Mathematical modeling of the impact of the dynamic of microtubules on cell migration

The cell motility (or migration), capacity of the cell to generate its own movement, plays an important role on numerous biological process like embryogenesis, but also in the development of pathologies like cancer. The aim of this work is to model and better understand the impact and the role of microtubules, which are dynamics elements of the cytoskeleton, on migration. To our knowledge, the action of microtubules on migration has never been studied by mathematical models. The work for this phd thesis is splitted into two parts. The first one is dedicated to the development of a model that takes into account microtubules action and second part dedicated to the development and implementation of the numerical schemes needed to solve the equations of the model. The approach that has been used couple a biomechanical model and a biochemical one proposed by Edelstein and al in 2011. The biochemical part of our model describe both the action of a Rho-GTPase protein on migration and the action of the dynamic instability of microtubules on these protein. The system proposed thus couple Stokes equations describing biomechanical aspects, reaction-diffusion equations on a moving domain for the proteins and ODE for the MT dynamics. We use a Level-Set method to describe the displacement of this moving domain. In order to use a large diversity of meshes and mostly locally refined grids, we choose to use Discrete Duality Finite Volume (DDFV). If the DDFV discretization of Stokes equations has already been studied, the resolution of transport equations induced by the Level-Set method has led to the development of a DDFV approach for WENO schemes. A description of the scheme and numerical simulations allowing to highlight its convergence and robustness are proposed. A splitting method for the diffusion on a moving domain has been improved, allowing to handle large deformations. The implementation of the schemes has been done with Fortran 90, only using previous codes allowing the computation of geometrical information for a DDFV mesh. The calibration of the parameters has been done with biological data of the literature and those obtained by the group of S. Honoré in the CRO2 lab in the hospital La Timone. The first numerical results concerning the impact of the vincristine, a drug that destabilize microtubules, on migration are presented and illustrate the using of the model.; La motilité (ou migration) cellulaire, capacité des cellules à générer un mouvement, joue un rôle important dans de nombreux processus biologiques comme l'embryogenèse, mais aussi dans le développement de pathologies telles que le cancer. L'objectif de ce travail est de modéliser et de mieux comprendre l'impact et le rôle des microtubules, éléments très dynamiques du cytosquelette, sur cette migration. A notre connaissance, l'action des microtubules sur la migration n'a pas encore été abordée à l'aide de modèles mathématiques. L'essentiel du travail effectué durant cette thèse s'est concentré en deux parties, une partie de modélisation afin de développer un modèle de migration répondant à nos attentes et une partie numérique afin de mettre en place les schémas numériques nécessaires à la résolution des équations du modèle. Le modèle qui a été développé est basé sur une description couplant un modèle biomécanique et un modèle biochimique proposé dans la littérature et décrivant l'action de la protéine Rac sur la migration. Les microtubules impactant directement cette protéine, nous avons pu enrichir ce modèle pour prendre en compte leur action. Le système proposé couple des équations de Stokes décrivant les aspects biomécanique de la migration et des équations de réactions diffusion sur domaine mobile pour les aspects biochimiques. Le suivi d'interface de ce domaine mobile est quant à lui réalisé à l'aide d'une méthode Level-Set. La modélisation numérique du problème a nécessité la mise en place et le développement d'outils numériques adaptés. Celle-ci a été effectuée en Fortran 90 depuis la création de structures de maillages jusqu'à l'implémentation de tous les différents schémas numériques. Des codes préexistants permettant de calculer les informations géométriques d'un maillage DDFV ont été utilisés. Afin de pouvoir utiliser une grande variété de maillages différents et principalement des maillages localement raffinés, notre choix s'est porté vers des méthodes de discrétisation de type Discrete Duality Finite Volume (DDFV). Si la discrétisation DDFV des équations de Stokes a déjà fait l'objet d'études, la résolution des équations de transport induites par la méthode Level-Set a conduit au développement d'une approche DDFV pour des schémas WENO. Une description du schéma et des simulations numériques permettant de mettre en avant sa convergence et sa robustesse sont proposées. Une méthode de splitting pour la diffusion sur domaine mobile a été améliorée permettant notamment la gestion de grande déformations. Enfin, la calibration des paramètres a été effectuée à l'aide de données biologiques présentes dans la littérature et d'autres obtenues par le groupe de S.Honoré menées au laboratoire CRO2 à la Timone. Les premier résultats numériques concernant l'impact sur la migration de la vincristine, agent déstabilisant les microtubules, sont présentés et illustrent l'utilité du modèle.