patients ont été regroupés en 4 endotypes en utilisant un algorithme de réduction dimensionnelle semi-supervisé entraîné sur la base de nos travaux antérieurs. Nous avons comparé les caractéristiques démographiques et de la maladie entre les 4 clusters. Nous avons ensuite évalué la réponse aux traitements, définie par l'indice de réponse STAR [5] , dans les bras de traitement actif et placebo de chaque cluster. Quatre-vingt-un sujets ont été regroupés dans le cluster 1, 24 dans le cluster 2, 80 dans le cluster 3 et 6 patients dans le cluster 4. Les scores ESSPRI ne différaient pas entre les 4 clusters (de 5,71 à 7,22 ; p = 0,48). Cependant, l'ESSDAI était plus faible dans les clusters 1 et 2 (6,36 et 6,62, respectivement) et significativement plus élevé dans les clusters 3 et 4 (8,81 et 10,67 ; p = 0,003). Lorsque les 102 patients traités ont été regroupés et comparés aux 89 patients sous placebo, les patients traités dans le cluster 1 étaient plus susceptibles d'obtenir un score de réponse STAR que les patients témoins (60,5 % contre 23,7 %, p = 0,002) (Tableau 1). Une tendance similaire a été observée dans l'essai RTX. Dans l'essai HCQ-LEF, les patients du cluster 3 ayant reçu le traitement étaient plus susceptibles d'atteindre le score STAR. Que les études soient analysées ensemble ou séparément, aucun traitement par rapport au placebo n'a montré d'efficacité significative dans le cluster 2 (patients au transcriptome similaire à des individus sains). L'analyse des essais contrôlés avec des clusters basés sur la transcriptomique chez les patients atteints de SjD met en évidence l'absence de réponse à l'HCQ-LEF, au RTX et à l'ABA chez les patients similaires à des individus sains. Nous suggérons que ces patients, moins susceptibles de répondre selon le score STAR, ne devraient peut-être pas être inclus dans de futurs essais contrôlés. [ABSTRACT FROM AUTHOR]