Espansione nel polyA_II di ARX: la mutazione MRX87 e analisi evolutiva dei tratti di poli-Alanina

Anomalie delle funzioni cognitive costituiscono un gruppo eterogeneo di neuropatologie congenite. Il 10% delle forme genetiche di Ritardo Mentale (MR) è causato da mutazioni in geni X-linked. Di questi, ARX rappresenta un sito hot spot per MR. Esso mappa in Xp22 e codifica un fattore trascrizionale omeotico, essenziale per lo sviluppo neuronale. Abbiamo eseguito un'analisi clinico-genetica di una famiglia italiana con Ritardo Mentale X-linked. I maschi affetti mostrano un'elevata eterogeneità intra-familiare con handicap mentale e piccole alterazioni neurologiche. L'analisi molecolare di ARX ha evidenziato la segregazione di una duplicazione di 24 bp dell'esone 2 (ARXdup24) che determina un'espansione nel secondo tratto di poli-Alanine. Mediante analisi in silico della struttura secondaria, ARXdup24 sembra incrementare l'idrofobicità del polyA_II alterandone la struttura ad ? elica. Attraverso uno studio di genomica comparativa, è stata analizzata la storia evolutiva di ARX. Applicando il metodo Ka/Ks, emerge che ARX ha subito una pressione selettiva positiva nei Roditori. Riguardo ai quattro tratti di polyA che caratterizzano ARX, essi appaiono in tempi differenti durante la speciazione. In particolare, poliA_I e poliA_II, siti per mutazioni MR, compaiono a partire dai Mammiferi placentali. Ciò suggerisce un'evoluzione di ARX per aggiunta di domini e/o funzioni pleiotropiche parallelamente all'acquisizione di espressioni cognitive, peculiari dei Mammiferi superiori.