Synthesis and study of glycoconjugated beta-peptides. Application in antitumoral immunotherapy

β-peptides show a high stability towards proteolytic and metabolic processes. This work has been focused mainly on their use as multivalent platforms for the presentation of various carbohydrates, in particular tumor specific antigenic carbohydrate patterns, the socalled TACAs (Tumor-Associated Carbohydrate Antigen). TACAs, and among them the Tn antigen (GalNAc-α-O-Ser/Thr), are considered as cancer cells markers which can be integrated into fully synthetic structures aimed at mimicking tumor cells surface to induce an antitumoral immunologic response. In the first part of the thesis, the synthesis of β-peptides glycoconjugates, using the Copper-catalyzed Alkyne-Azide Cycloaddition (CuAAC) has been investigated. These glycoconjugates containing up to six carbohydrate moities have been elaborated from azide- and alkyne-functionnalized β-peptides prepared from aspartic acid. The trimers of these glycoconjugated β-peptides were also coupled to biotine through an aminocaproic spacer and the constructs were tested for their antigenicity. Besides this, β- peptides exhibit a high tendancy to adopt secondary structures. That's why a conformational analysis of the β-peptide oligomers synthesized was carried out to determine the nature of a potential structuration.
Les bêta-peptides montrent une grande stabilité métabolique et protéolytique. Ce travail s'est principalement focalisé sur leur utilisation en tant que plateformes multivalentes pour la présentation de "sucres" et en particulier d'antigènes saccharidiques spécifiques des tumeurs, connus sous le nom de TACAs (Tumor-Associated Carbohydrate Antigen). Les TACAs, et parmi eux l'antigène Tn (GalNAc-Alpha-O-Ser/Thr), sont considérés comme des marqueurs des cellules tumorales qui peuvent être intégrés dans des structures synthétiques destinées à mimer la surface des cellules cancéreuses en vue d'induire une réponse immunitaire antitumorale. Dans la première partie de la thèse, nous avons étudié la synthèse de bêta-peptides glycoconjugués, obtenus par cycloaddition 1,3-dipolaire catalysée au cuivre entre un alcyne et un azoture (CuAAC - Copper-catalysed Alkyne-Azide Cycloaddition). Ces glycoconjugués, présentant jusqu'à six unités saccharidiques, ont été élaborés à partir de bêta-peptides fonctionnalisés par des groupes azoture ou alcyne, préparés au départ d'acide aspartique. Les trimères glycoconjugués ont également été couplés à de la biotine, par l'intermédiaire d'un espaceur (d'acide aminocaproïque) et l'antigénécité de ces édifices a été testée. Les bêta-peptides présentent également une tendance prononcée à adopter des structurations secondaires. C'est pourquoi les oligomères synthétisés ont été étudiés d'un point de vue conformationnel afin de déterminer la nature d'une éventuelle préférence conformationnelle