Les génotypes responsables de mucoviscidose ou d’absence bilatérale des canaux déférents ABCD

La derniere decade a devoile la base genetique de l’absence bilaterale des canaux deferents (ABCD) en demontrant son association avec des mutations dans le gene CFTR, de sorte que, dans la majorite des cas, l’ABCD est maintenant consideree comme une forme incomplete de mucoviscidose. Nous resumons dans cet article de revue les principaux resultats de la compilation de l’analyse du gene CFTR realisee par les laboratoires francais pour 3923 patients atteints de mucoviscidose typique et 800 hommes en bonne sante presentant une ABCD. Le degre d’expression clinique depend de plusieurs variables, en particulier des mecanismes moleculaires par lesquels les diverses mutations alterent ou interrompent l’activite canal ionique de la proteine CFTR. Le spectre clinique varie de la mucoviscidose severe avec deterioration pulmonaire progressive et insuffisance pancreatique (CF-PI), aux formes pulmonaires attenuees avec conservation des fonctions pancreatiques (CF-PS) ou encore des formes mono ou pauci-symptomatiques denommees recemment “maladies du CFTR”. Dans la mucoviscidose typique, 310 mutations CFTR differentes avaient ete identifiees en France en 1999, representant 94% des 7846 alleles CF. Pres de 500 genotypes mutationnels differents avaient ete recenses, composes soit de 2 mutations severes (88%, CF-PI), soit d’une mutation severeen trans d’une moderee (11%, CF-PS) ou de 2 mutations moderees (1% des genotypes identifies). Dans le groupe ABCD, 137 mutations eparpillees sur l’ensemble du gene CFTR avaient ete identifiees dans 60% des 1600 alleles ABCD. Parmi les 150 genotypes caracterises, l’heterozygotie composite etait la regle, les combinaisons les plus frequentes etant ΔF508/5T (35%), ΔF508/autre mutation (30%, incluant ΔF508/R117H-7T, 5,6%), et 5T/autre mutation (17%). Par contraste avec le groupe CF, 88% des genotypes identifies comprenaient une mutation severeen trans d’une moderee, et 12% 2 mutations moderees. Un total de 22 genotypes etaient communs entre les cohortes CF et ABCD. Le role de l’allele 5T comme variant d’epissage a penetrance incomplete est rappele. D’autres variations de sequence, tels l’allele TG12 ou le polymorphisme exonique M470V peuvent influencer l’epissage et/ou la fonction du CFTR. Cette etude confirme la tres grande heterogeneite moleculaire CFTR dans l’ABCD et la necessite d’une etude exhaustive du gene pour detecter les mutations chez ces patients. Des etudes de suivi a long terme des hommes ABCD sont indispensables pour evaluer les consequences phenotypiques de nombreux genotypes mutationnel.