Диференціальна діагностика фенілкетонурії і порушень обміну птеринів у хворих із гіперфенілаланінемією

Актуальність. Гіперфенілаланінемія (HPA), або підвищення концентрації фенілаланіну (Phe) в крові, є наслідком порушення перетворення фенілаланіну в тирозин. Яскравим прикладом цього клінічного стану є класична фенілкетонурія (PKU). У 1970-х роках стало зрозуміло, що в частини хворих із PKU, незважаючи на ефективну дієтотерапію, розвивалися тяжкі неврологічні порушення. Ці випадки верифікували як атипові, або злоякісні, варіанти PKU, що, як було досліджено, спричинялось мутаціями в генах, які регулюють синтез та регенерацію тетрагідробіоптерину (ВН4). Порушення метаболізму тетрагідробіоптерину, або ВН4-дефіцитні синдроми, — гетерогенна група спадкових захворювань ЦНС, спричинених дефіцитом моноамінів-нейротрансмітерів, які в низці випадків супроводжуються гіперфенілаланінемією. ВН4-дефіцитні синдроми, які є рідкісними вродженими порушеннями метаболізму, спричиненими недостатністю нейротрансмітерів, за відсутності своєчасного лікування призводять до прогресуючої, нерідко летальної, енцефалопатії. Упровадження в медичну практику ранньої диференціальної клінічної та лабораторної діагностики гіперфенілаланінемій дозволить запобігти розвитку летальних енцефалопатій та суттєво підвищити ефективність їх лікування. Матеріали та методи. Були обстежені 59 пацієнтів із діагнозом PKU віком від 2 до 16 років. Гіперфенілаланінемія була загальним симптомом і встановлена в усіх обстежених пацієнтів. Усім хворим було проведено молекулярно-генетичне обстеження на панель мутацій у гені РАН (R408W, Y414C (12-й екзон), R158Q (5-й екзон), Ivs10nt546 (5-й інтрон), Ivs12nt1 (12-й інтрон), R252W, R261W, R261Q, R261X, G272X, P281L, S273F (7-й екзон). Усі хворі були обстежені на спектр птеринів (біоптерин та неоптерин) в крові та сечі. У 4 пацієнтів із вираженими неврологічними симптомами додатково визначали активність дигідроптеринредуктази в сухих краплях крові. Двом пацієнтам проводилося вимірювання концентрації гомованілової кислоти та 5-гідроксііндолоцтової кислоти в спинномозковій рідині методом високоефективної рідинної хроматографії. Усі пацієнти лікувались за допомогою дієтотерапії з використанням продуктів спеціалізованого лікувального харчування. Результати. 59 пацієнтів із гіперфенілаланінемією були обстежені на птериновий профіль. У 55 пацієнтів був установлений діагноз PKU, у 4 пацієнтів із прогресуючим ураженням нервової системи та порушенням птеринового профілю було встановлено діагноз ВН4-дефіцитних синдромів: 3 пацієнти — із діагнозом «PTPS-синдром», 1 пацієнт — «DHPR-синдром». Основні клінічні прояви ВН4-дефіцитних синдромів у виявлених пацієнтів були такими: затримка розумового розвитку, судоми, прогресування екстрапірамідних симптомів, порушення тонусу м’язів і пози, ковтання, гіперсалівація. Перші симптоми виникали частіше протягом перших місяців життя дитини. Головним біохімічним маркером на початку захворювання була гіперфенілаланінемія. При застосуванні дієтотерапії рівень Phe швидко досягав рекомендованих безпечних для нервової системи значень, але хвороба прогресувала. Висновки. Гіперфенілаланінемія — основний прояв гетерогенної групи рідкісних нейрометаболічних захворювань, які вимагають подальшої діагностичної верифікації. У новонароджених, у яких під час проведення масового неонатального скринінгу на фенілкетонурію виявлений підвищений рівень фенілаланіну, необхідно застосовувати додатковий діагностичний протокол (визначення птеринового профілю в крові та сечі, обов’язкове дослідження активності дигідроптеринредуктази у сухій краплі крові). Дослідження птеринів необхідне в пацієнтів із раніше встановленим діагнозом «фенілкетонурія» за неефективності дієтотерапії, прогресування когнітивних і неврологічних порушень, зниження тонусу м’язів, виникнення судомного синдрому, наявності екстрапірамідних симптомів. Рання діагностика ВН4-дефіцитних синдромів та своєчасно розпочате лікування дозволяють суттєво покращити стан хворих. Для деяких ВН4-дефіцитних синдромів гіперфенілаланінемія не характерна, що унеможливлює раннє виявлення таких пацієнтів під час неонатального скринінгу. Тому виявлення прогресуючих неврологічних симптомів у пацієнтів віком до 1 року й у ранньому дитинстві, які супроводжуються втратою когнітивних функцій на тлі м’язової гіпотонії, дистонічних порушень і судом, зумовлює необхідність дослідження птеринового профілю в крові й сечі.