Die Bedeutung des disc large homolog (DLG) 5 Gens im murinen intestinalen Epithel bei experimenteller Darmentzündung

Chronisch entzündliche Darmerkrankungen, wie M. Crohn und Colitis ulcerosa, deren Ätiologie nicht letztendlich geklärt ist, sind charakterisiert durch chronisch-rezidivierende Entzündungen des Gastrointestinaltrakts. In der Pathogenese spielt eine Barrierestörung der Darmwand vor dem Hintergrund einer polygenetischen Suszeptibilität eine wichtige Rolle. Verschiedene krankheitsrelevante Gene konnten bislang identifiziert werden, darunter auch DLG5, mit dessen Funktion sich die vorliegende Arbeit befasst. Hierfür wurde ein konditionales Dlg5 Knockout-Modell verwendet, bei dem das Gen in den intestinalen Epithelzellen selektiv deletiert wird. Nach chemisch-induzierte Darmentzündung zeigten sich dann in den Befunden teilweise deutliche Unterschiede zwischen den Dlg5ΔIEC und Wildtyp Mäusen: Die Dlg5ΔIEC Mäuse zeigten eine erhöhte Letalitätsrate, einen stärkeren Gewichtsverlust, einen erhöhten histologischen Score und eine erhöhte Apoptoserate der Epithelzellen. Hieraus ist zu schließen, dass der Verlust von Dlg5 in den Knockout Mäusen ein stärkeres Entzündungsgeschehen auslöst, das mit einem schwereren Krankheitsverlauf und einer erhöhten Letalität einhergeht. Ursachen hierfür könnten in einer Störung der Darmwandbarriere, insbesondere in der Funktion des Epithels liegen. Die wichtige Funktion von DLG5 in diesem Zusammenhang konnte in anderen Studien bereits demonstriert werden, u.a. in seiner Funktion für die Zell-Zell-Kontakte. Anhand der erhobenen Befunde scheinen Veränderungen der Epithelzellproliferation und –regeneration des Darmepithels ebenfalls von großer Bedeutung für die Epithelzellintegrität zu sein. Auf molekularer Ebene konnte durch Experimente in HeLa Zellen eine Verbindung zwischen dem Knockout von Dlg5 und einer erhöhten Aktivierung von ERK, das als Bestandteil des MAP-Kinase Signalweges ebenfalls eine wichtige Rolle in der Proliferation der Zellen spielt, detektiert werden. Die genaueren Mechanismen sind hier aber noch unklar.