Nanogel-incorporating pH responsive composite hydrogels for controlled drug delivery

Bu çalışmada, poli(metakrilik asit-etilen glikol), P(MAA-g-EG) ve akriloil grubu ile modifiye edilmiş-kolesterol taşıyan pullulan (CHPOA) nanojel içeren özgün, pH'a duyarlı hibrit hirdojel sistemi, UV ve görünür bölge ışığı kullanılarak sentezlenmiştir. Geliştirilen bu sistem, antikonvülsan model ilaç pregabalinin (PGB) kontrollü taşınımı için kullanılmıştır. Jel sistemindeki hidrofilik P(MAA-g-EG) ağı yüklenen ilacın pH'a bağlı kontrollü salımını sağlarken, CHPOA nanojelleri kendi yapıları içerisine protein veya hidrofobik ilaçların yüklenmesine olanak sağlar. UV ve görünür bölge ışığı altında sentezlenmelerinin yanında hibrit hidrojeller, yığınsal veya yüzeyden başlayan polimerleştirme yöntemleri ile de sentezlenmişlerdir. Yığınsal polimerleştirme yönteminde fotobaşlatıcı, pre-polimer çözeltisinin içinde yer almaktadır ve sentezlenen pH'a duyarlı jel sisteminde tek tip geçirgenlik özelliği gözlenir. Yüzeyden başlayan foto-polimerizayon yöntemi ise, fotobaşlatıcının jelin sentezlendiği substratın yüzeyine adsorpsiyonuna dayanır ve pH'a duyarlı jel sistemi içinde çaprak bağ derişim farkı yaratılır. P(MAA-g-EG) içindeki kovalent bağlı nanojellerin karakterizasyonu, alan emisyonlu taramalı elektron mikroskobu (FE-SEM) ile yapıldı. Şişme ve ilaç salımı çalışmaları, fizyolojik mide ve ince bağırsak pH'ı göz önünde bulundurularak pH 2.2 ve 7.4'te yapıldı. Dinamik ve geri dönüşümlü şişme deneyleri sonucunda, görünür bölge ışığı ile sentezlenen hibrit jellerde daha yüksek şişme oranları gözlemlendi. Bunun yanında, %5 nanojel içeren hibrit hidrojeller ve yığınsal fotopolimerleşme yöntemi ile sentezlenen jellerde de yüksek şişme oranları gözlemlendi. Nötral pH'taki PGB salımı profilleri, jel ağı içindeki farklı nanojel konsantrasyonları için benzerlik gösterdi. Ayrıca, hibrit jellerin biyouyumluluğu, in vitro HeLa hücre hattı kullanılarak karakterize edildi. Çok fonksiyonlu membranlar için olan bu yaklaşım, farklı fonksiyonları olan, ilaç ve proteinler gibi belirli moleküllerin katılımı için kullanılabilir, ve böylece belirli uyarana karşı, birbirini izleyen sıralı molekül taşınımı gerçekleştirilebilir. In this study, both ultraviolet (UV) and visible-light have been used for the synthesis of novel hybrid pH responsive systems composed of poly(methacrylic acid-grafted-ethylene glycol), P(MAA-g-EG), and acryloyl group modified-cholesterol-bearing pullulan (CHPOA) nanogels. The system developed here has been utilized for controlled delivery of an anticonvulsant model drug pregabalin (PGB). The hydrophilic P(MAA-g-EG) network allows for pH dependent release of a loaded therapeutic agent, where CHPOA nanogel allows for the loading of a protein or hydrophobic drug into its structure. The hybrid hydrogels were synthesized under both UV and visible light, where bulk and surface initiated photopolymerization approaches were used. Bulk polymerized hydrogels were obtained through suspension of photoinitiator within the prepolymer solution, where uniform permeability properties were achieved for the synthesized pH responsive gel network. Surface initiated photo-polymerization was based on adsorption of photoinitiator onto an underlying substrate, where pH responsive hybrid gels with crosslink density gradients were obtained. Covalently attached nanogel within P(MAA-g-EG) hydrogel was characterized by Field Emission- Scanning Electron Microscope (FE-SEM). Swelling and release studies were carried out at pH 2.2 and 7.4 to mimic the physiological conditions in stomach and small intestine. Dynamic and reversible swelling experiments demonstrated higher swelling ratio profiles for visible light cured composite hydrogels. In addition, hybrid hydrogels incorporating with 5% nanogel, or synthesized with bulk photopolymerization demonstrated higher swelling. PGB release profiles at neutral pH demonstrated similarities for altered nanogel concentrations within the composite network. Biocompatibility of the hybrid network was also characterized using HeLa cell line in vitro. This approach for multifunctional membranes could be utilized for incorporation of specific molecules such as drug or protein with specific functionalities, so that sequential molecule delivery in response to specific stimuli could be achieved. 78