O Uso de Oligonucleótidos Antisense em Doenças Neurodegenerativas

Relatório de Estágio do Mestrado Integrado em Ciências Farmacêuticas apresentado à Faculdade de Farmácia A Atrofia Muscular Espinhal (AME) é uma doença neuromuscular, autossómica recessiva, caracterizada pela degeneração dos neurónios motores alfa que se traduz em perda progressiva da função muscular. Na sua forma mais severa, AME tipo I, é a principal causa de morte genética infantil, com uma incidência de 1 em cada 10 000 nascimentos, com a maioria das crianças afetadas a não atingirem os 2 anos de idade. Até recentemente, como se verifica ainda com a maioria das doenças neurodegenerativas, a AME permanecia sem alternativas terapêuticas eficazes, capazes de abrandar ou mesmo inibir a progressão desta doença devastadora. No entanto, o seu mecanismo genético único suscitou atenção entre cientistas que, reunindo esforços de diversas áreas e enorme incentivo por parte da comunidade de apoio à AME, culminou na histórica aprovação do primeiro tratamento modificador da doença, por autoridades Americanas e Europeias, o nusinersen. O nusinersen, agora comercializado sob o nome de Spinraza®, é um oligonucleótido antisense desenhado para interagir especificamente com um defeito genético localizado no cromossoma 5, e assim, por modulação do splicing, restaurar a produção da proteína de sobrevivência do neurónio motor, SMN, cuja deficiência em doentes com AME é a conhecida causa do seu fenótipo. Esta aprovação veio, não só dar esperança ao desenvolvimento de terapêuticas eficazes nesta área ainda tão carecida de alternativas, mas também validar o potencial terapêutico dos oligonucleótidos antisense e a sua capacidade de atuar no Sistema Nervoso Central.A presente monografia pretende focar-se nas descobertas fundamentais que tornaram plausível a aplicação de oligonucleótidos antisense no tratamento de doenças neurodegenerativas, assim como nos desenvolvimentos que permitiram uma mais profunda compreensão dos mecanismos subjacentes à AME, e que, conjuntamente, possibilitaram, pela primeira vez na história desta doença, chegar à aprovação de um novo e promissor tratamento farmacológico. Spinal Muscular Atrophy (SMA) is a neuromuscular, autosomal recessive disease, characterized by the degeneration of motor neurons alfa leading to progressive loss of muscular function. In its most severe form, SMA type I is the number one cause of genetic infant death, with an incidence of 1 in each 10 000 births, with most of the children affected not surviving to be more than 2 years old. Until recently, as most neurodegenerative diseases, SMA remained with no effective alternatives, capable to slow down or inhibit the progression of this devastating disease. However, its unique genetic mechanism sparked attention amongst scientists, that gathered efforts from different areas and enormous incentive from SMA’s support community, that led to the historical approval of the first disease modifying treatment, by American and European authorities, nusinersen. Nusinersen, now commercialized as Spinraza®, is an antisense oligonucleotide designed to interact specifically with a genetic defect located in chromosome 5, modulating splicing and therefore restore the production of the survival motor neuron protein, SMN, whose deficiency in SMA patients is known to be the cause of its phenotype. This approval, not only raised hope regarding the development of effective therapeutics in this area but also validates the therapeutic potential of antisense oligonucleotides and its ability to act in the Central Nervous System.The present paper is intended to focus on the fundamental discoveries that made plausible the use of antisense oligonucleotides in the treatment of neurodegenerative diseases, as well as the developments that allowed a deeper comprehension of SMA subjacent mechanisms, that jointly, and for the first time in the history of this disease, made the approval of a new and promising pharmacological treatment possible.