L’expression d’HNF-1β est dépendante de la calcineurine (phosphatase 2B) épithéliale : implications chez les patients avec mutation d’HNF1B bénéficiant d’une transplantation

Introduction Le pronostic des patients porteurs d’une mutation d’HNF1B apres transplantation renale (TR) ou rein/pancreas (TRP) est mal connu. Patients et methodes Etude retrospective evaluant le devenir des patients HNF1B beneficiant d’une TR/TRP. Caracterisation in vitro de l’impact des anticalcineurines (ACN) sur l’expression d’HNF1B. Resultats 15 patients HNF1B ont ete inclus (13 TR, 2 TRP ; âge moyen a la greffe 28 ans [5–53]). Avant greffe, 9 patients n’etaient pas diabetiques et 8 n’avaient pas d’anomalies des tests hepatiques. L’immunosuppression etait la suivante : induction (n = 10), ACN (tacrolimus [n = 11] ou CsA [n = 4]), MMF (n = 14) ou AZA (n = 1), et prednisone (n = 15). Apres un suivi de 73 ± 56 mois [17–180], le DFGe etait a 65 ± 29 mL/min/1,73 m2. Apres TR, 5/9 patients (55 %) ont developpe un diabete precoce, 4/8 patients (50 %) ont developpe des anomalies hepatiques et 2/7 patients ont tres nettement aggrave leurs tests hepatiques (cholestase non icterique en particulier) sans explication a la biopsie hepatique. In vitro, la culture de cellules HK2 en presence d’inhibiteurs de la calcineurine (CsA ou tacrolimus) induit une diminution dose-dependante de l’expression d’HNF1B et de ses genes cibles (TMEM27, CDH16, PKD2). L’inhibition de la calcineurine bloque normalement la translocation des facteurs de transcription NFAT dans le noyau. Pour autant, malgre la liaison du facteur de transcription NFATc1 en amont d’HNF1B, l’inhibition selective des facteurs NFATc1-4 ne s’accompagne pas dans ces cellules de la perte d’expression d’HNF1B. L’impact des ACN sur la ciliogenese dependante d’HNF1B dans les cholangiocytes, est en cours de caracterisation. Discussion et conclusion Chez les patients mutes pour HNF1B, un diabete et une cholestase precoces ou severes sont frequents apres transplantation avec prise d’ACN. Dans un contexte de mutation preexistante d’HNF1, les ACN diminuent l’expression d’HNF1B, et miment les consequences de la deletion bi-allelique d’Hnf1B chez la souris (dysfonction pancreatique et paucite des voies biliaires).