Metabolism of hydroxamic acids by the mARC enzyme system

In dieser Arbeit wurde gezeigt, dass die mitochondriale Amidoxim reduzierende Komponente in der Lage ist Hydroxamsäuren zu reduzieren. Hierbei wird die Reaktion mithilfe der Proteinpartner Cytochrom b5-Reduktase und Cytochrom b5 katalysiert. Hydroxamsäuren stellen ein wichtiges Pharmakophor in einer Vielzahl von Arzneistoffen (z.B. antibakteriell, zytostatisch, antiinflammatorisch) dar, sodass ihr Metabolismus für die Entwicklung neuer und bestehender Arzneistoffe von großem Interesse ist. Über die Hydroxamsäurefunktion können leicht mehrwertige Metallkationen chelatiert werden. Die reduzierte Form der Hydroxamsäuren, das Amid, ist hierzu nicht in der Lage. Somit kommt es bei der Reduktion durch mARC von Hydroxamsäuren zur Inaktivierung des Arzneistoffes. Zur Untersuchung wurden folgende Proteinquellen verwendet: subzelluläre Fraktionen, rekombinante Proteine, Zellkulturversuche und Organhomogenate von mARC2-Knockout-Mäusen. Somit sollte die Reduktion durch mARC bei der Entwicklung von neuen Arzneistoffen, welche eine Hydroxamsäurefunktion besitzen, stets bedacht werden. In this thesis it was demonstrated that the mitochondrial amidoxime reducing component is able to reduce hydroxamic acids. The reaction is catalyzed by the protein partners cytochrome b5 reductase and cytochrome b5. Hydroxamic acids display an important pharmacophore in a variety of drugs (e.g. antibacterial, cytostatic, antiinflammatory), so their metabolism is of great interest for the development of new and existing drugs. Via the hydroxamic acid function, multivalent metal cations can easily be chelated. The reduced form of hydroxamic acids, the amide, is not able to do this. Thus, the reduction of hydroxamic acids by mARC leads to inactivation of the drug substance. The following protein sources were used for the investigation: subcellular fractions, recombinant proteins, cell culture experiments and organ homogenates of mARC2 knockout mice. Therefore, reduction by mARC should always be considered in the development of new drugs with hydroxamic acid function.