Dynamique des réponses immunitaires à un vaccin préventif contre le VIH-1 : modélisation à partir d’un essai clinique vaccinal

Introduction Les evaluations cliniques initiales d’un vaccin candidat contre le VIH se fondent sur sa capacite a generer des reponses immunitaires. Actuellement, la dynamique des marqueurs de reponses immunologiques au vaccin reste mal connue. Une meilleure connaissance de cette dynamique pourrait permettre d’optimiser les mesures dans des futurs essais. Nous faisons l’hypothese que la dynamique de certains marqueurs immunitaires pourrait etre predite a partir de la dynamique d’autres marqueurs. En particulier, une reponse precoce des CD4 auxiliaires (lymphocytes T CD4+ producteurs d’IL-2) pourrait predire la reponse plus tardive des CD8 cytotoxiques (lymphocytes T CD8+ producteurs d’IFN-γ). L’objectif de cette etude etait d’evaluer les dynamiques et correlations entre les CD4 auxiliaires et les CD8 cytotoxiques dans un essai vaccinal prophylactique de phase 2 contre le VIH. Methodes Cette etude etait basee sur les donnees de l’essai clinique vaccinal HVTN protocole 068, qui a evalue deux strategies de primo et revaccination differentes (vaccin rAd5-rAd5 versus ADN-rAd5) chez 66 volontaires sains. Des mesures d’immunogenicite cellulaire (CD4 auxilliaires et CD8 cytotoxiques) ont ete effectuees de facon repetee chez les participants. L’association entre les CD4 auxiliaires et les CD8 cytotoxiques a d’abord ete etudiee aux differents temps de mesure en utilisant des correlations de Spearman. La reponse des CD8 cytotoxiques a ensuite ete modelisee en fonction de la reponse des CD4 auxiliaires afin de tenir compte de la correlation entre ces deux marqueurs dans le bras rAd5-rAd5 en utilisant des modeles a effets mixtes. L’effet du temps a ete introduit dans les modeles sous forme de splines. Un premier modele a inclus comme variable explicative la reponse des CD4 auxiliaires a chaque temps et a ete ajuste sur le temps. Dans un second modele, les CD4 auxiliaires ont ete introduits sous forme de deux variables explicatives, la premiere representant leur evolution de j0 a j7, la seconde la valeur fixe de j14 afin d’etudier plus precisement l’association de la mesure specifique des CD4 auxilliaires a j14 sur l’ensemble de la reponse des CD8 cytotoxiques. Le meilleur modele a ete choisi en fonction du critere d’Akaike. Resultats Des correlations moyennes a fortes (r = 0,50–0,80) etaient observees dans le bras rAd5-rAd5 entre les reponses des CD4 auxiliaires a j14 et des CD8 cytotoxiques au cours de la vaccination. Aucune correlation n’etait retrouvee dans le bras ADN-rAd5. Des modeles de regression ont confirme cette relation dans le bras rAd5-rAd5 en mettant en evidence une association significative entre les CD4 auxiliaires a j14 et la reponse des CD8 cytotoxique consecutive : pour une augmentation de 1,0 % du pourcentage des CD4 auxiliaires a la visite a j14, le pourcentage de CD8 cytotoxiques augmentait de 0,29 % (IC 95 % 0,16–0,42 ; p Conclusion La modelisation des reponses immunitaires au vaccin au cours d’un essai clinique demande des modeles complexes. Dans notre application, la modelisation a souligne le role precoce de la reponse des CD4 auxiliaires dans la reponse cellulaire au vaccin et notamment dans la stimulation et le maintien de la reponse des CD8 cytotoxiques qui permet de lutter contre le virus. Cette approche montre l’interet de la modelisation pour mieux cibler les temps de mesure dans des futurs essais cliniques et predire la reponse vaccinale.