The role of matrix metalloproteinase-2 in vascular reactivity

Vasküler disfonskiyon endotel ve/veya vasküler düz kas hücrelerindeki fonksiyon kaybı ve vasküler tonusun bozulması ile karakterizedir. Tavşan karotid arterine silikon bir yaka uygulanarak oluşturulan ateroskleroz modelinde vasküler kasılma yanıtlarındaki azalmanın düz kas hücrelerinin sentetik fenotipe geçmesine bağlı olabileceği varsayılmış, ancak bu konuda yeterince araştırma yapılmamıştır. İlginç olarak, kontraktil tipteki hücrelere kıyasla sentetik fenotipe sahip vasküler düz kas hücrelerinde ve aterosklerozun erken dönemini yansıtan arter segmentlerinde MMP ekspresyonlarının arttığı gösterilmiştir. Ayrıca Marfan Sendromu, aort anevrizması ve endotoksemik şok gibi durumlarda artmış MMP-2 ekspresyon/aktivitesinin kasılmanın inhibisyonundan sorumlu olabileceği gösterilmiştir. Hatta MMP-2 peptidinin in vitro uygulamasının kasılma cevaplarını azaltabildiği bildirilmiştir. Ancak bu çalışmalarla çelişen, hipoksik koşullara bağlı artan MMP-2 ekspresyonunun kasılma cevaplarını artırdığını ya da non-selektif bir MMP inhibitörü doksisiklinin mezenterik arterlerde kasılma yanıtlarını azalttığını bildiren çalışmalar da mevcuttur. Bu nedenlerle çalışmamızda yaka modeli, MMP-2 artışının eşlik ettiği bir vasküler disfonksiyon modeli olarak seçilmiş ve bu modelde oluşan vasküler disfonksiyonda MMP-2 artışının rolünün araştırılması esas hedef olarak belirlenmiştir. Bu amaçla selektif MMP-2 inhibisyonun yaka uygulanmasına bağlı gelişen vasküler disfonksiyonu engelleyip engellemediği incelenmiştir. Bu tezde ikincil hedef olarak, pek çok kronik hastalıkta klinik denemeleri yapılan MMP inhibitörlerinin vasküler yanıtlar üzerinde olan etkileri incelenmiştir. Vasküler disfonksiyon gelişmiş damar segmentlerindeki kontraktil yanıtlarda görülen inhibisyonun, uygulanan kasıcı ajana göre (KCl, fenilefrin veya serotonin) anlamlı farklılık göstermemesi, kasılmadaki bu azalmalara reseptörden bağımsız bir yolağın aracılık ettiğini göstermektedir. Kontraktil yanıtlardaki bu azalmaların selektif MMP-2 inhibisyonu ile kısmen geri çevrilebildiği ilk kez tarafımızdan gösterilmiştir. MMP-2 inhibisyonunun, MMP-2 ekspresyon/aktivitesi bazal düzeyde olan normal damar segmentlerinde, kontraktil ajanlara karşı verilen yanıtları değiştirmemesi, lezyonlu arterlerdeki azalan kontraktil yanıtlarda MMP-2’nin önemli rolü olabileceğine işaret etmektedir. Diğer yandan, MMP-2 inhibisyonu, yaka uygulaması sonrası serotonine karşı meydana gelen duyarlılık artışına herhangi bir etki göstermezken, fenilefrine karşı görülen duyarlılık azalmasını tamamen düzeltmiştir. Yaka uygulaması ve selektif MMP-2 inhibisyonu, arterlerde fenilefrin ile ön kastırma sonrası alınan asetilkolin ve nitrogliserin gevşeme yanıtlarında herhangi bir değişikliğe yol açmamıştır. Yakanın, KCl ile ön kastırma sonrası alınan asetilkolin yanıtlarında, başka bir deyişle NO kaynaklı gevşeme yanıtlarında anlamlı bir artışa yol açtığı ilk kez tarafımızdan gösterilmiştir. MMP-2 inhibitörü, artmış olan NO’ya bağlı gevşeme cevabını değiştirmemiştir. Literatürdeki bilgiler ışığında, yaka modelinde artmış olan NO düzeylerinin MMP-2 aktivitesinin daha da artmasına aracılık edebileceği düşünülebilir. Sonuç olarak bu tezde, silikon yaka uygulaması ile vasküler disfonksiyon oluşturulan tavşan karotid arter segmentlerinde görülen vasküler hipokontraktilitede MMP-2’nin rolünün olduğu gösterilmiştir. Ayrıca,yararlanılan bu modelin, hipokontraktilitenin eşlik ettiği vasküler fonksiyon bozukluklarının incelenmesinde de yararlı olabileceği gösterilmiştir.